Прогнозування динамічної поведінки мітохондрій при генетично визначених нейродегенеративних захворюваннях. Частина 1

Анотація:

Мітохондріальна динаміка охоплює злиття, поділ і рух мітохондрій. Поділ і злиття мітохондрій, здається, повсюдно, тоді як рух мітохондрій особливо важливий для транспорту органел через аксони нейронів.

Мітохондрії є дуже важливою частиною клітини. Мітохондрії схожі на «енергетичні фабрики» клітини, які беруть енергію з їжі та перетворюють її на аденозинтрифосфат (АТФ) для використання клітиною. Мітохондрії життєво важливі для багатьох аспектів організму, включаючи здоров’я серця та м’язів і відновлення пошкоджених клітин.

Однак однією з найбільш нових і захоплюючих областей, пов’язаних з функцією мітохондрій, є їх зв’язок із пам’яттю. Деякі дослідження показали, що функція мітохондрій не обмежується забезпеченням енергії, необхідної клітині. Вони також можуть впливати на наші когнітивні функції, включаючи нашу пам'ять.

Одне дослідження показало, що пошкодження мітохондрій може призвести до порушення сигналізації, пов’язаної з пам’яттю. Дослідники також виявили, що шляхом збільшення кількості мітохондрій і відновлення пошкоджених мітохондрій вони можуть покращити функцію пам’яті у мишей. Ці відкриття дають нам гарну підказку про те, що існує тісний зв’язок між функцією мітохондрій і пам’яттю.

Здоров'я мітохондрій також має вирішальне значення для функціонування довгострокової пам'яті у людей. Деякі дослідження показали, що з віком у людини функція мітохондрій знижується, а отже, це також впливає на деякі когнітивні стани. Це включає такі захворювання, як деменція та хвороба Альцгеймера.

Звичайно, необхідні додаткові дослідження, щоб визначити точну роль мітохондрій у людській пам’яті. Однак дослідження, про які ми згадували вище, все ж надають людям деяку досить важливу інформацію. Захищаючи наші мітохондрії, ми зможемо краще захистити свою пам’ять, що допоможе нам краще зрозуміти, як запобігати та лікувати захворювання, пов’язані з когнітивними функціями.

Одним словом, мітохондрії є незамінною частиною нашого тіла і відіграють життєво важливу роль у забезпеченні енергією. Крім того, останні дослідження показують, що функція мітохондрій також може впливати на людську пам’ять. Ми повинні зміцнити наше розуміння функції мітохондрій і захистити їх належним чином, щоб зменшити ризик захворювань, пов’язаних з пам’яттю, і жити здоровішим життям. Видно, що нам потрібно покращувати пам'ять. Цистанхе може значно покращити пам’ять, оскільки цистанхе має антиоксидантну, протизапальну та антивікову дію, що може допомогти зменшити окисні та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров’я нервової системи. Крім того, Cistanche також може сприяти росту та відновленню нервових клітин, тим самим покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, здатність до навчання та швидкість мислення, а також можуть запобігти виникненню когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань.

Клацніть дізнатися про 10 способів покращити пам’ять

Тут ми розглядаємо роль різних мітохондріальних динамічних процесів у контролі кількості та якості мітохондрій, наголошуючи на їхньому впливі на неврологічну систему при хворобі Шарко–Марі–Тута типу 2А, бічному аміотрофічному склерозі, атаксії Фрідріха, домінантній атрофії зорового нерва, а також хворобах Альцгеймера, Хантінгтона та Паркінсона ' sзахворювання.

Окрім механізмів і концепцій, ми детально досліджуємо різні технічні підходи до вимірювання динамічної дисфункції мітохондрій in vitro, описуємо, як результати досліджень тканинних культур можна застосувати для кращого розуміння мітохондріальної дисдинамії при нейродегенеративних захворюваннях людини, і пропонуємо, як можна використовувати цю експериментальну платформу використовується для оцінки кандидатів на лікування різних захворювань або окремих пацієнтів з однаковим клінічним діагнозом.

Ключові слова: мітохондріальна динаміка; нейродегенеративні захворювання; мітофузин.

1. Вступ

Аеробне життя залежить від мітохондріального окисного фосфорилювання для генерації АТФ, який живить більшість біологічних процесів.

Симбіотичні відносини між клітинами-господарями та мітохондріями, предки бактерій яких вторглися в примітивні одноклітинні організми приблизно 1,5 мільярда років тому [1, 2], були центральними в еволюції багатоклітинного життя на Землі.

Цей зв’язок є нерозривним, оскільки організми-господарі не можуть вижити без своїх резидентних мітохондрій, а мітохондрії експортують ~99% своєї ДНК до ядерних геномів.

Оркестрування відповідно до контексту поведінки, необхідної для метаболічного гомеостазу, мітохондріального біогенезу та запрограмованої заміни старіючих мітохондрій (мітофагія) або клітин (апоптоз), вимагає, щоб мітохондрії та клітини-господарі спілкувалися, зберігаючи автономію окремих органел, що є спадщиною їхніх бактеріальних предків.

Мітохондріальний динамізм є ключовим компонентом цієї координації клітина-органела [3]. Мітохондріальна динаміка включає поділ, злиття та рухливість мітохондрій [4,5].

На рівні спостереження це окремі процеси, активність яких визначається типом клітини та патофізіологічним контекстом. Таким чином, мітохондрії в спокійних фібробластах є частиною сильно взаємопов’язаних мереж, де мітохондріальне злиття та поділ опосередковують безперервне структурне ремоделювання колективу; спрямований внутрішньоклітинний транспорт окремих мітохондрій зустрічається рідко (~2%–4%).

Однак перед мітозом і цитокінезом фібробластів мітохондріальна мережа зазнає фрагментації, опосередкованої поділом, що дозволяє приблизно половині отриманих окремих органел спрямовуватися в кожну з дочірніх клітин-попередників [6].

Навпаки, мітохондрії серцевих і скелетних міоцитів є, здавалося б, статичними групами окремих органел, розташованих між міофіламентами; злиття та поділ нечасті [7,8].

У нейронах мітохондріальний динамізм відбувається відповідно до субклітинного розташування: мітохондрії в нейрональній сомі існують як стаціонарні перинуклеарні кластери, мітохондрії в нейрональних відростках або закріплені в невеликих кластерах (~70%), або активно піддаються антеградному або ретроградному транспорту (~30%) , а мітохондрії в синаптичних нервово-м’язових з’єднаннях мають тенденцію бути нерухомими окремими органелами [9,10].

Різноманітність мітохондріальної структури та диференціальне застосування мітохондріальної динаміки відповідно до типу клітини та субклітинного розташування може пояснити, чому мітохондріальна динамічна дисфункція найбільш сильно впливає на неврологічну систему [1l].

Тут ми надаємо огляд мітохондріального динамізму та динамічної дисфункції, оскільки вони стосуються генетичних нейродегенеративних захворювань, і описуємо підхід до їх оцінки в доклінічних експериментальних системах in vitro та in vivo.

2. Злиття, ділення та рухливість мітохондрій

Поділ, синтез і рухливість мітохондрій легко спостерігати як окремі відчутні процеси. Молекулярні механізми та критичні фактори, що опосередковують мітохондріальну динаміку, вивчені дуже детально і були предметом багатьох детальних оглядів [4,5,12,13].

Важливо, що мітохондріальний поділ, злиття та транспорт фізіологічно та механічно взаємопов’язані та підлягають скоординованому контролю. Поділ здорових мітохондрій є засобом для реплікації органоїдів, повторюючи репродукцію родових бактерій [14].

Для чисельного збільшення клітинних мітохондрій здорові батьківські органели дублюють свої мітохондріальні геноми та зазнають симетричного реплікативного поділу на дві дочірні мітохондрії, кожна з яких може стати членом мітохондріального колективу клітини-господаря шляхом: 1.

«Зростання» як окремої органели шляхом транскрипції та трансляції її 13 генів мітохондріальної ДНК (мтДНК), що кодують білок, і включення сотень ядерно-кодованих мітохондріальних білків (загальна назва — мітохондріальний біогенез); або 2.

Приєднання шляхом злиття з існуючою взаємопов’язаною мітохондріальною мережею. Таким чином, реплікативне симетричне поділ мітохондрій призводить як до томітохондріального біогенезу, так і до злиття мітохондрій (рис. 1).

Навпаки, асиметричне поділ пошкодженої/старіючої батьківської мітохондрії є процесом вибіркового видалення пошкоджених компонентів шляхом їх сегрегації та поділу на одну з дочірніх органел; ця дочірня частина остаточно видаляється, а її складові елементи переробляються [15].

Після асиметричного поділу більша здорова дочірня мітохондрія може зазнати або біогенного дозрівання, або інтегративного злиття, як і дочірні реплікативного поділу.

Однак менша дочірня мітохондрія, яка містить пошкоджені елементи та зазвичай демонструє розсіювання ∆Ψm (внутрішнього мембранного електрохімічного градієнта протонів, який керує функцією дихального комплексу), не піддається злиттю, і натомість націлена на видалення через мітофагію (специфічна для мітохондрій аутофагія).

Таким чином, асиметричне мітохондріальне поділ як дозволяє, так і пригнічує мітохондріальне злиття, біогенез і мітофагію, залежно від стану здоров’я дочірніх мітохондрій (рис. 1).

Відповідно, поділ мітохондрій є важливим контролем кількості томітохондрій (через реплікативний поділ і біогенез) і контролю якості мітохондрій (через асиметричний поділ і мітофагію).

З цієї причини можна передбачити, що переривання або порушення регуляції поділу мітохондрій серйозно вплине на мітохондріальний гомеостаз.

Згідно з цією ідеєю, надзвичайно рідкісне, летальне та багатосистемне метаболічне порушення було пов’язане з шкідливими мутаціями критичного білка поділу мітохондрій, DRP1 [16–19], хоча домінантні мутації в гені DNM1L також можуть спричинити домінантну атрофію зорового нерва (DOA) з відносно легким фенотип [20].

Мітохондріальне злиття є центральним для постреплікативного дозрівання мітохондрій та інтеграції дочірніх органел у мітохондріальні мережі. Злиття мітохондрій також є паративним механізмом, який підтримує придатність окремих мітохондрій.

Цей процес базується на концепції репарації шляхом крос-комплементації [21] (рис. 1). Наприклад, мітохондрії містять кілька незалежних копій своїх геномів мтДНК, які з часом накопичуються.

Якщо тягар мутації мтДНК дуже високий, можна застосувати асиметричне поділ для секвестрування та усунення геномів-порушників (див. вище). Однак, коли мутації мтДНК не є достатньо шкідливими, щоб викликати асиметричний поділ, порушені мітохондрії можуть зливатися та обмінюватися геномами, таким чином забезпечуючи непошкоджені шаблони мтДНК для взаємного відновлення [22].

Така сама концепція відновлення шляхом комплементації (або розведення) застосовується до мітохондріальних білків і мембран [23].

Основна роль, яку відіграє злиття мітохондрій у підтримці органел, уособлюється в клітинах із подвійним дефіцитом білків злиття зовнішньої мітохондріальної мембрани мітофузину (MFN) 1 і 2, які не лише виявляють фрагментацію мітохондрій через безперебійний поділ, але й деполяризацію мітохондрій (втрату ∆Ψm) через порушення злиття. опосередковане відновлення [24,25].

Рухливість мітохондрій, і особливо спрямований транспорт через нейронні відростки, менш вивчені, ніж поділ і злиття мітохондрій. Білки Miro на зовнішніх мітохондріальних мембранах взаємодіють залежно від кальцію з білками Trak1/Miltonadaptor, щоб з’єднати мітохондрії з динеїном (ретроградна передача) або кінезин-1(антеградна передача) моторними білками родини, які транспортують мітохондрії вздовж клітинних/аксональних мікротрубочок [26]. ,27] (рис. 2 мітохондріальний транспорт).

Рисунок 2. Функція та рухливість мітохондрій визначаються субклітинним розташуванням нейронів.

Схематично зображено сому нейрона ліворуч, аксон у центрі та дендрити із синапсами праворуч. На вставці показано, як Міро приєднує мітохондрію через адаптерний білок Trak1 до моторних білків динеїну або кінезину для транспортування вздовж аксональних мікротрубочок.

Тут місцеві варіації цитоплазматичного вільного кальцію, як це спостерігається при фізичному пошкодженні аксонів, регулюють мітохондріальний транспорт і призначення [27,28].

Визначаються інші патофізіологічні детермінанти, які або вибирають мітохондрії для транспортування, або направляють їх до певних місць призначення, включаючи білок Disrupted In Shizophrenia 1 (DISC1), який модулює антеградний кінезин-опосередкований мітохондріальний трафік шляхом взаємодії з GTP-зв’язаним Miro1 [29] та невідомі фактори, пов’язані з кількістю синапсів. і активність [30].

Стало ясно, що патологічний зсув у балансі між поділом і злиттям мітохондрій, який часто супроводжується порушенням обміну мітохондріями, є характерною ознакою багатьох клінічних і експериментальних нейродегенеративних синдромів [4,10,31–34].

For more information:1950477648nn@gmail.com