Профілактика бокового аміотрофічного склерозу: висновки про передсимптоматичні нейродегенеративні захворювання

Було досягнуто значного прогресу в розумінні передсимптомної фази бічного аміотрофічного склерозу. Хоча багато чого ще невідомо, досягнення в галузі інших нейродегенеративних захворювань пропонують цінну інформацію. Дійсно, стає все більш очевидним, що добре відомим клінічним синдромам хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, спинальної м’язової атрофії та лобно-скроневої деменції також передує предсимптоматичний або продромальний період різної тривалості, протягом якого лежить в основі розгортається хворобливий процес із пов’язаними компенсаторними змінами та втратою внутрішньої надлишковості системи. Основні відомості про ці захворювання підкреслюють можливості для відкриття бічного аміотрофічного склерозу. Розробка біомаркерів, що відображають амілоїд і тау, призвела до зміни визначення хвороби Альцгеймера на основі передбачуваної основної гістопатології. Хвороба Паркінсона є унікальною серед нейродегенеративних захворювань за кількістю та різноманітністю негенетичних біомаркерів передсимптомного захворювання, особливо розладу поведінки швидкого сну. Хвороба Хантінгтона має переваги завдяки здатності передбачити ймовірний час клінічно маніфестованого захворювання на основі віку та тривалості повторення CAG разом із надійними нейровізуалізаційними маркерами атрофії. Клінічні випробування спінальної м’язової атрофії підкреслили трансформаційну цінність раннього терапевтичного втручання, а дослідження лобно-скроневої деменції ілюструють відмінну роль біомаркерів на основі генотипу. Подібні досягнення в бічному аміотрофічному склерозі змінили б наше розуміння ключових подій у патогенезі, тим самим різко прискоривши прогрес у напрямку профілактики захворювання. Розшифровка біології предсимптомного бічного аміотрофічного склерозу спирається на чітку концептуальну основу для визначення найранніших стадій захворювання. Клінічно маніфестований бічний аміотрофічний склероз може виникнути раптово, особливо у тих, хто має генетичні мутації, пов’язані зі швидко прогресуючим бічним аміотрофічним склерозом. Однак хвороба також може розвиватися більш поступово, виявляючи продромальний період легкого моторного порушення, що передує феноконверсії до клінічно вираженого захворювання. Подібним чином когнітивні та поведінкові порушення, якщо вони присутні, можуть виникати поступово, розвиваючись через продромальний період легких когнітивних порушень або легких порушень поведінки перед прогресуванням до бічного аміотрофічного склерозу. Біомаркери є критично важливими для вивчення предсимптомного бокового аміотрофічного склерозу та мають важливе значення для зусиль щодо терапевтичного втручання до появи клінічно маніфестованого захворювання. Однак використання негенетичних біомаркерів створює проблеми, пов’язані з консультуванням, інформованою згодою, повідомленням результатів і обмеженим захистом, передбаченим чинним законодавством. Досвід передсимптомного генетичного тестування та консультування, а також правовий захист від дискримінації на основі генетичних даних можуть слугувати орієнтиром. Спираючись на те, що ми дізналися — у більш широкому плані — з інших предсимптомних нейродегенеративних захворювань і, зокрема, з носіїв мутації гена бічного аміотрофічного склерозу, — ми представляємо дорожню карту раннього втручання та, можливо, навіть профілактики захворювань для всіх форм бічного аміотрофічного склерозу.

Ключові слова: нейродегенерація; бічний аміотрофічний склероз (БАС); передсимптомний; профілактика захворювань

Вплив Цистанхе-Анти Паркінсона

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche

【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

вступ

Отримані дані, отримані в результаті вивчення низки нейродегенеративних захворювань, показали, що добре відомим клінічним синдромам хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, лобно-скроневої деменції (ЛСД) і бічного аміотрофічного склерозу (БАС) передують періоди різна тривалість, протягом якої основний хворобливий процес активний, незважаючи на відсутність навіть легких продромальних симптомів. Те ж саме може стосуватися всіх видів спінальної м’язової атрофії (SMA), крім найважчого. Вплив цього розуміння був глибоким, виявивши розбіжність між наявністю захворювання на молекулярному, клітинному та мережевому рівнях та його клінічними проявами, причому на останні впливають різноманітні адаптаційні процеси, що дозволяють функціональну толерантність, незважаючи на основну патологію. Збільшення можливостей і здатності вивчати передсимптоматичні фази цих захворювань (рис. 1) підвищило інтерес до можливості того, що раннє терапевтичне втручання — або навіть профілактика — може дати найкращу надію для мільйонів людей, схильних до цих руйнівних нейродегенеративних захворювань.

Це стало поштовхом до Першого міжнародного семінару з передсимптомного БАС (27 січня 2020 р., Маямі, штат Флорида; додатковий матеріал), і на ньому базується ця стаття. По-перше, ми розглядаємо стан галузі, а також досвід і уроки, якими поділилися учасники, які вивчають передсимптоматичні фази різних нейродегенеративних захворювань, і їх значення для вивчення передсимптомного БАС. Потім ми підсумовуємо наші рекомендації щодо вивчення рухових, когнітивних і поведінкових проявів раннього БАС; критична важливість біомаркерів для цього; проблеми генетичного та біомаркерного консультування; відповідні етичні, правові та соціальні наслідки; а також міркування щодо дизайну клінічних випробувань раннього втручання або профілактики захворювань.

Передсимптомні нейродегенеративні захворювання

хвороба Альцгеймера

Переваги Cistanche tubulosa-Проти хвороби Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера є найпоширенішим нейродегенеративним розладом у дорослому віці, симптоми якого зазвичай з’являються у людей старше 70 років. Клінічному синдрому хвороби Альцгеймера передує продромальна стадія, охоплена рубрикою легких когнітивних порушень (MCI), синдромальна мітка, яка не обов’язково означає хворобу Альцгеймера як основну етіологію. У свою чергу, MCI може передувати фаза захворювання, яку іноді називають пре-MCI1 або доклінічною хворобою Альцгеймера. Також зростає інтерес до суб’єктивного когнітивного зниження як стану ризику, що передує MCI.2–5 Більшість хвороб Альцгеймера є спорадичними; аутосомно-домінантні генні мутації білка-попередника амілоїду (APP), пресеніліну-1 (PSEN1) або пресеніліну-2 (PSEN2) спричиняють 55 відсотків випадків. Ці мутації зазвичай викликають ранній початок захворювання (у віці 40-50 років), і пенетрантність становить 100 відсотків. Схильність до спорадичної хвороби Альцгеймера з пізнім початком опосередковується, принаймні частково, аполіпопротеїном-E (APOE) з трьома алельними формами: APOE2 (захисна), APOE3 (нейтральна) і APOE4 (підвищений ризик хвороби Альцгеймера). Численні інші алелі сприйнятливості створюють невеликий, але підвищений ризик розвитку хвороби Альцгеймера.6 У минулому «ймовірну хворобу Альцгеймера» або «деменцію хвороби Альцгеймера» діагностували на основі типового клінічного синдрому прогресуючих порушень у двох або більше конкретних когнітивних областях, включаючи функції пам’яті, виконавчої влади, мови та зорово-просторові функції, що призводить до порушення повсякденних функцій,7 із підтримкою нейровізуалізації та біомаркерів СМР, якщо вони доступні. MCI, у свою чергу, діагностується на підставі об’єктивного когнітивного порушення принаймні одного аспекту пізнання разом із повідомленням пацієнта, інформанта чи клініциста про погіршення за відсутності значних функціональних порушень.8 Було проведено значну роботу, щоб охарактеризувати ранні ознаки легкої хвороби Альцгеймера, включаючи MCI (і навіть до MCI). Швидкість прогресування від когнітивних порушень до MCI коливається від 3 до 6 відсотків на рік,9 а швидкість прогресування від MCI до деменції коливається від 5 до 20 відсотків на рік, причому більшість досліджень припускає діапазон 10–15 відсотків.10 Швидкість конверсії сильно залежить від віку; за наявності хвороби Альцгеймера показники прогресування за 3- та 5-роками можуть досягати 35 та 85 відсотків відповідно11. Раніше діагноз «точна хвороба Альцгеймера» обмежувався ті з посмертними ознаками невритних бляшок і нейрофібрилярних клубків. Однак останнім часом стався зсув у концепції хвороби Альцгеймера в рамках ATN [амілоїд (A), тау (T) і нейродегенерація (N)], яка визначає хворобу на основі A і T і характеризує прогресування на основі N.12,13 Цьому прогресу сприяла розробка біомаркерів, що відображають біологію, що лежить в основі хвороби Альцгеймера, спочатку вимірювання A і T у спинномозковій рідині, але нещодавно PET-ліганди, які дозволяють in vivo візуалізувати як A, так і T. N визначають за допомогою МРТ вимірює атрофію мозку або гіпометаболізм на фтордезоксиглюкозній ПЕТ і, можливо, через підвищення CSF або легкого ланцюга нейрофіламентів крові (NFL).14 Дійсно, рівень NfL у плазмі підвищується приблизно за 6,8 років до появи симптомів (EYO) сімейної хвороби Альцгеймера та траєкторії розвитку NfL серед носіїв мутації відрізняються від носіїв без мутацій за 16 років до EYO.15 Поверх цієї основної біологічної класифікації є стадія за клінічними ознаками, які, незважаючи на кореляцію зі станом ATN, не залежать від біологічної структури.16 Таким чином, структура ATN має спонукало до зміни парадигми в бік концептуалізації хвороби Альцгеймера як біологічної, а не клінічно-патологічної сутності.12 Тривають значні дослідження щодо розробки модифікуючих терапій захворювання, і це активна область досліджень, головним чином зосереджена на А і Т як терапевтичних цілі.17 З наявністю біомаркерів для A, T і N ці клінічні випробування стають дедалі складнішими, використовуючи критерії біомаркерів для входу, а також вимірювання результатів. Насправді прискорене схвалення FDA адуканумабу, моноклонального антитіла, яке зв’язує агреговані форми амілоїду-b, ґрунтувалося на зниженні рівня амілоїду, біомаркера патології хвороби Альцгеймера, з припущенням, що це було б «розумно ймовірно передбачити». клінічна користь. Це схвалення викликало значні суперечки, оскільки клінічна користь ще не була продемонстрована.18–20 Хоча початкова етикетка FDA включала широкі показання для хвороби Альцгеймера, згодом вона була звужена до пацієнтів із MCI або легкою деменцією через хворобу Альцгеймера, що відображає популяція клінічних випробувань. Розпізнавання ранніх клінічних проявів хвороби Альцгеймера (наприклад, MCI або суб’єктивного когнітивного зниження) відсунуло поріг клінічного виявлення, щоб уможливити раннє втручання під час клінічних випробувань. Виходячи з припущення, що більш раннє терапевтичне націлювання на основний хворобливий процес має більші шанси на успіх, раннє виявлення клінічних ознак стало першорядним. Зараз проводяться кілька досліджень за участю учасників, які мають позитивний амілоїд, але не мають когнітивних порушень, і ці дослідження щодо модифікації захворювання дадуть інформацію про потенційну профілактику симптоматичної хвороби Альцгеймера.21–23

хвороба Паркінсона

Переваги cistanche tubulosa - проти хвороби Паркінсона

Хвороба Паркінсона є другим за поширеністю нейродегенеративним захворюванням, яке вражає 1–2 відсотки населення старше 65 років.24 Більшість хвороб Паркінсона є спорадичним, але сімейний анамнез є у 15 відсотків пацієнтів. Генетичну причину, яку можна ідентифікувати, виявляють у 7 відсотків,25 з мутаціями в LRRK2, GBA, PRKN (паркін), SNCA та PINK1.26 Існує вражаюча кількість і різноманітність клінічних маркерів і біомаркерів ранньої хвороби Паркінсона, що робить це унікальне серед нейродегенеративних захворювань. Втрата нюху, один із перших маркерів, задокументованих для прогнозування хвороби Паркінсона, пов’язана з 5-кратним відносним ризиком хвороби Паркінсона/деменції з тільцями Леві.27 Втрата нюху може початися ще за 20 років до клінічної хвороби Паркінсона. 28 Запор, хоча й пов’язаний із меншим відносним ризиком (2,5), має, можливо, ще більшу латентність, 28–30 що свідчить про те, що він може бути фактором ризику хвороби Паркінсона та продромальним маркером. Інші вегетативні змінні, включаючи сечову та еректильну дисфункцію, також пов’язані з хворобою Паркінсона, хоча й із меншим відносним ризиком. Лабораторно підтверджена нейрогенна ортостатична гіпотензія має дуже високий ризик, до 10 відсотків постраждалих пацієнтів феноконверсія на рік.31 Незначне моторне порушення помірно пов’язане з хворобою Паркінсона при неекспертному обстеженні (відносний ризик=1.9). , з сильнішим зв’язком, якщо клінічні експерти документують ледь помітний паркінсонізм (відносний ризик=8).32 Втрата транспортера дофаміну на зображенні пов’язана з 18-кратним відносним ризиком хвороби Паркінсона.33 Нові біомаркери МРТ і діагностика на основі тканин (особливо біопсія шкіри та аналізи посіву синуклеїну) мають значні перспективи. На відміну від інших нейродегенеративних захворювань, NfL має меншу ймовірність передбачити хворобу Паркінсона, оскільки рівні, щонайбільше, лише помірно підвищені. Однак NfL потенційно можна використовувати в диференціальній діагностиці продромальної синуклеїнопатії, оскільки більш швидко прогресуючі нейродегенеративні захворювання (наприклад, множинна системна атрофія) мають значне збільшення NfL.34 Загалом найсильнішим відомим предиктором хвороби Паркінсона/деменції з тільцями Леві є REM. порушення поведінки сну. Довгострокові дослідження показують, що у 480 відсотків пацієнтів із розладом поведінки у фазі швидкого сну з часом розвивається нейродегенеративна синуклеїнопатія (тобто хвороба Паркінсона, деменція з тільцями Леві або множинна системна атрофія).35 Ці клінічні/біомаркери визначають наявність синдрому, при якому симптоми/ ознаки хвороби очевидні (продромальна хвороба Паркінсона), але недостатні для діагностики клінічної хвороби Паркінсона. На додаток до цього продромального стану, Міжнародне товариство Паркінсона та рухових розладів (MDS) визнає доклінічний стан, у якому нейродегенерація почалася, але клінічні симптоми/ознаки ще не з’явилися.36 Доклінічні стадії наразі неможливо визначити, оскільки більшість біомаркерів стають ненормальний лише на продромальних стадіях. Однак, як зазначалося раніше, існує принаймні 16 проспективно встановлених клінічних маркерів або біомаркерів продромального захворювання.29 Оскільки нейродегенерація, пов’язана з хворобою Паркінсона, зазвичай починається поза дофамінергічними руховими зонами (в нюховій цибулині/ядрі, нижній частині стовбура мозку та периферійній вегетативній системі). ), більшість маркерів є немоторними. Крім того, продромальний стан може бути дуже тривалим; середня тривалість становить 10 років, і багато пацієнтів виявляють ледь помітні ознаки за 15–20 років до клінічного діагностування хвороби Паркінсона.36 Більшість клінічних продромальних маркерів хвороби Паркінсона ідентифікують усі продромальні синуклеїнопатії, включаючи деменцію з тільцями Леві та множинну системну атрофію (зверніть увагу, деменція з Тільця Леві та хвороба Паркінсона більше не вважаються взаємовиключними умовами за критеріями MDS37). Критерії дослідження продромальної хвороби Паркінсона були розроблені MDS.29,36 Оскільки нейропротекторна терапія хвороби Паркінсона наразі не доступна, критерії в основному призначені для дослідницьких цілей, особливо для того, щоб допомогти визначити кандидатів для профілактичних випробувань передбачуваних нейропротекторних методів лікування. Ці критерії були розроблені для вирішення конкретної проблеми, а саме існування широкого спектру вражаюче різноманітних маркерів із дуже різною прогностичною силою. Байєсівський наївний класифікатор використовувався для оцінки ймовірності продромальної хвороби Паркінсона у людини. По-перше, вихідний ризик продромальної хвороби Паркінсона визначається на основі віку. Потім послідовно додаються діагностичні тести на маркери продромальної хвороби Паркінсона; позитивні тести збільшують ймовірність захворювання (на силу, що залежить від їх прогностичної цінності), тоді як негативні тести зменшують ймовірність. При досягненні 80-відсоткового порогу ймовірності діагностується ймовірна продромальна хвороба Паркінсона. Ці критерії тепер підтверджено в кількох дослідженнях, які виявили високу позитивну прогностичну цінність (тобто після постановки діагнозу існує висока ймовірність клінічної хвороби Паркінсона). Чутливість, однак, повністю залежить від оцінюваних маркерів; загалом, оскільки хвороба Паркінсона зустрічається відносно рідко, лише дуже потужні маркери (порушення поведінки у фазі швидкого сну, візуалізація транспортера дофаміну тощо) можуть збільшити ймовірність продромальної хвороби Паркінсона до 80-відсоткового порогу.

Рисунок 1. Терміни, які найчастіше використовуються при різних нейродегенеративних захворюваннях. У різних галузях науки використовуються різні терміни для опису продромальної фази захворювання, яка передує клінічно явному захворюванню. Для хвороби Альцгеймера (AD), хвороби Паркінсона (PD), хвороби Хантінгтона (HD) і FTD цей період позначається як MCI, продромальна хвороба Паркінсона, продромальна хвороба Гентінгтона та продромальна FTD відповідно. Деякою мовою, продромальний FTD охоплює як MCI-когнітивну, так і MCI-поведінку. Подібним чином, кожне з цих розладів також характеризується ще більш ранньою стадією безсимптомного захворювання (пре-MCI, доклінічна хвороба Паркінсона, передсимптомна хвороба Гентінгтона та доклінічна FTD відповідно), під час якої клінічні симптоми та ознаки відсутні, але біомаркер можуть бути докази. Термінологія для SMA менш чітко визначена.

Хвороба Гентінгтона

Хвороба Гентінгтона — це повністю пенетрантний, аутосомно-домінантний нейродегенеративний розлад, спричинений експансією CAG-тринуклеотидного повтору в гені Хантінгтіна (HTT) на хромосомі 4.38 Маніфестна хвороба Хантінгтона клінічно характеризується тріадою рухових, когнітивних і психічних проявів.39 Прогностична генетична тестування дозволило визначити продромальну стадію, під час якої тонкі рухові, когнітивні та емоційні зміни розвиваються до того, як екстрапірамідні рухові (і когнітивні) ознаки стануть достатньо серйозними, щоб підтвердити клінічний діагноз хвороби Хантінгтона.40 –47 Продромальній хворобі Гентінгтона, у свою чергу, передує предсимптоматичний період без ознак або симптомів, які можна віднести до хвороби Гентінгтона. Пресимптоматична та продромальна фази разом складають передманіфестну хворобу Гентінгтона. Клінічний діагноз маніфестної хвороби Гентінгтона традиційно ґрунтується на моторних ознаках, причому тяжкість екстрапірамідного рухового розладу кількісно оцінюється за допомогою Уніфікованої рейтингової шкали HD48, що дає «загальну моторну оцінку» (діапазон 0–124). Навпаки, дослідження носіїв повторної експансії CAG та осіб із сімейним анамнезом хвороби Гентінгтона, навпаки, спиралося на шкалу «діагностичної достовірності», де моторні аномалії оцінювали як 0=нормальні (рухових аномалій немає) ; 1=неспецифічні рухові аномалії; 2=рухові аномалії, які можуть бути ознаками хвороби Хантінгтона (50–89 відсотків достовірності); 3=рухові аномалії, які ймовірно є ознаками хвороби Гентінгтона (90–98 відсотків достовірності); та 4=рухові аномалії, які є однозначними ознаками хвороби Гентінгтона (599-відсоткова вірогідність).49 Нещодавно робоча група MDS запропонувала додати когнітивні зміни як важливі компоненти діагностики хвороби Гентінгтона, ефективно вдосконалюючи деякі раніше «передсимптомні» особи до продромального, а деякі «продромальні» особи до прояву захворювання.49 Вік, у якому ймовірно з’явиться маніфестована хвороба Гентінгтона, можна передбачити за допомогою тривалості повторення CAG. Корисною змінною для вивчення природної історії є бал CAG Age Product (CAP), розрахований як вік (CAG – L), де вік – це поточний вік, CAG – тривалість повторення, а L – константа, близька до порогу CAG. тривалість розвитку хвороби Гентінгтона. Значення, вибране для L, різниться серед дослідників, але зазвичай близько до 30. Як видно з формули, чим більша довжина CAG, тим вищий бал CAP у будь-якому віці. Оцінку CAP можна розглядати як міру кумулятивного впливу ефектів розширеного повтору CAG.39,50,51 Чим вищий показник CAP, тим ближче за часом людина до феноконверсії до клінічно маніфестованої хвороби Гентінгтона.52 Генетичний модифікатори також сприяють варіації у віці початку та швидкості прогресування.53 З дивовижною послідовністю в одно-54 та багатоцентрових дослідженнях, таких як PREDICT-HD55 та TRACK-HD,56 структурна МРТ показує, що атрофія смугастого тіла та інших ділянок мозку починається принаймні за 15 років до появи клінічно маніфестованої хвороби Гентінгтона, при оцінці CAP 200. Прогресуюча атрофія цих ділянок є надзвичайно стійкою, досягаючи 40–50 відсотків на момент початку моторики. Розмір смугастого тіла в передманіфестний період може передбачити час до початку моторики навіть після врахування тривалості повторення CAG.57 Біомаркери спинномозкової рідини та крові також довели вражаючу ефективність у відстеженні природного перебігу та відповіді на терапію при хворобі Хантінгтона. Мутантний HTT (mHTT), отриманий із відмираючих нейронів 58 і присутній у фемтомолярних концентраціях у спинномозковій рідині, можна виміряти з високою чутливістю та точністю.58–60 Його підвищення при хворобі Хантінгтона, як на передманіфестній, так і на маніфестній стадіях, пов’язане з клінічним зниженням і корелює з маркерами дегенерації нейронів. Кількісна оцінка mHTT CSF також надала суттєві докази залучення мішені в першому дослідженні терапії, що знижує HTT.61 NfL також збільшується при хворобі Хантінгтона CSF,62–64 але має іншу траєкторію; і рівні спинномозкової рідини мають більш потужний прогностичний вплив на майбутній статус захворювання.65 Примітно, що рівні NfL в крові збільшуються з прогресуванням, у тому числі у пацієнтів із передманіфестацією протягом 10 років від прогнозованого початку, а також пов’язані з клінічним прогресуванням, атрофією мозку та поява клінічного захворювання.62 Нещодавно було продемонстровано, що зміни специфічних пептидних нейромодуляторів у спинномозковій рідині можуть стати першими маркерами залучення середніх шипуватих нейронів смугастого тіла, які переважно залучені до ранньої хвороби Хантінгтона, таким чином додатково полегшуючи дослідження природної історії та, можливо, експериментальна терапія.66,67 Підходи на основі антисмислових олігонуклеотидів були розроблені для націлювання на мРНК HTT за допомогою як неалелель-специфічних (Tominersen/Roche), так і мутантних алеле-специфічних (Wave Life Sciences) підходів. Багатообіцяючі результати фази 1/2a61 спонукали до випробування фази 3 (GENERATION HD1), але це, на жаль, було припинено через погіршення клінічних результатів у групах, які отримували лікування, що поставило питання про те, чи були погані результати пов’язані з нокдауном HTT дикого типу чи вимкненням -цільові ефекти. Два інших випробування антисмислових олігонуклеотидів Wave також були припинені, хоча третє, з використанням іншої основи, продовжується, як і кілька інших терапевтичних стратегій. Незважаючи на ці невдачі, зростає інтерес до можливості раннього втручання в популяцію перед маніфестацією.

Супермен трави цистанхе - проти хвороби Паркінсона

Спінальна м'язова атрофія

СМА — це аутосомно-рецесивне нервово-м’язове захворювання, що характеризується прогресуючою дегенерацією моторних нейронів у передньому розі спинного та стовбура мозку, що призводить до м’язової слабкості та атрофії.68 У класичному СМА гомозиготні делеції або складні гетерозиготні мутації в гені SMN1 на хромосомі 5q13 запобігають виробленню повнорозмірного функціонального виживання білка моторного нейрона (SMN), необхідного для виживання та функціонування моторного нейрона.69 Початок захворювання та швидкість прогресування приблизно обернено корелюють із кількістю копій гена SMN2, аналогічного гена, який виробляє 10 відсоток функціонального білка/копію.70 SMA проявляється як континуум фенотипової тяжкості, який історично класифікувався на основі віку на момент появи симптомів і найвищого досягнення функції, з п’ятьма підтипами, починаючи з найважчого фенотипу з внутрішньоутробним початком (тип 0) до найлегшого фенотипу з початком у дорослому віці (тип 4). Більшість осіб із СМА 1 типу, що становить близько 50–60 відсотків випадків, мають період без симптомів після народження71, після чого різко знижується рухова функція, яка зрештою прогресує до загальної гіпотонії та квадрипарезу протягом кількох тижнів.72 СМА може характеризуватися періодом помірних продромальних симптомів перед клінічно визначеним захворюванням.73,74 Ця «безсимптомна» фаза, що характеризується помірною гіпотонією, притупленими інфантильними руховими реакціями, зниженням до відсутності глибоких сухожильних рефлексів або зниженням складного потенціалу дії м’язів (CMAP). може бути виявлений у деяких пацієнтів невропатологом до того, як будь-яка серйозна аномалія буде помічена батьками або навіть лікарем первинної ланки. Хоча немає консенсусу щодо офіційного визначення клінічного початку захворювання (тобто феноконверсії) SMA серед носіїв делеції SMN1, клінічний початок можна оперативно описати як вік, у якому з’являються перші чіткі ознаки слабкості (затримка моторного розвитку, втрата моторна функція тощо), про які повідомляють/визначають батьки або лікарі.75 Дослідження пацієнтів із передсимптомною СМА вимагали відсутності остаточних клінічних ознак або симптомів у дитини з гомозиготною делецією SMN1 та 2 або 3 копіями SMN2 . Однак для участі у двох із цих випробувань також вимагався мінімальний ліктьовий CMAP. Хоча ізольовано не є остаточним прогностичним біомаркером, кількість копій SMN2 може інформувати про очікуваний вік початку захворювання та фенотипову тяжкість. Цей біомаркер, а також добре охарактеризована пенетрантність і природний перебіг СМА дозволили розпочати клінічні дослідження на передсимптомних немовлятах з гомозиготними делеціями SMN1, які були ідентифіковані за допомогою скринінгу новонароджених або позитивного сімейного анамнезу.76–78 Крім того, дані досліджень Нузінерсена в пацієнти без симптомів продемонстрували потенційну корисність рівня фосфорильованого важкого ланцюга нейрофіламенту (pNfH) як прогностичного біомаркера; у передсимптомних немовлят у дослідженні NURTURE вихідні рівні pNfH у плазмі та спинномозковій рідині були значно підвищені, особливо у тих із двома копіями SMN2, які, як прогнозується, мають більш важкий фенотип.76,79 Завдяки нещодавнім досягненням у терапевтичних підходах до лікування СМА, стала зрозумілою важливість раннього втручання. Серед симптоматичної популяції найсильнішими прогностичними факторами відповіді на лікування були вік на момент початку лікування та тривалість захворювання.72,80,81 Інтервенційні дослідження за участю пацієнтів із передсимптомними проявами продемонстрували ефективність, що значно перевищує ефективність того самого лікування у постсимптомних пацієнтів. осіб.76,80,82,83 Ці дані можуть інформувати про інші нейродегенеративні захворювання, у яких можна ідентифікувати передсимптоматичну або продромальну фазу, щоб ініціювати раннє втручання.

Лобно-скронева деменція

Лобно-скронева лобарна дегенерація (FTLD) — це загальний термін для групи розладів, що характеризуються накопиченням у ЦНС токсичних білкових агрегатів, які найчастіше складаються з асоційованого з мікротрубочками білка тау (скорочено тау) або трансактивного ДНК-зв’язуючого білка 43 кД (TDP{ {3}}, закодований TARDBP).84,85 Клінічні, патологічні та генетичні аспекти FTLD та пов’язана з ними номенклатура є складними. Спорадичні синдроми FTLD (s-FTLD) включають поведінковий варіант FTD (bvFTD), FTD плюс ALS (FTD-ALS), семантичний варіант первинної прогресуючої афазії (svPPA), неплинний/аграматичний варіант PPA (PPA) , кортикобазальний синдром (CBS) і класичний синдром прогресуючого супрануклеарного паралічу (PSP-RS), також званий синдромом Річардсона.86 Клінічні синдроми bvFTD, svPPA та nfPPA зазвичай називають загальним терміном "FTD" . Крім того, мутації в генах, що кодують асоційований з мікротрубочками білок tau (MAPT), програнулін (GRN) або відкриту рамку зчитування хромосоми 9 72 (C9orf72) 86,87 викликають домінантно успадковану форму сімейного FTLD (f-FTLD) .86,87 На ці мутації (виявлені у 420 відсотків усіх пацієнтів з FTLD) припадає 450 відсотків f-FTLD,86,87 що дає унікальну можливість вивчати пресимптоматичні та продромальні стадії захворювання серед неуражених носіїв мутації. Вік початку захворювання суттєво варіює у f-FTLD, коливаючись від 30–80 років навіть у одній сім’ї, і немає надійних алгоритмів для прогнозування віку початку, за винятком носіїв мутації MAPT.86,87 Такі моделі могли б має вирішальне значення для спрямування відбору учасників для клінічних випробувань, використовуючи початок симптомів як результат. У той час як наявність явного фенотипу FTLD можна визначити на основі встановлених критеріїв,88,89 визначити початковий початок симптомів f-FTLD значно складніше. Особливо це стосується bvFTD, найпоширенішого фенотипу, в якому споконвічно спостерігаються незначні зміни в поведінці, характері чи поведінці. Важко визначити, які симптоми є проявами нейродегенеративного процесу (а не частиною нормального спектру чи первинного психічного розладу). Крім того, втрата розуміння, невід'ємний аспект bvFTD, ускладнює довіру до самооцінки пацієнта та потребує отримання інформації від обізнаного інформатора. Подібним чином, зміни у мовному функціонуванні, зокрема труднощі з пошуком слів, є загальною скаргою серед людей загалом і часто посилюються з віком; Відрізнити аномію внаслідок розвитку первинної прогресуючої афазії від вікової аномії може бути важко. І хоча порушення пам’яті є відносно рідкісним при ранньому спорадичному BVFTD, воно більш поширене при сімейному BvFTD. Ці проблеми підкреслюють необхідність широко визначеної продромальної стадії еволюції f-FTLD, що змусило деяких застосувати концепцію хвороби Альцгеймера MCI90 до f-FTLD,91,92 з термінами MCI-когнітивний і MCI-поведінка, використовувані деякими. у спільноті FTLD для опису періоду невизначеності, коли когнітивні та поведінкові прояви, що представляють відхилення від норми, присутні, але ще не настільки серйозні, щоб виправдати визначення деменції. Важливо, що кожен термін (MCI-когнітивний та MCI-поведінка) вимагає, щоб клінічні прояви являли собою зміну преморбідного стану та попереднього рівня функціонування. Концепція MCI-поведінки (або просто легкого порушення поведінки, MBI93) була побудована на основі міжнародних консенсусних критеріїв для bvFTD і навмисне вільно визначена.91 Зокрема, хоча можлива bvFTD вимагає трьох або більше аномальних поведінок (розгальмування; апатія). /інертність; втрата симпатії/емпатії; наполеглива, стереотипна або компульсивна/ритуальна поведінка; гіпероральність і зміни дієти), MCI-поведінка вимагає лише наявності однієї з цих форм поведінки або появи марення, галюцинацій чи іншої дивної поведінки. Таким чином, це визначення поведінки MCI має бути чутливим, але не обов’язково специфічним для розвитку FTLD. Оперативно поява MCI-поведінки була визначена на основі зміни (рейтингу 4 0) у домені поведінки/особистості/компоненту інструменту визначення стадії деменції за клінічною оцінкою деменції та поведінки модуля FTLD Національного координаційного центру Альцгеймера (NACC). і мовні домени, що зазвичай скорочується до CDRVR плюс NACC FTLD (додаткові відомості наведено в Додатковому матеріалі). Це все ще нова сфера без консенсусу щодо термінології для опису продромального FTLD. Існує все більше доказів користі біомаркерів у FTLD, зокрема на основі даних когорт GENFI94 та ARTFL/LEFFTDS/ ALLFTD («ALLFTD»).86,91 Слід зазначити, що симптоматичний початок захворювання визначено по-різному в цих двох когортних дослідженнях: тоді як GENFI вважає, що це час діагностики явного FTLD (наприклад, діагноз bvFTD, PPA або подібного фенотипу), ALLFTD вважає це часом CDRVR плюс NACC FTLD бал 40 та/або діагноз MCI або явний синдром FTLD. NfL у плазмі та спинномозковій рідині, а також фосфорильовані ізоформи тау в плазмі є найбільш перспективними біомаркерами рідини, про які повідомлялося на сьогодні. NfL підвищується при s-FTLD та більшості синдромів f-FTLD95; Важливо, що поздовжні вимірювання від GENFI показали, що підвищення рівня NfL може ідентифікувати носіїв мутації MAPT, GRN і C9orf72, які наближаються до появи симптомів.96 Недавній поперечний аналіз від ALLFTD показав, що рівні pTau181 у плазмі були підвищені у передсимптомних (FTLD-CDR) бал=0) Носії мутації MAPT з AD-подібною змішаною патологією 3R/4R тау порівняно з контрольною групою.95 Серед багатьох показників МРТ, оцінених у поперечних і поздовжніх дослідженнях у FTLD,96,97–103 об’ємна МРТ показала найбільш перспективний у характеристиці змін під час передсимптомної фази f-FTLD (бал FTLD-CDR=0), з топографією змін залежно від мутованого гена.94,98,99,101 Початковий ентузіазм щодо використання однак ліганди тау-ПЕТ зникли, оскільки поки що жоден із них не є достатньо чутливим або специфічним для асоційованих з FTLD фібрил тау;104 сучасні тау-індикатори ПЕТ, здається, не відрізняють тау-протеїнопатії від протеїнопатій TDP- 43. Подібним чином ці PET-індикатори не вважаються корисними для s-FTLD, пов’язаного з патологією тау (наприклад, PSP, CBD, bvFTD-tau, PPA-tau) або f-FTLD, пов’язаного з мутаціями MAPT (за винятком рідкісних випадків).105

Китайська трава цистанхе - проти хвороби Паркінсона

Заняття при бічному аміотрофічному склерозі

ALS — це розлад, який характеризується головним чином дегенерацією верхніх і нижніх рухових нейронів, а також лобно-скроневої системи різного ступеня. У той час як причина захворювання залишається в основному невідомою, 10-20 відсотків мають чітку генетичну етіологію. Розширення інтронного гексануклеотидного повтору C9orf72 і міссенс-мутації в SOD1 є найпоширенішими генетичними причинами, іноді з різними іншими генами. Безсимптомні носії мутацій у цих генах складають єдину популяцію, яка, як відомо, має високий ризик розвитку БАС, і в якій реалістично розглядається дослідження передсимптомного захворювання. Біомаркери надзвичайно важливі для вивчення передсимптомних захворювань. Для хвороби Альцгеймера біологічні рідини та біомаркери візуалізації фіксують основну біологію патології амілоїду та тау. Для хвороби Хантінгтона біорідина та візуалізаційні біомаркери частково відображають біологію захворювання (наприклад, mHTT CSF) і частково відображають результуючу нейродегенерацію (наприклад, вивільнення нейрофіламентів і атрофію смугастого тіла). При БАС доступні біомаркери в переважній більшості відображають нейродегенерацію (наприклад, нейрофіламент, p75ECD) або нейрозапалення (наприклад, хітинази), які можуть бути просто реакцією на нейродегенерацію. Однак ядерний кліренс і цитоплазматична агрегація TDP- 43 є нейропатологічною ознакою всіх БАС (за винятком 3 відсотків випадків, пов’язаних із мутаціями SOD1 і FUS). Терміново потрібні біомаркери, що відображають цю основну біологію. Це дозволило б відійти від концептуалізації БАС як клінічного синдрому та розширити можливості для вивчення БАС як одного або кількох біологічних утворень, таким же чином, як ідентифікація CSF та ПЕТ-візуалізаційних маркерів амілоїду та тау дозволила для хвороби Альцгеймера. У свою чергу, ці біомаркери можна використовувати для залучення підгруп пацієнтів до різних клінічних випробувань, де досліджуваний агент націлений на відповідну основну біологію. Такі біомаркери також сприятимуть клінічним випробуванням, спрямованим на запобігання виникненню клінічних захворювань, подібно до того, як біомаркери амілоїду та тау використовуються в галузі хвороби Альцгеймера. Вивчення передсимптомного захворювання для будь-якого нейродегенеративного розладу має величезну користь від знань про пенетрантність, а також здатності передбачити час, коли клінічно маніфестне захворювання може виникнути. Спільнота хворих на хворобу Гентінгтона найбільш просунута в цьому відношенні, оскільки оцінка CAP надає інформацію про те, наскільки близька людина до плоскоконвексії. Подібним чином, при SMA кількість копій SMN2 і досвід уражених братів і сестер (за наявності) можуть бути корисними для прогнозування часу появи симптомів і перебігу захворювання.76 На відміну від цього, вік батьків (або інших членів сім’ї) не надійно передбачити вік початку FTD (за винятком носіїв мутації MAPT)87 або ALS; C9orf72 також не повторює довжину розширення.106 Відкриття біомаркерів, які передбачають вік початку БАС і СТД, може змінити дослідження передсимптомної стадії цих захворювань. Пресимптомна хвороба Паркінсона може дати найкраще уявлення про передсимптомну стадію спорадичного БАС. Наразі, оскільки захворюваність як на АЛС, так і на хворобу Паркінсона низька (хоча захворюваність на хворобу Паркінсона значно вища), обидві галузі стикаються з тією ж проблемою, що передсимптоматичні та продермальні захворювання можна вивчати лише у тих, хто має значно підвищений ризик розвитку захворювання; але ALS не має переваги поля хвороби Паркінсона, що полягає у різноманітних і високопрогностичних маркерах. Хоча при БАС на даний момент немає клінічного продромального маркера, який би імітував підхід до хвороби Паркінсона, можна розглянути аналогічні математичні моделі оцінки ймовірності, якщо/коли будуть виявлені маркери при БАС; їх можна використовувати, наприклад, для виявлення, вивчення та навіть лікування тих, хто має ризик спорадичного АЛС. Більше того, носії генетичних мутацій, пов’язаних із БАС, схожі на осіб із продромальними синуклеїнопатіями, оскільки вони піддаються ризику моторної або когнітивної переважної дегенерації. Випробування профілактики БАС у екстрамоторних синдромів носіїв генної мутації. У SMA передсимптомні випробування тривали, незважаючи на відсутність загальноприйнятого визначення передсимптомного захворювання. Таким чином, критерії прийнятності та визначення, що вказують на появу симптомів, відрізнялися в різних дослідженнях. Ці відмінності ускладнюють інтерпретацію перехресних досліджень і обмежують можливість перекладу в клінічну практику, підкреслюючи важливість встановлення цих визначень хворобливих станів перед проведенням подібних досліджень у носіїв генних мутацій, пов’язаних з БАС. З усіх нейродегенеративних розладів, які обговорювалися раніше, ALS і FTD мають найбільше спільного, враховуючи їх генетичний ризик, патологію та клінічні прояви. Крім того, люди з FTD знаходяться в групі ризику розвитку ALS, і навпаки. Таким чином, стратегії вивчення та визначення продромальних когнітивних/поведінкових синдромів в осіб із генетичним ризиком розвитку FTD мають пряме значення для БАС, особливо щодо генетичних факторів, які сприяють обом захворюванням. Також ймовірно, що прогрес у виявленні біомаркерів передсимптомної FTD, особливо носіїв мутації C9orf72, матиме безпосереднє відношення до ALS.

Передсимптомний бічний аміотрофічний склероз

Існуюча концептуальна основа БАС розрізняє дві фази хвороби: передсимптоматичну та симптоматичну.107 Симптоматична фаза являє собою клінічний синдром БАС, який легко розпізнати на основі прогресуючої слабкості з ознаками верхніх і нижніх моторних нейронів в тій самій області тіла. 108 І, як описано далі, ми виявили, що передсимптомна фаза включає передманіфестну (або клінічно безмовну) стадію та, принаймні у деяких осіб, продромальну стадію, що характеризується легкими руховими, когнітивними або поведінковими відхиленнями (рис. 2). ). Важливо, що ми проводимо різницю між основним захворюванням і тим, що можна спостерігати та визначити оперативно.

Моторні прояви

При вивченні предсимптомного бокового аміотрофічного склерозу необхідні мінімальні оцінки

Щоб бути впевненим у тому, що носій мутації гена ALS не має клінічно маніфестованого захворювання, потрібні докази відсутності дисфункції моторних нейронів (або докази наявності лише незначних аномалій, які не є клінічно маніфестованим захворюванням). Для цього потрібен ретельний анамнез у поєднанні з детальним нервово-м’язовим обстеженням фахівцем з АЛС та всебічною ЕМГ (збір зразків принаймні трьох-чотирьох м’язів, які іннервуються різними периферичними нервами та нервовими корінцями двосторонньо в шийному та попереково-крижовому відділах; принаймні один бульбарний м’яз; і грудні параспінальні м’язи на чотирьох рівнях).109,110

Передманіфестне захворювання

Передманіфестний (клінічно мовчазний) етап починається на початку захворювання, яке наразі неможливо визначити. Тому ми покладаємося на аномалії біомаркерів (наприклад, збільшення нейрофіламентів вище прийнятного нормального діапазону) як доказ того, що хвороба вже почалася. Крім того, визначення пре-маніфесту вимагає доказів відсутності відповідних моторних симптомів, результатів обстеження, що вказують на дисфункцію моторних нейронів, або триваючих змін денервації на ЕМГ. Важливим застереженням є те, що можуть бути дозволені незначні клінічні або ЕМГ-зміни внаслідок іншої причини (наприклад, синдром зап’ястного каналу, захворювання шийного/поперекового відділів хребта), причому клінічне судження (з урахуванням результатів відповідних досліджень, якщо необхідно) має важливе значення для віднесення їх до плутанина. У той час як легкі хронічні зміни реіннервації зустрічаються часто і, ймовірно, пов’язані з деяким іншим основним розладом, поточні зміни денервації зустрічаються рідко. Таким чином, якщо клінічне судження полягає в тому, що незначні спостережувані аномалії викликані чимось іншим, ніж ALS, тоді носій мутації гена ALS все ще може вважатися передманіфестним.

Малюнок 2. Концептуальна основа для вивчення предсимптомного БАС. Природний перебіг БАС, як біологічної сутності, включає передманіфестну (тобто клінічно мовчазну) стадію, яка зазвичай не спостерігається, за винятком випадків, коли виявляються аномалії біомаркерів, пов’язаних із захворюванням. Ці аномалії біомаркерів, якщо вони присутні, служать першою (і єдиною) ознакою того, що почався процес захворювання. За преманіфестною стадією може слідувати продромальна стадія, яка характеризується легкими руховими, когнітивними або поведінковими порушеннями (MMI, MCI або MBI відповідно); продромальна стадія, швидше за все, спостерігається в осіб із повільніше прогресуючим захворюванням. У свою чергу, ця продромальна клінічна стадія змінюється місцем клінічно маніфестованого БАС. Термін «тоді перехід» описує перехід від пре-маніфестної до продромальної стадії, а термін «феноконверсія» описує перехід до клінічно маніфестного БАС. Заштрихований градієнт відображає той факт, що ці періоди існують уздовж континууму. Зауважте, що малюнок намальовано не в масштабі, оскільки відносна тривалість кожного періоду значною мірою невідома та може відрізнятися між людьми.

Продромальне легке моторне порушення

Клінічно маніфестному БАС передує, принаймні у деяких пацієнтів, продромальна стадія, яка характеризується неспецифічними симптомами (наприклад, судоми м’язів, зниження толерантності до фізичного навантаження), ознаками (наприклад, фасцикуляція, ізольована втрата гомілковостопних рефлексів, дифузна гіперрефлексія) або ЕМГ. аномалії (наприклад, позитивні різкі хвилі в одному м’язі кінцівки або грудних параспінальних м’язах) за відсутності прогресуючої м’язової слабкості. Важливо, щоб відповідати критеріям продермального захворювання, цих знахідок, які представляють відхилення від спектра здорової фізіології, має бути недостатньо, щоб дозволити досвідченому неврологу заявити про однозначну появу клінічно маніфестованого БАС, і не повинні бути очевидно пов’язані з цим. до іншої причини. За аналогією з визнаними клінічними синдромами MCI та MBI при інших нейродегенеративних захворюваннях ми запропонували термін легке моторне порушення (MMI) для опису цього продромального періоду. Слід зазначити, що продромальні прояви все ще вважаються «передсимптомними», оскільки їх недостатньо для визначення того, що виникло клінічно маніфестне захворювання. Ми пропонуємо термін «тоді перехід» для опису початкової появи легкого порушення та переходу від передманіфестної до продромальної стадії передсимптомного захворювання. Обґрунтування цього терміну багатогранне: він відрізняє появу MMI від чітких клінічних ознак АЛС; фіксує суттєве спостереження, що MMI має явний фенотип; і втілює уявлення про те, що людина вступає в перехідний етап (наприклад, MMI). Як обговорювалося далі, ця сама структура також застосовна до ранніх змін у пізнанні/поведінці при продромальному FTD та ALS. Час початку цих продромальних проявів може бути важко визначити або через те, що вони є підступними, або тому, що досліджувач спостерігає їх post hoc, а не повідомляє обстежуваний у реальному часі. Таким чином, з операційної точки зору часто можливо лише оголосити, що перехід відбувся, ніж визначити, коли він відбувся.

Феноконверсія в бічний аміотрофічний склероз

Феноконверсія, перехід між предсимптоматичною та симптоматичною фазами захворювання, може виникати з продромальної стадії або, за відсутності продромальної фази, безпосередньо з передманіфестного стану. Операційно феноконверсія визначається появою симптомів або об’єктивних моторних (клінічних або ЕМГ) ознак, які навчений експерт розумно інтерпретував би як однозначний доказ клінічно маніфестованого БАС. Раптовий початок вогнищевої слабкості, що виникає на тлі нормального стану, можна легко ідентифікувати як доказ феноконверсії, особливо з подальшим підтвердженням дисфункції моторних нейронів на основі клінічних та ЕМГ-обстежень незабаром після появи симптомів. У таких випадках може не бути очевидного продромального періоду MMI, і час феноконверсії може бути надійно визначений. Навпаки, коли неспецифічні симптоми з’являються поступово, а клінічні або ЕМГ-результати з’являються з часом, визначення феноконверсії може базуватися на сукупності доказів, накопичених на сьогоднішній день. За таких обставин часто можливо лише оголосити, що відбулася феноконверсія, ніж визначити, коли вона відбулася (з супутніми наслідками для використання феноконверсії як клінічного випробування, відхиленого від невизначеності, яка існує, коли легкі рухові ознаки є проявом деяких ко -існуюча/супутня хвороба.

Таблиця 1. Нейропсихологічна оцінка MCI при передсимптомному БАС

Когнітивні/поведінкові прояви до феноконверсії в бічний аміотрофічний склероз

Дисфункція лобно-скроневого спектра при бічному аміотрофічному склерозі

Носії певних генетичних мутацій (наприклад, C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) можуть розвинути ALS, FTD або обидва. Ті, у кого феномен переходить у клінічно маніфестований FTD, ймовірно, проходять стадію перед проявом, а також продромальну стадію, під час якої спостерігаються порушення когнітивних функцій (включаючи мову) або поведінки, що є відхиленням від норми, але які є недостатньо серйозними, щоб виправдати діагностика FTD. Хоча критерії, що описують когнітивні та поведінкові порушення в тих, хто страждає на БАС, існують (ALSci/ALSbi),111,150 метод для характеристики цих нейропсихологічних особливостей у носіїв генної мутації без БАС наразі відсутній. Запозичуючи літературу про хворобу Альцгеймера, ми пропонуємо термін MCI також для опису ранніх когнітивних змін, які можуть передувати FTD, підкреслюючи, що, хоча ці дефіцити найчастіше виникають у виконавчій та мовній сферах, інші сфери також можуть постраждати, і їх слід вирішувати за допомогою формальне тестування. За аналогією з MCI, ми рекомендуємо термін MBI для відображення появи поведінки (наприклад, апатії, розгальмування), яка відображає відхилення від норми, але яка не виправдовує діагноз FTD. В обох випадках порушення являють собою явну зміну в порівнянні з попереднім рівнем функціонування. Особи, які відповідають критеріям MCI та MBI, отримають обидві класифікації. Незважаючи на те, що концептуально це просто, операційне визначення MCI та MBI у контексті предсимптомного БАС є складним. Тут ми надаємо широкі рекомендації щодо проведення цих оцінок і визначення появи MCI або MBI. Варто відзначити різницю між ALSci/ALSbi та MCI/MBI: їх позначення застосовуються відповідно до тих, хто має та тих, хто не розвинув клінічно маніфестований ALS.

Продромальне легке когнітивне порушення

Наша концептуальна основа для характеристики MCI дещо відрізняється від тієї, що використовується спільнотою FTD, яка значною мірою покладається на клінічне судження поведінкового невролога в поєднанні з суб’єктивними звітами інформаторів і результатами нейропсихологічного тестування. Навпаки, у вивченні предсимптомного БАС ми покладаємося на формальну об’єктивну нейропсихологічну оцінку, яку проводить або контролює кваліфікований нейропсихолог, як основний засіб для оцінки когнітивних функцій. Цей підхід ґрунтується на практичних міркуваннях про те, що неврологи з БАС можуть відчувати себе менш комфортно, ніж когнітивні/поведінкові неврологи, покладаючись на клінічні оцінки MCI. Крім того, хоча суб’єктивні когнітивні скарги можуть проявлятися на продромальній стадії, такі симптоми також можуть бути неспецифічними та мати невизначене значення. Крім того, суб’єктивні когнітивні скарги можуть бути відсутніми, незважаючи на клінічно значуще зниження когнітивних функцій через обмежену обізнаність. Таким чином, ми вирішили класифікувати тих, у кого лише суб’єктивні когнітивні симптоми, як «невизначені», а також тих, у кого є недоліки в нейропсихологічному тестуванні (якщо це означає зміну преморбідної функції) або де виявлено клінічно значуще зниження нейропсихологічного тестування (навіть за відсутності порушення) серед тих, хто має високий рівень преморбідного функціонування, як MCI.

Офіційна нейропсихологічна оцінка повинна включати комплексне тестування, яке: (i) оцінює всі основні когнітивні сфери (виконавчу, мову, пам’ять і зорово-просторову); (ii) містить достатню кількість тестів на домен залежно від складності домену; і (iii) використовує стандартизовані показники з відповідними нормативними даними з урахуванням віку, освіти, статі та расової/етнічної приналежності, коли це можливо. Наш підхід (Таблиця 1) до такої оцінки відповідає цим принципам і базується на досвіді дослідження Pre-Symptomatic Familial ALS (Pre-fALS).133 Ми рекомендуємо включити (але не покладатися виключно на) стандартизовану коротку кілька-до головної оцінка, така як Едінбурзький когнітивний і поведінковий аналіз ALS (ECAS)136–138 або подібна батарея139–141, яка чутлива до порушення при ALS і FTD і для якої існують встановлені норми, мають альтернативні версії та опубліковані надійні індекси змін, щоб забезпечити продовження поздовжньої оцінки навіть після феноконверсії в ALS або FTD. Важливі докази того, що поточний рівень когнітивного функціонування є зниженням порівняно з попереднім рівнем. Це можна визначити на основі будь-якого з трьох показників. Перший – це демонстрація поздовжнього зниження при серійній нейропсихологічній оцінці. Це вимагає вибору тестів, для яких можна визначити клінічно значущу зміну (наприклад, надійний індекс зміни142, стандартизовану формулу на основі регресії143 або індекс стандартного відхилення144) врахування практичних ефектів, які можуть маскувати зниження; а також розпізнавання та контроль змішуючих факторів. В якості альтернативи можна використовувати зниження оцінки попереднього когнітивного функціонування, оціненого на початковому етапі за допомогою стандартизованих тестів (наприклад, Північноамериканський тест читання дорослих145 або Тест преморбідного функціонування146,147) або демографічних методів (наприклад, індекс Барона148). Якщо це можливо, відмінності між оціненим преморбідним IQ і результатами нейропсихологічних тестів можна перевірити за допомогою встановлених рівнянь прогнозування. В якості альтернативи обидва показники можуть бути стандартизовані з різницею в два стандартних відхилення, що означає чітке значуще зниження.149 Нарешті, за відсутності об’єктивних показників зниження можна покладатися на докази змін, засновані на інших джерелах інформації (наприклад, опитування учасників, зниження когнітивних функцій, про яке повідомляють самі або інформатори, або такі показники, як CDRVR плюс NACC FTLD). Однак інформацію з цих джерел складно операціоналізувати, оскільки інтерпретація вимагає клінічного судження для визначення впливу факторів, що змішують (наприклад, погане розуміння суб’єкта тестування, невизначена надійність інформатора), а це, у свою чергу, важко стандартизувати між експертами та дослідниками центри. Ми припускаємо, що MCI в контексті носіїв мутації ALS може бути визначений на основі доказів порушення зі значущим зниженням принаймні двох тестів, що оцінюють два або більше різних когнітивних процесів, або одного показника вільного письма через його чутливість у виявленні когнітивних порушень в ALS150 (рис. 3). Тих, хто має високий рівень преморбідного функціонування, можна класифікувати на основі тих самих критеріїв навіть за відсутності порушень. Продромальне легке порушення поведінки. Основним засобом оцінки поведінки є інтерв’ю з надійним інформантом (наприклад, інтерв’ю з поведінкою ECAS136, Frontal Behavioral Inventory151). Оскільки такі оцінки спеціально досліджують зміни в поведінці порівняно з попереднім моментом часу, документування «змін» є простішим. ніж для пізнання. Якщо співбесіда неможлива, інформант може надати інформацію про зміни поведінки, використовуючи підтверджену самостійно заповнену форму (наприклад, переглянута Кембріджська перевірка поведінки,152 Поведінкова таблиця Бомонта,153 Шкала поведінки систем лобових часток154). Можуть бути використані інші допоміжні методи збору даних або джерела інформації, включаючи самозвіт учасника про зміни в поведінці, зазначаючи, що брак розуміння є поширеним явищем. Також можна використовувати звіти спостерігачів про поведінку під час клінічних/дослідницьких зустрічей, враховуючи обмежений обсяг і чутливість таких спостережень, а також неможливість визначити, чи спостережувана поведінка є зміною. Поведінка, що представляє інтерес, включає апатію, розгальмованість, втрату симпатії/емпатії, ритуальну/компульсивну поведінку (персеверація) і гіпероральність, але не депресію та тривогу.91 Оскільки оцінка порушення поведінки зазвичай ґрунтується на суб’єктивних показниках, необхідний більший акцент на клінічному судженні. (наприклад, для визначення відповідальності інформатора або впливу змішуючих змінних), і це найкраще можна досягти шляхом офіційної міждисциплінарної консенсусної зустрічі. За відсутності опублікованої літератури, яка б повідомляла про відносну корисність цих різних підходів до збору інформації про порушення поведінки, ми пропонуємо визначення MBI на основі доказів змін в одній або кількох формах поведінки під час стандартизованого інтерв’ю або валідованої самостійно заповненої анкети, заповненої надійний інформатор або учасник (рис. 3).

Порошок екстракту цистанчі

Як відрізнити «слабкий» від «невизначеного»

Визнаючи MCI та MBI продромальними станами, які не завжди можуть прогресувати до FTD, важливо диференціювати легке порушення від невизначених випадків. Невизначеність може виникнути, коли: (i) незрозуміло, чи порушення є зміною в порівнянні з попереднім рівнем функціонування (наприклад, когнітивна оцінка лише в одному когнітивному тесті (за винятком вільного володіння буквами); або (iii) незрозуміло, чи спостерігаються дефіцити чи поведінка може бути пов’язано з факторами, що плутають (наприклад, депресією). Для MCI невизначеність також може виникнути, коли докази зниження когнітивних функцій отримано виключно з суб’єктивних та/або інформованих звітів. Для MBI невизначеність може виникнути, коли поведінка є «екстремальним» прикладом тривалий стиль особистості або одиничний випадок ненормальної поведінки, який можна віднести до певного переліку обставин. Випадки з відсутністю або мінімальними ознаками порушення чи занепаду вважаються нормальними.

Інші міркування

Пресимптомні біомаркери бічного аміотрофічного склерозу

Оскільки передсимптомний БАС, за визначенням, характеризується відсутністю або незначністю клінічних проявів (передманіфестної та продромальної стадій відповідно), біомаркери є важливими інструментами для вивчення цієї фази захворювання. Наприклад, перша поява аномалій біомаркерів може служити для характеристики того, що почалося передсимптомне захворювання, а поздовжні зміни в цих біомаркерах можуть служити критично важливими предикторами того, коли може з’явитися клінічно маніфестне захворювання. В осіб із генетичним ризиком БАС нейрофіламенти виявилися (на даний момент) найбільш перспективними біомаркерами загрозливої ​​феноконверсії до клінічно маніфестованого БАС, ґрунтуючись на: (i) легкості, з якою можна виміряти нейрофіламенти в сироватці/плазмі; (ii) технічна зрілість доступних аналізів з високою чутливістю та передсимптомними змінами концентрації до появи клінічних проявів захворювання.155,156 На підставі доступних на даний момент аналізів NfL виявляється кращим за pNfH: серед носіїв генної мутації, які прогресують до клінічно маніфестного захворювання рівні NfL (але не завжди pNfH) підвищуються вище нормативного порогу перед феноконверсією.155,156

Рисунок 3 Схема прийняття рішень для класифікації MCI та MBI при передсимптомному БАС. Підхід до визначення наявності MCI та MBI, заснований на результатах формального нейропсихологічного тестування та інтерв'ю з надійним інформантом. Це дерево рішень підкреслює необхідність документування змін у пізнанні та поведінці та включає ієрархічний підхід до зважування даних з різних джерел. Ці вказівки також відрізняють легке порушення від випадків, коли існує невизначеність щодо когнітивних або поведінкових порушень.

Випробування профілактики бічного аміотрофічного склерозу

Клінічне випробування, яке перевіряє, чи експериментальний терапевтичний засіб запобігає (або затримує) появу клінічно маніфестованого БАС, може використовувати зміну біомаркера як основний показник результату. За відсутності валідованих сурогатних маркерів найбільш прийнятним первинним показником результату має бути клінічний (наприклад, конверсія фенолу), аналізований або як час до феноконверсії, або як частота виникнення феноконверсії протягом визначеного періоду. Незалежно від основного показника результату, через загальний низький річний рівень феноконверсії навіть серед носіїв генної мутації ALS, необхідно буде збагатити досліджувану когорту. Оскільки потужність дослідження з феноконверсією як центральним компонентом первинного результату залежить від кількості подій, критерії прийнятності повинні збагатити осіб, які, швидше за все, перетворяться протягом періоду спостереження. Деякі критерії прийнятності, які слід враховувати, включають генотип, концентрацію нейрофіламентів і вік. Стратегії збагачення, звичайно, можуть ускладнити інтерпретацію та узагальнення результатів випробувань для сегментів населення, які були виключені з випробування. Наприклад, припущення щодо швидкості феноконверсії та тимчасового підвищення рівня NfL у сироватці, ймовірно, відрізняються між пацієнтами з мутаціями SOD1, пов’язаними зі швидким та повільно прогресуючим захворюванням.156 Оскільки випробування профілактики захворювань є складними для впровадження, слід розглянути адаптивні елементи дизайну дослідження. Приклади включають безперебійну фазу II/III і групову послідовну конструкцію, яка дозволяє відкинути групу лікування під час випробування, якщо вона, ймовірно, марна, і повторну оцінку розміру вибірки на основі проміжних даних. Такі проекти вимагають ретельного планування та організації, щоб подолати логістичні та процедурні проблеми. Враховуючи складність ідентифікації достатньої кількості людей із передсимптомним БАС, особливо якщо дослідження має план збагачення, який охоплює лише підмножину цієї популяції, може бути корисним включити інформацію з природничих досліджень для доповнення рандомізованої групи плацебо використовуючи байєсівський або частотний підхід, навіть якщо це не позбавлене власного набору проблем.157–159 Це може зменшити вимоги до розміру вибірки, але вимагатиме ретельно задокументованих даних природної історії від людей, які відповідатимуть критеріям прийнятності для випробування.127 Крім того, , широка географічна територія, по якій, ймовірно, будуть розподілені учасники дослідження, створює стимул для включення дистанційного оцінювання в тій мірі, в якій це можна зробити строго. Цей підхід особливо важливий у контексті поточної глобальної кризи в галузі охорони здоров’я, викликаної COVID{10}}. На щастя, сироватку та плазму легко зібрати вдома за допомогою дистанційної флеботомії, а аналіти, такі як NfL, стійкі до факторів попереднього аналізу, на які може вплинути дистанційний збір.

Генетичне та біомаркерне консультування

Опубліковані рекомендації щодо генетичного тестування та консультування щодо передсимптомного БАС ґрунтуються на досвіді дослідження PrefALS.128 На додаток до людей, про яких вже відомо, що вони є носіями генної мутації ALS, дослідження Pre-fALS залучає учасників до груп розголошення та нерозголошення, на основі вибору учасника щодо того, чи дізнаватися результати генетичного тестування, з консультуванням перед прийняттям рішення для тих, хто має невизначені переваги. Навпаки, випробування з профілактики захворювань майже напевно залучатимуть лише осіб із підтвердженою та розкритою генетичною мутацією. Консультування перед прийняттям рішення під час випробувального скринінгу допоможе потенційним учасникам вирішити, чи варто обирати розкриття інформації та продовжити консультування перед тестом. Цей додатковий етап консультування може бути особливо важливим з огляду на можливість тиску (наприклад, з боку членів сім'ї) щодо участі в судовому розгляді. Консультація повинна включати обговорення юридичних міркувань у контексті того, як генетичні результати будуть оброблятися в медичній карті, а також регіональні гарантії, які можуть існувати для захисту такої інформації. У США закони окремих штатів різняться щодо наданого правового захисту, зокрема щодо конфіденційності та антидискримінаційного законодавства. Крім того, дослідження, проведені за межами США, повинні враховувати правові та етичні норми, характерні для цієї географічної області. Статті генетичного консультування також можуть стати основою найкращих практик для оприлюднення результатів біомаркерів, особливо якщо біомаркери використовуються для визначення придатності до випробування. Повідомлення про ризик на основі результатів біомаркерів, таких як рівні нейрофіламентів у плазмі, є значно складнішим, ніж обмін результатами генетичних тестів, враховуючи: (i) (поточну) більшу невизначеність щодо клінічних наслідків цих даних біомаркерів; і (ii) що, на відміну від генетичних результатів, які є значною мірою статичними (індивід несе або не несе патогенну мутацію, хоча визнається, що варіант невизначеної значущості може бути «оновлений» до патогенного, коли з’являється більше інформації), результати біомаркерів можуть змінитися з часом. Таким чином, консультування щодо біомаркерів може знадобитися повторити, особливо коли з’являться нові результати. Подібно до найкращих практик у генетичному консультуванні, згода має бути повністю інформованою та вільною від примусу, і, можливо, доведеться переглянути її перед розголошенням нових даних про біомаркери. Переваги, недоліки та наслідки вивчення результатів повинні бути повністю пояснені та підкріплені письмово. Психосоціальна готовність пройти генетичне тестування та отримати результати повинна бути адекватно оцінена, а інфраструктура необхідна для підтримки та управління потенційним психосоціальним впливом результатів вивчення біомаркерів (нормальних чи ненормальних).

Таблиця 2 Захист, передбачений Законом про недискримінацію генетичної інформації, Законом про доступне лікування та Законом про американців з обмеженими можливостями в США

Етичні, правові та соціальні міркування

Раніше ми підкреслювали важливість ряду етичних, юридичних і соціальних питань, які виникають під час вивчення популяції з генетичним ризиком БАС: оцінка психосоціальної готовності пройти генетичне тестування; особисті та сімейні наслідки вивчення генетичного статусу; потенційні наслідки для працевлаштування, страхування здоров'я та інвалідності; важливість суворого відокремлення між дослідженнями та медичною документацією для мінімізації потенціалу дискримінації та зобов’язання повідомити діагноз АЛС у разі появи клінічно маніфестованого захворювання, таким чином поважаючи право учасників знати та дозволяючи почати раннє лікування або брати участь у терапевтичні випробування.128,129,133 Історично вважалося, що особи з підвищеним генетичним ризиком розвитку БАС мають або не мають клінічно вираженого БАС. Однак визнання продромального захворювання (MMI) проміжним клінічним синдромом створює нові етичні проблеми, зокрема, що повідомляти, коли діагностовано MMI, і як передати цю інформацію, врівноважуючи автономію людини та її потребу приймати оптимальні рішення щодо охорони здоров’я з одного боку, з потенціалом прискорення стресу, тривоги, депресії та можливих суїцидальних думок, з іншого боку. У контексті дослідницького дослідження в інформованій згоді має бути чітко зазначено, чи буде повідомлено про появу MMI або феноконверсії до ALS. Крім того, як у дослідницьких, так і в клінічних умовах це спілкування завжди має здійснюватися в контексті консультування, яке включає обговорення як невизначеності щодо наслідків діагнозу MMI, так і ймовірності феноконверсії. Визнання MMI як клінічної одиниці та поява негенетичних біомаркерів предсимптомного БАС та інших нейродегенеративних розладів створює унікальні проблеми, пов’язані з потенційною дискримінацією при працевлаштуванні та страхуванні. Ці ризики підвищуються, якщо продромальний статус або результати біомаркерів документуються в медичній карті або повідомляються учасникам дослідження, які можуть навмисно чи ненавмисно розкрити цю інформацію роботодавцям або страховим компаніям. У США федеральні закони забезпечують певний, але неадекватний захист (наприклад, Закон про недискримінацію генетичної інформації (GINA),130 Закон про американців з обмеженими можливостями та Закон про доступне лікування). Ефективність захисту від дискримінації на основі статусу біомаркерів залежить від визначення захворювання та функціональних порушень (табл. 2). Наприклад, GINA забезпечує захист у контексті генетичного ризику захворювання, але лише до тих пір, поки захворювання ще не проявилося.131 GINA не визначає «прояв захворювання», залишаючи простір для тлумачення щодо негенетичних біомаркерів, що свідчать про захворювання або продромальний стан, такий як MMI.Так само Закон про американців з обмеженими можливостями забороняє дискримінаційні рішення щодо працевлаштування на основі інвалідності [42 USCA §12112(a)].Хоча можна наважитися аргументувати, що продромальний стан або доклінічні маркери нейродегенеративних розладів повинні бути явно позначені як інвалідність для цілей Закону про американців з обмеженими можливостями, консервативний підхід полягав би в тому, щоб припустити, що захист відповідно до Закону про американців з обмеженими можливостями наразі не поширюється на продромальне захворювання або статус біомаркерів. Нарешті, Закон про доступне лікування захищає несправедливу практику андерайтингу для медичного страхування на основі «попередніх умов», але не для страхування життя та довгострокового догляду. Таким чином, якщо страхові компанії, що займаються страхуванням життя або довгострокового догляду, отримують інформацію про продромальний або біомаркерний статус особи — або через запити на надання медичних записів, або через розкриття особою — їм може бути дозволено використовувати цю інформацію як підставу для відмови у заявці на поліс або для стягнення плати непомірно високі премії. Використання сертифіката конфіденційності в дослідницьких дослідженнях може залишити продромальну хворобу, а також генетичну інформацію та інформацію про біомаркери поза медичною карткою. Проте з юридичної точки зору незрозуміло, чи має особа, яка дізналася про свій продромальний, генетичний або біомаркерний статус виключно завдяки участі в дослідженні, яке використовує сертифікат конфіденційності, вимогу розкривати таку інформацію страховику. Правова невизначеність у цій сфері, ймовірно, відображена й за межами США. Тому дуже важливо, щоб дослідники та клініцисти оцінювали потенційні переваги та ризики, пов’язані з розголошенням, і встановлювали практики, які послідовно застосовуються в рамках дослідження або клінічного середовища. Крім того, потенційні дискримінаційні ризики є критично важливим компонентом генетичного тестування та тестування на біомаркери, і їх слід обговорити перед тим, як пропонувати тестування. У міру того, як прогрес у дослідженнях покращує нашу здатність виявляти тих, хто піддається ризику явного захворювання до появи клінічно маніфестованого захворювання, дослідники та клініцисти стикаються зі зростаючою кількістю етичних проблем у контексті процедур отримання згоди, документування результатів у дослідженнях і медичних записах, а також розкриття інформації. результатів окремим особам. Необхідна подальша робота, щоб включити в процес отримання інформованої згоди обговорення потенційних соціальних і правових наслідків перед тестуванням. Крім того, необхідні дослідження та освіта, щоб підготувати клініцистів і дослідників до того, як оприлюднювати результати та інформувати пацієнтів та учасників дослідження про ризик.132

Висновок

Шлях до профілактики АЛС розпочався з ретельного вивчення передсимптомних захворювань у осіб із генетичним ризиком АЛС.107,128,129,133,155,156 Дані про природну історію та біомаркери були критично важливими для розробки та впровадження першого випробування передсимптомного АЛС.134 Зосередженість цього дослідження на безсимптомних носіях високопроникаючих мутацій SOD1, пов’язаних із швидко прогресуючим захворюванням, зумовлена ​​двома ключовими факторами. По-перше, феноконверсія до клінічно вираженого АЛС зазвичай є раптовою, і ми спостерігали найбільшу кількість подій феноконверсії в цій підгрупі когорти Pre-fALS. По-друге, розуміння тимчасового перебігу рівня NfL в крові під час передсимптоматичної фази захворювання та прогностичного значення підвищення NfL для неминучої феноконверсії є найбільш просунутим у цій підгрупі. Крім того, інтратекально введений антисмисловий олігонуклеотид SOD1 готовий для дослідження в цій популяції, враховуючи нові докази його безпеки та потенційної ефективності в симптоматичній популяції SOD1.135 На додаток до покращення розуміння передсимптомного ALS та феноконверсії серед цієї підгрупи SOD1 носіїв мутації, ми також пролили світло на передсимптоматичну стадію хвороби серед інших носіїв мутації. Примітно, що ми спостерігали наявність продромального періоду легкого моторного, когнітивного або поведінкового порушення, який передує феноконверсії до клінічно вираженого захворювання. У той час як більш поступова еволюція захворювання в цих популяціях створює проблеми для оперативного визначення конверсії, визнання цієї продромальної стадії є життєво важливим для формування та вдосконалення нашого мислення про те, як передсимптоматичне захворювання еволюціонує у клінічно маніфестне захворювання, що, що важливо, інформуватиме майбутні зусилля щодо раннього терапевтичного втручання (і профілактики захворювань). У той час як вивчення носіїв генної мутації дає найбільш приблизну можливість потенційно запобігти клінічному виникненню генетичного БАС, довгострокова мета полягає в запобіганні всім формам БАС. Однак, щоб розширити можливості вивчення передсимптомних захворювань у популяціях із ризиком розвитку спорадичного БАС, нам потрібно буде спочатку визначити негенетичні фактори ризику та розширити репертуар доступних біомаркерів. Незважаючи на те, що дослідження нейрофіламентів у носіїв мутації забезпечило перший погляд на передасимптомний БАС і, ймовірно, буде інформативним для негенетичної форми захворювання, відкриття додаткових біомаркерів, у тому числі тих, що відображають основну патологію TDP-43 або маркери, що відображають ширші компенсаторні механізми, будуть ключовими. Більше того, відкриття продромальних клінічних маркерів, які передбачають майбутню появу клінічного БАС, схожого на прогрес, досягнутий у хворобі Паркінсона, може мати трансформаційний характер у полегшенні вивчення спорадичного передсимптомного БАС і запобігання його клінічного початку. Попереду значні виклики. Однак ми можемо прокласти шлях вперед, спираючись на те, що ми навчилися завдяки вивченню інших нейродегенеративних захворювань, а також досліджуючи людей із генетичним ризиком розвитку БАС. На нашу думку, це дорожня карта раннього втручання — можливо, навіть профілактики — всіх форм БАС.