Прогнозування динамічної поведінки мітохондрій при генетично визначених нейродегенеративних захворюваннях. Частина 2

3. Мітохондріальний дисдинамізм при генетичних неврологічних захворюваннях

Концептуально легко зрозуміти, як мітохондріальна динамічна дисфункція може проявлятися як нейродегенеративне захворювання.

Нейродегенеративні захворювання — це тип захворювань, які поступово розвиваються з віком, і поширені включають хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона тощо. Ці хвороби мають великий вплив на фізичне та психічне здоров’я пацієнтів, а також створюють великі труднощі для пацієнтів. сім'ї та суспільства.

Дослідження показали, що нейродегенеративні захворювання тісно пов'язані з пам'яттю. Люди з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, часто відчувають такі симптоми, як втрата пам’яті та зниження когнітивних функцій, що може значно вплинути на якість їхнього життя та працездатність.

Однак ми не можемо вважати ці захворювання безнадійними через вплив нейродегенеративних захворювань на пам'ять. Фактично, завдяки належному лікуванню та реабілітаційному навчанню можна покращити пам’ять і когнітивні здібності пацієнтів. У той же час існують також деякі заходи профілактики захворювань, такі як ведення здорового способу життя, виконання правильних фізичних вправ і активне спілкування з оточуючими.

Загалом, незважаючи на те, що нейродегенеративні захворювання можуть мати великий вплив на фізичне та психічне здоров’я людей, ми завжди повинні підтримувати позитивний настрій, допомагати пацієнтам та їхнім сім’ям разом впоратися з хворобою, покращувати якість їхнього життя та дозволяти їм не втрачати впевненості в собі. труднощів і сміливо дивіться в майбутнє. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche може значно покращити пам’ять, оскільки він має антиоксидантну, протизапальну та антистарільну дію, що може допомогти зменшити окислення та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров’я нервова система. Крім того, Cistanche також може сприяти росту та відновленню нервових клітин, тим самим покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, здатність до навчання та швидкість мислення, а також можуть запобігти виникненню когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань.

Натисніть Знати, щоб покращити короткочасну пам'ять

Електрично збудливі нейрони мають високі метаболічні вимоги для підтримки електрохімічних мембранних потенціалів і стимулювання синаптичного вивільнення та повторного захоплення нейромедіаторів.

Дійсно, неврологічна система має один із найвищих показників метаболізму з усіх систем органів; людський мозок становить лише ~2% від загальної маси тіла, але споживає ~20% від загального кисню (маркер виробництва АТФ шляхом мітохондріального дихання) [35,36].

Таким чином, будь-яка генетична або екологічна подія, яка ставить під загрозу мітохондріальну придатність, може негативно вплинути на неврологічну систему.

Окрім високих метаболічних потреб, нейрони мають унікальну структурну особливість, яка робить їх надзвичайно вразливими до мітохондріальної дисфункції: нейрони довгі. Рухові та чутливі нейрони сідничного нерва, що виникають у поперековому відділі хребта людини заввишки шість футів, можуть простягатися на ~ три фути, перш ніж вони закінчаться в стопах.

АТФ, отриманий з мітохондрій, необхідний у всьому нейроні, і оскільки АТФ піддається швидкому спонтанному розкладанню шляхом гідролізу, він повинен генеруватися локально резидентними мітохондріями відповідно до фізіологічних потреб. Довжина нейронних відростків є величезною фізичною перешкодою для ефективної мітохондріальної доставки.

З цієї причини нейрони (особливо довгі периферичні нерви, що іннервують верхні та нижні кінцівки) чутливі до пошкодження факторами, які зменшують мітохондріальний транспорт [37–39].

Порушення моторики мітохондрій є поширеним явищем при генетичних нейродегенеративних захворюваннях людини, особливо при периферичних нейропатіях (див. нижче). Найбільш поширеною мітохондріальною аномалією при цих синдромах є морфологічне вкорочення або фрагментація мітохондрій.

У більшості випадків основною аномалією в динаміці мітохондрій є посилений мітохондріальний поділ, опосередкований DRP1- [40–43]. Проте, порушення опосередкованого MFN злиття мітохондрій все частіше визнається супутнім або альтернативним механізмом спостережуваної фрагментації мітохондрій [44–47].

Це важлива відмінність, оскільки посилення мітохондріального поділу не обов’язково провокує мітохондріальну дисфункцію, тоді як пригнічення мітохондріального злиття перериває репарацію мітохондрій, опосередковану комплементацією, і викликає респіраторну/метаболічну дисфункцію (див. вище) [21, 22]. Більше того, мітохондріальна дихальна дисфункція завдає шкоди обом, оскільки вона перешкоджає виробленню АТФ і тому, що відокремлення окисного фосфорилювання від синтезу АТФ утворює нейро- та мітотоксичні активні форми кисню (АФК).

Таким чином, мітохондріальний дисдинамізм може ініціювати порочне коло мітохондріальної дегенерації, в якому первинне порушення здатності окремих мітохондрій проходити репарацію, опосередковану злиттям, викликає прискорене старіння органел, що частково проявляється збільшенням виробництва токсичних АФК, що ще більше пошкоджує індексну органелу та може пошкодити інші члени їхітохондріального колективу, які мають подібні динамічні порушення.

Пошкодження мітохондрій провокує більше пошкодження мітохондрій (рис. 3).

Якщо цей цикл прямого живлення не перервати, мітохондріальна дегенерація може поширюватися по всьому нейрону, позбавляючи його АТФ, необхідного для синаптичної передачі та відновлення нейронів, і піддаючи його дії АФК, що призведе до деградації ядерної ДНК і пошкодження основних білків [48].

Оскільки мітохондріальна дисмоторика та дегенерація, як правило, найбільш серйозні дистально, кінцевим наслідком є ​​нейрональна відмирання [49,50] або, якщо мітохондріальне пошкодження більш рівномірне, апоптотична смерть нейрона [51,52].

Ця парадигма може пояснити, чому такі генетично та етіологічно різноманітні нейродегенеративні захворювання, як бічний аміотрофічний склероз, хвороба Гентінгтона та хвороба Шарко-Марі-Тута, мають спільні фенотипи мітохондріальної дегенерації та втрати нейронів.

Хвороба Шарко-Марі-Тута типу 2A (CMT2A) є єдиним нейродегенеративним синдромом, однозначно спричиненим мітохондріальною динамічною дисфункцією. Ця повільно прогресуюча педіатрична периферична нейропатія пов’язана з ~100 різними мутаціями гена MFN2, що кодує один із двох мітофузинових білків зовнішньої мітохондріальної мембрани [50,53].

Клінічно аутосомно-домінантний CMT2A зазвичай проявляється у дітей раннього віку у вигляді труднощів при ходьбі та затримці пересування; рідкісний аутосомно-рецесивний CMT2A має подібну презентацію [54].

Хвороба прогресує в дитинстві та підлітковому віці, завершуючись інвалідизацією нейрогенної м’язової атрофії дистальних відділів верхніх і нижніх кінцівок, що найчастіше потребує інвалідних візків для пересування та шин для рук і ніг для запобігання вторинним аномаліям скелета [55,56].

В основі нейропатології лежить прогресивне нейрональне «відмирання», яке описується як ретроградна дегенерація дистальних синапсів довгих периферичних рухових і чутливих нервів. У більшості випадків відмирання зупиняється приблизно на коліні та лікті, викликаючи характерну дистальну нейрогенну атрофію м’язів, яка захищає проксимальні відділи кінцівок.

Аксональні мітохондрії в (безпосередньо перепрограмованих) анейронах CMT2 людини або нейронах мишей, що експресують мутанти MFN2 CMT2A людини, демонструють фрагментацію, деполяризацію (розсіюється ∆Ψm) і серйозну гіпомоторику [57].

Мітохондрії в сомі нейронів CMT2A аномально агреговані, утворюючи характерні «згустки» [58], і мітохондрії можуть бути втрачені з нервово-м’язових з’єднань нейронів CMT2A [57,58].

Фрагментація мітохондрій у CMT2A є прямим наслідком домінуючого пригнічення злиття мітохондрій мутантами MFN2, тоді як втрата внутрішньої мембрани ∆Ψm, ймовірно, є вторинним ефектом порушення відновлення мітохондрій, опосередкованого злиттям (див. вище).

Точний механізм порушення рухливості мітохондрій у CMT2A неясний, хоча є докази того, що MFN2 зазвичай зв’язується з мітохондріальним Mirot і, отже, може модулювати його, який зв’язує мітохондрії з транспортним апаратом Мілтона/Трака [59].

Фармакологічна активація ендогенних нормальних MFN1 і MFN2 (які, здається, функціонально перекриваються для злиття та рухливості мітохондрій), може покращити мітохондріальні аномалії, спричинені мутантами CMT2A MFN2 у нейронах [25], і скасувати нервово-м’язову дегенерацію у мишей CMT2A [57].

Аномалії мітохондріальної морфології та експресії/функції мітофузину однаково помітні при бічному аміотрофічному склерозі (БАС) [38,60] і хворобі Хантінгтона [41,61], хоча первинними генетичними причинами цих захворювань не є мутації в мітохондріальних генах.

ALS є етіологічно різноманітною верхньою та нижньою руховою нейронейропатією. Сімейний БАС з генетичною причиною, яку можна визначити, виникає в 1 з кожних 10 випадків [62], а фрагментація мітохондрій і порушення мітохондріального транспорту є типовими [38,60,63,64]. Навпаки, хвороба Хантінгтона (HD) є когнітивним і моторним розладом центральної нервової системи, викликаним розширеною кількістю повторів CAG в гені Huntingtin (HTT) [65].

Мітохондріальна фрагментація та деполяризація є характерними ознаками цього стану [41], хоча не ясно, чи є мітохондріальні аномалії основними факторами, що провокують загибель нейронів, чи відображають супутнє пошкодження, яке є наслідком інших первинних аномалій [66].

Мутації злитого білка внутрішньої мітохондріальної мембрани, атрофії зорового нерва 1 (OPA1), викликають домінантну атрофію зорового нерва (DOA) приблизно в половині випадків, головним чином уражаючи гангліозні клітини сітківки [67–69].

Надлишок мітохондріального поділу порівняно з злиттям в аксонах гангліозних клітин сітківки мутантних OPA1 мишей і фібробластів пацієнтів підтверджується прототиповою мітохондріальною фрагментацією [70–72].

Мутації динаміноподібного білка 1, який є центральним ефектором поділу мітохондрій, також пов'язані з DOA.

На відміну від мутацій OPA1, які переривають злиття мітохондрій, мутації DNM1L спричиняють відносно надмірне злиття мітохондрій порівняно з поділом з подовженими/трубчастими мітохондріями у фібробластах, отриманих пацієнтом [20].

Таким чином, баланс між мітохондріальним злиттям і поділом, а не абсолютна активність будь-якого процесу, виглядає критично важливим для здоров'я нейронів.

For more information:1950477648nn@gmail.com