Потенційна нейропротекція алкалоїдом Dendrobium Nobile Lindl у моделях хвороби Альцгеймера, частина 2

Алкалоїд Dendrobium nobile Lindl у таугіперфосфорилюванні

Тау — це розгорнутий, добре розчинний і багатогранний нейрональний білок, який стабілізує мікротрубочки, тим самим сприяючи нормальному функціонуванню нейронів (Duan et al., 2017). При AD агрегація гіперфосфорильованого тау-білка призводить до NFT, які, як вважають, випливають із дисбалансу між продукцією A та кліренсом (Chong та ін., 2018; Twohig та ін., 2018; Shi та ін., 2020).

Нейрональний білок є важливою нейронною молекулою, яка відіграє важливу роль у нашій пам’яті. Нейрональні білки роблять передачу інформації між нейронами нашого мозку швидшою та ефективнішою, таким чином допомагаючи нам краще запам’ятовувати та вчитися.

Сучасні біологічні дослідження показують, що нейрональні білки можуть утворювати стабільні синаптичні зв’язки в мозку та підтримувати зв’язок між нейронами. Синаптичні зв'язки є основою для зберігання спогадів у нашому мозку. Нейрональні білки сприяють запам'ятовуванню нової інформації та формуванню довготривалої пам'яті. У процесі пам’яті нейрональні білки відіграють важливу роль у сприянні стабільності синаптичних зв’язків між нейронами, таким чином підтримуючи нормальне навчання та функції пам’яті мозку.

Крім того, дослідження також виявило, що у літніх людей погіршення пам’яті тісно пов’язане зі зменшенням нейрональних білків. Таким чином, збільшення вмісту нейронального білка може бути ефективним засобом для покращення погіршення пам’яті. У той же час, покращення виробництва та підтримки нейронних білків за допомогою розумної дієти та життєвих звичок також може покращити пам’ять і полегшити пов’язані захворювання.

Одним словом, нейронні білки відіграють надзвичайно важливу роль у нашому мозку та пам’яті. Посилення виробництва та підтримки нейронних білків за допомогою науково обґрунтованої дієти та життєвих звичок може допомогти покращити нашу пам’ять і здібності до навчання, а також принести нам здоровіше та краще життя. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Коли тау гіперфосфорилюється, фосфорилювання тау індукує сумарний заряд, який впливає на конформацію області зв’язування мікротрубочок, таким чином спричиняючи утворення NFT у мозку (Chong et al., 2018). На відміну від бляшок А, патологія тау показала більш тісна кореляція зі зниженням когнітивних здібностей на основі поздовжніх патологічних та візуалізаційних досліджень (Aschenbrenneret al., 2018; Vergallo et al., 2018).

Було досліджено вплив DNLA на протидію агрегації білка гіперфосфорильованого тау. Лікування DNLA (40 мг/кг) протягом 6 місяців знижувало регуляцію пов’язаної зі стресом протеїнкінази ендоплазматикулуму РНК-подібної ендоплазмокретикулюм кінази (PERK), послідовне інгібування кальпаїну 1, кінази глікогенсинтази -3 бета (GSK3 ) і циклінзалежної кінази 5 активності та, зрештою, зменшив гіперфосфорилювання тау у мишей SAMP8 (Liu et al., 2020a).

TДослідження показало, що DNLA значно зменшує гіперфосфорилювання тау, значно послаблює втрату нейронів і згодом покращує функцію пам’яті.

Алкалоїд Dendrobium nobile Lindl при нейрозапаленні
Іншою визнаною патологічною ознакою AD є нейрозапалення (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). Мікроглія та астроцити є основними гліальними клітинами, які беруть участь в імунних відповідях центральної нервової системи та реагують на різноманітні про- та протизапальні агенти (Zilka). та ін., 2006).

Кілька досліджень показали, що запальні процеси можуть сприяти втраті нейронів і зниженню когнітивних функцій (Cai та ін., 2014; Веберс та ін., 2020). Мікроглія відіграє вирішальну роль у гомеостазі A. Активована мікроглія ініціює фагоцитоз, щоб вивести A з мозку. Проте було показано, що при AD накопичення A викликає запалення (Calsolaro and Edison, 2016).

Мікроглія активується A та APP, що призводить до активації мікроглії навколо бляшок A (Regen et al., 2017). Активація мікроглії підтримує вивільнення прозапальних факторів, таких як фактор некрозу пухлин (TNF-), інтерлейкін-1 (IL-1) та IL-6 (Chen and Zhong, 2017; Rajendran і Паолічеллі, 2018). Накопичення цих факторів запалення додатково стимулює імунні реакції та сприяє дегенерації нейронів, включаючи прогресуючу втрату нейронів, що призводить до зниження когнітивних функцій і деменції.

Повідомлялося, що LPS, індуктор запалення, впливає на відкладення. Ін’єкція LPS у шлуночок мозку миші може спричинити дефіцит пам’яті та накопичення A. Повідомлялося, що лікування DNLA захищає мозок щурів від індукованого LPS нейрозапалення та когнітивної дисфункції; цей ефект, як видається, опосередковується пригніченням LPS-індукованої надмірної експресії рецептора фактора некрозу пухлини1 та інгібуванням експресії фосфорильованих p38 мітоген-активованих протеїнкіназ (p-p38 MAPK) ( Чжан та ін., 2011).

Крім того, було показано, що DNLA пригнічує LPS-індуковану активацію мікроглії та знижує ядерний фактор-Κb (NF-κB) p65, інгібітор NF-κB (IκB) та їх фосфорилюючі продукти в клітинному ядрі та цитозолі мікроглії BV2, а також експресію Toll-подібний рецептор 4 (TLR4), білок 3, що містить піриновий домен родини NLR (NLRP3), асоційований з апоптозом Speck-подібний білок, що містить CARD та каспазу -1 (Liu et al., 2020c).

Разом ці висновки свідчать про те, що DNLA захищає нейрони від нейрозапалення, спричиненого LPS, через ослаблення активації гліальних клітин, зниження виробництва прозапального фактора та інгібування p-p38 MAPK і сигнального шляху NF-κB і NLRP3, що йде нижче.

Алкалоїд Dendrobium nobile Lindl при апоптозі

Іншим поширеним механізмом AD є апоптоз (Obulesuand Lakshmi, 2014). Апоптоз — це заздалегідь запрограмована смерть клітини (Fleisher, 1997). Запрограмована клітинна смерть є важливим біологічним процесом у розвитку та функціональному підтримці людського організму (Tower, 2015).

Патологічний апоптоз пов'язаний з різними розладами, включаючи нейродегенеративні захворювання та рак. Апоптоз може призвести до нейродегенерації та сприяти AD (Radi та ін., 2014). Апоптоз активується багатьма медіаторами, такими як каспази 2, 3, 8 і 9 (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet al., 2015; Aghaei et al., 2020), p53 (Wang et al., 2015), Bax (Aghaei та ін., 2020) і A .

Хоча A сприяє розвитку AD та індукує нейрональний апоптоз, механізми, що лежать в основі, невловимі (Li et al., 2018). Повідомлялося, що індукований синтез GD3 сприяє апоптозу кортикальних нейронів (Kim et al., 2010). Отже, інгібування апоптозу вважається багатообіцяючим підходом до запобігання AD. Попереднє дослідження показало, що DNLA виявляє захисну дію проти пошкодження клітин PC12, індукованого A 25–35, через ослаблення апоптозу, про що свідчить підвищення життєздатності клітин і зниження морфології клітин in vitro ( Жангет ін., 2015).

Крім того, DNLA (2,5 мг/мл) продемонстрував нейропротекторну дію проти пошкодження нейронів, викликаного дефіцитом кисню/реперфузією (OGD/RP) у первинних нейронних культурах щурів, шляхом стабілізації потенціалу мітохондріальної мембрани, інгібування внутрішньоклітинного перевантаження вільним кальцієм та зменшення апоптозу нейронів, опосередкованого зниженням регуляції мРНК. експресія каспази-3 і каспази-12 (Wang та ін., 2010).

Крім того, було показано, що DNLA послаблює індукований LPS когнітивний дефіцит у щурів, і цей ефект може бути пов’язаний зі зниженням експресії мРНК каспази 3/8 і зниженням A 1–42 в гіпокампі (Chen et al., 2008). DNLA інгібував нейроналапоптоз і додатково полегшував симптоми деменції в моделях AD, що могло бути пов’язано з інгібуванням гіперфосфорилювання білка тау.

Крім того, DNLA покращував спричинені ЛПС порушення пам’яті та когнітивні функції у щурів; механізм був тісно пов’язаний зі зменшенням кількості апоптотичних клітин, зниженням експресії гіперфосфорильованого білка тау в сайтах серину 396 (Ser396), Ser199-202, Ser404, тирозину 231 (Tyr231), Thr205 та підвищеною експресією GSK-3 ( Янг та ін., 2014).

Підсумовуючи, опубліковані звіти свідчать про те, що DNLA є корисним для симптомів деменції в моделях AD через зменшення накопичення А та інгібування гіперфосфорилювання таупротеїну. Механізм, що лежить в основі, може бути пов’язаний із придушенням нейронного апоптозу.

Алкалоїд Dendrobium nobile Lindl в аутофагії

Базальний шлях аутофагії є важливим для нейрональдеградації (Funderburk et al., 2010). Активована аутофагія бере участь у різних фізіологічних процесах і патологічних станах, включаючи загибель клітин, видалення мікроорганізмів, що проникають у клітину, і пригнічення пухлини (Glick та ін., 2010). Нещодавнє дослідження продемонструвало, що аутофагія тісно пов’язана зі старінням (Madalina та ін., 2017) .

Різні аутофагідісфункції можуть сприяти нейродегенерації, включаючи інгібування злиття аутофагосом-лізосом (Tammineniand Cai, 2017), зниження кислотності лізосом (Tanakaet al., 2013) або накопичення білків у нейрональних клітинах (Menzies et al., 2017). Паралельно аутофагія є ключовим регулятором накопичення та виведення А (Li et al., 2017).

При AD злиття аутофагосом з лізосомами та їх ретроградне проходження до тіла нейрона перешкоджає (Uddin et al., 2018). Ці звіти свідчать про те, що механізми аутофагії є критично важливими для прогресування AD. DNLA вивчали на предмет її захисної дії на аутофагію як потенційний механізм, задіяний у AD. DNLA покращує навчання та погіршує пам’ять у мишей APP/PS1, і, як повідомляється, цей ефект опосередковується стимулюванням внутрішньоклітинної деградації А шляхом підвищення рівнів протеїну v-АТФази A1, а потім покращення аутолізосомального підкислення та протеолізу (Nie et al., 2018). 

Крім того, у моделі SAMP8 після 6 місяців лікування DNLA підвищив активність аутофагії шляхом збільшення експресії маркера аутофагії легкого ланцюга 3 (LC3), пов’язаного з аутофагією білка Beclin1 і Klotho, а також зниження нуклеопорину p62 у гіпокампі та корі (Lv et al., 2020). ). У дослідженні in vitro подібний ефект DNLA спостерігався в первинних нейронах гіпокампу.

Попередня обробка DNLA значно пригнічувала дегенерацію аксонів, спричинену цитотоксичністю A 25–35; автори повідомили, що ефект може бути пов’язаний із посиленням аутофагічного потоку шляхом сприяння утворенню та деградації аутофагосом у аксональній дегенерації нейронів гіпокампу (Li et al., 2016). На основі цих висновків ми робимо надійний висновок, що DNLA захищає від дегенерації нейронів через активацію аутофагії.

Алкалоїд Dendrobium nobile Lindl у синаптичному з'єднанні нейронів

На жаль, численні нові терапевтичні препарати, розроблені на основі традиційних гіпотез, отримали невтішні результати клінічних випробувань; вони не змогли зупинити прогресування захворювання або стимулювати регенерацію нейронів (Alipour et al., 2019). Нейрогенез дорослої людини містить потенціал самовідновлення мозку шляхом ендогенного утворення нових нейронів у дорослому мозку. Проте з віком він також зменшується. Фармакологічні стратегії для покращення симптомів AD включають різні підходи до стимуляції нейрогенезу. Таким чином, глибше розуміння регуляторного механізму, що лежить в основі нейрогенезу стовбурових клітин або функціональної інтеграції новонароджених нейронів, може сприяти розробці нових та ефективних методів лікування AD (Vasic et al., 2019).

Наші попередні дослідження показали, що DNLA захищає первинні кортикальні нейрони від A 25–35-індукованої нейротоксичності та синаптичного пошкодження. DNLA скасувала A 25–35-індуковане зниження синаптофізину (SYP) і постсинаптичної щільності 95 (PSD-95) (Zhang et al., 2017). SYP, PSD-95 та інші асоційовані з синапсом білки є важливими факторами для підтримки синаптичної морфології та функції. DNLA може відігравати ключову роль у регуляції пов’язаних з нейрогенезом білків, асоційованих із синапсами, для покращення синаптичної передачі в нервовій системі.

Висновок

Нутрицевтики стали перспективними новими сполуками для запобігання або лікування AD. Як повідомлялося, значні доклінічні дослідження вказують на те, що DNLA є багатообіцяючою молекулою для протидії різним патофізіологічним процесам AD, таким чином покращуючи когнітивні функції та пригнічуючи нейродегенерацію. Як показано на малюнку 1.

Механізми, що лежать в основі ефектів DNLA, можуть бути пов’язані з пригніченням утворення бляшок А та гіперфосфорилювання білка тау, зменшенням нейрозапалення та апоптозу, активацією аутофагії та посиленням синаптичних зв’язків. Дослідження механізмів DNLA тривають на моделях хвороб тварин. На даний момент клінічні дослідження не проводилися. Таким чином, необхідні комплексні клінічні дослідження для з’ясування багатьох практичних і теоретичних питань нейропротекції, опосередкованої DNLA, при AD.

Внесок автора: JSS задумав і розробив огляд. DDLand CQZ провів пошук літератури. DDL написав рукопис. Ф. З. суттєво відредагував і вдосконалив рукопис. Усі автори зробили свій внесок у критичні коментарі та перегляд рукопису та схвалили остаточний рукопис.
Конфлікт інтересів: Автори заявляють, що з цим рукописом немає конфлікту інтересів.

Фінансова підтримка: Ця робота була підтримана Shijingshan's Tutor Studioof Pharmacology, № GZS-2016-07 (до JSS); Побудова національної першокласної фармацевтичної дисципліни, № GESR-2017-85 (до JSS); Фонд MasterStart Медичного університету Цзуньї, № F-839 (до DDL); і гранта Управління китайської медицини Гуйчжоу, № QZYY-2018-025(до DDL). Джерела фінансування не відігравали жодної ролі в концепції та дизайні дослідження, аналізі чи інтерпретації даних, написанні статті чи прийнятті рішення подати цю статтю для публікації.

Ліцензійна угода про авторське право: Ліцензійну угоду про авторське право було підписано всіма авторами перед публікацією.

Заява про обмін даними: набори даних, проаналізовані під час поточного дослідження, доступні у відповідного автора за розумним запитом.

Перевірка на плагіат: двічі перевірено iThenticate.

Експертна оцінка: рецензовано ззовні.

Заява про відкритий доступ: це журнал із відкритим доступом, і статті розповсюджуються згідно з умовами ліцензії Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, яка дозволяє іншим некомерційно реміксувати, налаштовувати та доповнювати роботу, доки надається відповідний кредит і нові твори ліцензуються на однакових умовах.

Відкритий рецензент: Ганс-Герт Бернштейн, Університет Отто фон Геріке, Німеччина; Пауліна Каріба, Кардіффський університет, Великобританія.

Додатковий файл: відкрити звіти експертної оцінки 1 і 2.

Список літератури

1. Aghaei M, Khan Ahmad H, Aghaei S, Ali Nilforoushzadeh M, Mohaghegh MA, HejaziSH (2020) Роль Bax в апоптозі Leishmania-інфікованих макрофагів. Microb Pathog 139:103892.

2. Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M, Pakdaman H, Ehsani E, Shahpasand K (2019) Терапія стовбуровими клітинами при хворобі Альцгеймера: можливі переваги та обмежувальні недоліки. Mol Biol Rep 46:1425-1446.

3. Andrade S, Ramalho MJ, Loureiro JA, Pereira MDC (2019) Природні сполуки для терапії хвороби Альцгеймера: систематичний огляд доклінічних і клінічних досліджень. Int J Mol Sci 20:2313.

4. Aschenbrenner AJ, Gordon BA, Benzinger TLS, Morris JC, Hassenstab JJ (2018)Вплив тау-ПЕТ, амілоїдної ПЕТ та об’єму гіпокампу на когнітивні функції при хворобі Альцгеймера. Неврологія 91:e859-866.

5. Behl C, Ziegler C (2017) Крім амілоїду - розширення погляду на хворобу Альцгеймера. J Neurochem 143: 394-395.

6. Cai Z, Hussain MD, Yan LJ (2014) Мікроглія, нейрозапалення та бета-амілоїдний білок при хворобі Альцгеймера. Int J Neurosci 124: 307-321.

7. Cakova V, Bonte F, Lobstein A (2017) Dendrobium: джерела активних інгредієнтів для лікування вікових патологій. Старіння Dis 8:827-849.

8. Calsolaro V, Edison P (2016) Нейрозапалення при хворобі Альцгеймера: поточні дані та майбутні напрямки. Демент Альцгеймера 12:719-732.

9. Chen JW, Ma H, Huang XN, Gong QH, Wu Q, Shi JS (2008) Поліпшення Dendrobium nobile Lindl. алкалоїди на когнітивний дефіцит у щурів, індукований ліпополісахаридами. Chin J Pharmacol Toxicol 22: 406-411.

10. Chen Z, Zhong C (2017) Окислювальний стрес при хворобі Альцгеймера. Neurosci Bull30:271-280.

For more information:1950477648nn@gmail.com