Потенційні наслідки кверцетину при аутоімунних захворюваннях

Будь ласка зв'яжітьсяoscar.xiao@wecistanche.comдля отримання додаткової інформації

Аутоімунні захворювання є всесвітньою проблемою охорони здоров’я із зростаючим рівнем захворюваності та характеризуються розладом і порушенням регуляції імунної системи. Хоча їх етіологія та патогенез залишаються неясними, застосування БАД у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями поступово зростає, головним чином завдяки їх позитивному ефекту, відносній безпеці та дешевизні. Кверцетин - природний флавоноїд, який широко присутній у фруктах, травах і овочах. Доведено, що він має широкий спектр корисних ефектів і біологічної активності, в тому числіпротизапальні, антиокисленняі нейропротекція. У кількох недавніх дослідженнях, як повідомляється, кверцетин послабив ревматоїдний артрит, запальні захворювання кишечника, розсіяний склероз і системний червоний вовчак у людей або тварин. У цьому огляді узагальнено докази фармакологічного застосування кверцетину при аутоімунних захворюваннях, які підтверджують думку про те, що кверцетин може бути корисним для їх профілактики та лікування.

Ключові слова:аутоімунні захворювання, кверцетин, ревматоїдний артрит, запалення, окислювальний стрес

Натисніть тут, щоб дізнатися більше

вступ

Аутоімунні захворювання — це гетерогенний кластер розладів, що характеризуються системними синдромами, при яких автореактивні адаптивні імунні відповіді сприяють імуноопосередкованому пошкодженню клітин і органів (1). Патогенез і етіологія цих захворювань не зовсім зрозумілі, але вважається, що складна взаємодія генетичного ризику, факторів навколишнього середовища, психічних факторів і стохастичних подій порушує баланс імунологічної толерантності та аутоімунітету (2, 3). Поліфенол кверцетин (3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон) — це дієтичний флавоноїд, який зазвичай міститься в овочах (спаржа), фруктах (яблука, каперси, чорноплідна горобина, журавлина) і лікарських травах, у тому числі листя любистку, кропу, кінзи, редьки (4-6). Багато попередніх досліджень показали, що відповідні дози кверцетину мають різноманітну біологічну активність і нейропротекторну, протиалергічну, антиоксидантну, протизапальну, імуномодулюючу, антимікробну та протипухлинну дію (7-12). Різноманітні поточні наукові дослідження досліджують використання натуральних продуктів для розробки ліків для лікування аутоімунних захворювань. Кверцетин може бути корисним як дієтична добавка для профілактики або лікування аутоімунних захворювань.

У цьому рукописі ми узагальнимо захисні ефекти кверцетину при багатьох аутоімунних захворюваннях і оцінимо молекулярні механізми кверцетину, які можуть модулювати імунні відповіді.

БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ТА ФУНКЦІЇ КВЕРЦЕТИНУ

У дієтичних добавках добові дози кверцетину зазвичай знаходяться в діапазоні від 1 до 250 мг (13). Після прийому всередину кверцетин може поєднуватися з білками слини з утворенням розчинних бінарних агрегатів білок-кверцетин (14). Після надходження в тонкий кишечник кверцетин деглікозилюється лактазою флоризингідролазою з утворенням аглікону кверцетину.cistanche bienfaitsУ сліпій і товстій кишці глюкозиди кверцетину можуть безпосередньо надходити через натрій-залежний транспортер глюкози-1 або секретуватися в просвіт через білок 2 стійкості до множинних лікарських засобів (15). Кверцетин може поглинатися епітеліальними клітинами шляхом дисперсії, що залежить від ліпофільності. Перед тим, як потрапити в систему кровообігу, більша частина кверцетину, що надходить із кишкової порожнини, перетворюється на кон’юговані метаболіти (16). Приблизно 60 відсотків -81 відсотків кверцетину направляється в печінку через епітелій, де він метаболізується та перетворюється в біодоступну форму (17). Більшість кверцетину та його метаболітів виводиться через кишечник, але невеликі кількості виводяться нирками з сечею (18). Останні дослідження показують, що кишкова мікробіота бере участь у виробництві глікозидаз і ферментів, які перетворюють кверцетин на молекули, які легше засвоюються (19, 20). Кверцетин, очевидно, може метаболізуватися у вигляді глюкуронідованих, метильованих і сульфатованих похідних, таких як гомопрокатехуїнова кислота, протокатехінова кислота та 4-гідроксибензойна кислота (21).

Цистанхе може підвищити імунітет

Повідомляється, що кверцетин має потужну протизапальну дію, головним чином через пригнічення вироблення цитокінів, зниження експресії циклооксигенази та ліпоксигенази та підтримання стабільності тучних клітин (22-24). Повідомляється, що він може зменшити запалення, викликане Streptococcus suis, пригнічуючи активацію протеїнкінази, що активується мітогеном p38, кінази, пов’язаної з позаклітинним сигналом (ERK1/2), і ядерного фактора каппа B (NF-KB). Він також може зменшити вироблення прозапальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлин (TNF)-a, інтерлейкін (IL)-1 та IL-6 (25). В одному дослідженні лікування кверцетином у дозі 25 мг/кг у щурів із цукровим діабетом знижував вироблення простагландину E-2, IL-1 та лейкотрієну B-4, сприяючи загоєнню ран у щурів (26). Подібним чином кверцетин пригнічував вироблення TNF-, IL-6 та IL-1 в активованих ліпополісахаридом мононуклеарних клітинах U937 людини (27). Опосередковане індометацином підвищення активності мієлопероксидази в тканинах шлунка та клубової кишки, а також активація NF-KB і продукування IL-8 у клітинах Caco-2 також пригнічувалися кверцетином (10 мкг/ мл) (28). У клітинах RAW264.7, оброблених ліпополісахаридом, кверцетин пригнічував вироблення TNF-o. і синтази оксиду азоту (iNOS), а також фосфорилювання та активація N-кінцевої кінази Jun/активованої стресом протеїнкінази. Крім того, кверцетин пригнічував транслокацію NF-kB, AP-1 і зв’язування NF-kB-ДНК і транскрипцію репортерного гена (29). Повідомляється, що він може захищати ендотеліальні клітини пупкової вени людини від запалення, спричиненого H2O2, яке опосередковується пригніченням молекул адгезії судинних клітин 1 і CD80 (30). Окрім інгібування прозапальних цитокінів, таких як TNF-a, IL-1 та IL-6, кверцетин також сприяє секреції протизапальних цитокінів, таких як IL-10 (31) .

Відмінна антиоксидантна активність кверцетину в основному здійснюється через вплив на активність глутатіону, ферментів і активних форм кисню (АФК), а також регуляцію шляхів передачі сигналу, таких як гемоксигеназа 1/ядерний фактор еритроїдний 2-пов’язаний фактор (Nrf2 ), мітоген-активована протеїнкіназа, толл-подібний рецептор 4/фосфатидилінозитол-3-кіназа та 5'-аденозинмонофосфат-активована протеїнкіназа (32). Кверцетин може знижувати вміст високовалентного заліза, тим самим пригнічуючи окислення ліпідів і гасіння АФК, допомагаючи пригнічувати запалення та запобігати пов’язаним захворюванням (33).цистанний холестеринКалантарі та ін. (34) повідомили, що кверцетин значно полегшив пошкодження печінки у мишей шляхом пригнічення вільних радикалів і підвищення рівня антиоксидантних ферментів, включаючи глутатіонпероксидазу, супероксиддисмутазу та каталазу. В іншому дослідженні наноцелюлозна матриця, покрита кверцетином, мала сильну антиоксидантну активність (35). Бай та ін. (36) створили композиційні плівки карбоксиметилхітозан-кверцетин, які виявляли антиоксидантну здатність тривалим чином у водних і ліпідних харчових продуктах. Нарешті, було повідомлено, що кверцетин має нейропротекторну дію та протиракову дію.

Кверцетин пройшов клінічні випробування, і на сьогоднішній день не спостерігалося жодної значної токсичності або побічних ефектів у людей. У клінічних дослідженнях спостерігали гальмівну дію кверцетину на запалення, оскільки він має здатність пригнічувати кілька типів раку (37). Необхідно провести більше клінічних досліджень, щоб підтвердити вплив кверцетину на аутоімунні захворювання та краще охарактеризувати потенційні механізми цих сприятливих ефектів.

КВЕРЦЕТИН ТА АУТОІМУННІ ХВОРОБИ Ревматоїдний артрит

Ревматоїдний артрит (РА) — системне хронічне автозапальне захворювання. Основними клінічними симптомами є синовіт і прогресуюче руйнування багатьох суглобів, що може призвести до деформації та дисфункції суглобів. Це також може спричинити пошкодження багатьох систем, а у важких випадках – передчасну смерть. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні кверцетин значно полегшив ранкову скутість і біль у пацієнтів з РА (38). У цьому дослідженні показники DAS 28 і HAQ пацієнтів з РА в групі кверцетину були нижчими, ніж у групі плацебо. У дослідженнях in vivo (39-41) кверцетин знижував показники артриту та значно покращував симптоми у мишей з ревматоїдним артритом шляхом пригнічення інфільтрації нейтрофілів та зниження рівня прозапальних цитокінів, таких як інтерферон y, TNF-, моноцитарний хемотаксичний білок 1, IL. -6 та IL-17. Він також пригнічував утворення позаклітинної пастки нейтрофілів шляхом пригнічення аутофагії (42). В іншому дослідженні на моделі мишачого артриту лікування кверцетином знижувало IL-1 і TNF-o. вивільнення та пригнічував рівні мРНК пре-проендотеліну 1 та циклооксигенази 2 шляхом інгібування активації NF-kB та передачі сигналів гемоксигенази 1/Nrf2 (43). Yang та інші (4) виявили, що кверцетин послаблює індукований колагеном артрит, регулюючи баланс Th17/Treg, посилюючи експресію гемоксигенази 1 та пригнічуючи активацію запалення NLRP3. Сакко та ін. (45) повідомили, що кверцетин захищає від пошкодження суглобів, усуваючи шкідливі ефекти повного артриту щурів, спричиненого ад’ювантом Фройнда. У цьому дослідженні захисні ефекти були тісно пов’язані зі зниженням рівня аспартатамінотрансферази, АФК і речовин, що реагують на тіобарбітурову кислоту, підвищенням активності каталази та зменшенням пошкодження ДНК і фрагментації дволанцюгової ДНК.

Аберантна міграція, проліферація та інвазія фібробластоподібних синовіоцитів (FLS) вважаються основними частинами етіопатогенезу РА. In vitro кверцетин значно пригнічував міграцію та інвазію FLSs і знижував рівні F-актину. Він також підвищив рівень miR-146a, але пригнічував експресію фактора транскрипції GATA 6 у FLS (46). Кім та ін. (47) повідомили, що кверцетин зменшує цю диференціацію остеокластів, коли CD14* моноцити культивували з IL-17-попередньо стимульованими RA-FLS або Th17 клітинами, і він зменшує IL-17-індукований активатор рецептора ядерного фактора рівні ліганду каппа-В (RANKL) у RA-FLS і пригнічували активацію мішені рапаміцину у ссавців. Багато досліджень показують, що кверцетин може пригнічувати утворення клітин, подібних до остеокластів, пригнічення резорбції кісткової тканини та утворення кільця F-актину в клітинах RAW264.7, макрофагах кісткового мозку та мононуклеарних клітинах периферичної крові людини, попередньо оброблених RANKL або колонією макрофагів. -стимулюючий фактор(48-52). Ці результати свідчать про те, що кверцетин може відігравати роль у захисті від руйнування кісток при артриті.

РА вражає позасуглобові тканини та органи, включаючи кровоносні судини, нервову та шлунково-кишкову системи, серце, легені та нирки. У моделі артриту, індукованого ад’ювантом, встановленому на щурах, Piovezana Bossolani та ін. (53) виявили нейродегенеративні ефекти на ентеральну нервову систему порожньої кишки та запалення слизової оболонки кишечника. Лікування лише кверцетином певною мірою скасовувало вищезазначені нейродегенеративні ефекти, можливо, завдяки його протизапальній, антиоксидантній, антиартритній та нейропротекторній здатності.

Запальне захворювання кишечника

Запальне захворювання кишечника (ВЗК) охоплює групу складних і багатофакторних полігенних станів, головним чином охоплюючи виразковий коліт і хворобу Крона. Він характеризується хронічним, прогресуючим і рецидивуючим запаленням шлунково-кишкового тракту, що підвищує ризик розвитку раку, пов’язаного з колітом. Було показано, що кверцетин є потужною протизапальною сполукою в різних моделях біоаналізу in vitro та in vivo, але пероральний кверцетин не продемонстрував бажаних ефектів на моделі коліту (54, 55). Це може бути частково тому, що він всмоктується у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту і, таким чином, не досягає нижніх відділів шлунково-кишкового тракту. Швидкий метаболізм кверцетину є несприятливим для лікування ВЗК, якщо флавоноїд не вводиться в його глікозильованій формі, найпоширенішою з яких є сполука рутин. Лише приблизно 10 відсотків прийнятого перорально рутину, як правило, здатні проходити через епітеліальні клітини, решта перетворюється на похідні сульфату та глюкуроніду кишковою мікробіотою для утворення кверцетину (56). Незважаючи на те, що рутин може мати безпосередній вплив на лікування ВЗК, можна припустити, що його фармакологічна активність і ефекти виявляються через перетворення в біоактивний аглікон, кверцетин (57). Рутин гідролізується кишковими бактеріями в товстій кишцісинтезують кверцетин, тому він може діяти як проліки з кверцетином як активним компонентом. Було показано, що рутин має сильний ефект in vivo (58).

У моделі запального коліту у щурів, спричиненого тринітробензолсульфокислотою, пероральне введення 10 або 25 мг/кг рутину зменшувало пошкодження товстої кишки (59). У мишачій моделі коліту, індукованого декстрансульфатом натрію (DSS), рутин мав позитивну роль у контроль запалення товстої кишки та прогресування захворювання, а також у зниженні оксиду азоту, iNOS, циклооксигенази 2 та простагландину E2 (60). Mascaraque та ін. (61) повідомили, що рутин (57 мг/кг/день перорально) значно покращив CD4 плюс CD62L плюс Т-клітинний коліт у мишей, але кверцетин не мав явного ефекту. Рутин також продемонстрував багатообіцяючі результати на щурячій моделі коліту, спричиненого оцтовою кислотою, в якому попереднє лікування (25 і 100 мг/кг) призвело до значного поліпшення показників запалення (62). У нещодавніх дослідженнях кверцетин полегшив коліт, спричинений DSS, зміцнюючи цілісність кишечника та антиоксидантну здатність печінки, регулював шляхи ERK1/2-FKBP і RXR-STAT3 (63), а також підвищував рівень глутатіону в сироватці крові та пригнічував окислювальний стрес у модель клітини Caco-2, індукована H2O2(64). Дієтична добавка з 30 мг/кг кверцетину має терапевтичний ефект у моделі коліту, індукованого Citrobacter rodentium, у мишей C57BL/6, частково завдяки його здатності послаблювати прозапальні цитокіни та регулювати кишкову мікробіоту (65). Ju та ін. (66) повідомили, що кверцетин може полегшити коліт, спричинений DSS, і припустили, що це, швидше за все, пов’язано з модулюванням протизапальних ефектів макрофагів через 1-залежний шлях гемоксигенази.

Деякі дані свідчать про те, що глікозилювання кверцетину, як продемонстровано рутином, є важливою структурною особливістю флавоноїдів щодо їх ефективності проти IBD. Деглікозилювання флавоноїдів у тонкій кишці індукується епітеліальними -глюкозидазами та мікрофлорою товстої кишки, що призводить до виробництва біоактивних агліконів, таких як кверцетин (67). Кверцетин і його глікозиди, які часто зустрічаються в крові в кон’югованих продуктах, повинні бути розроблені таким чином, щоб після всмоктування вони вивільняли активний кверцетин зі специфічним малюнком у товстій кишці. Останніми роками було проведено декілька експериментів із застосуванням препаратів для вирішення цієї проблеми та підвищення фармакологічної ефективності кверцетину. Пероральне введення мікрокапсул, наповнених кверцетином, утворених полімером пектину/казеїну, послаблювало макроскопічне пошкодження та набряк, зменшувало залучення нейтрофілів і знижувало рівні IL-1 та IL-33 у тканинах товстої кишки мишей із застосуванням оцтової кислоти. кислотно-індукований коліт (68). Shen та ін. (69) розробили міцелу проліків із подвійним реагуванням, що складається з кверцетину та біосумісного гліколю хітозану, який мав тенденцію накопичуватися в місцях кишкового запалення та продемонстрував кращу терапевтичну ефективність, ніж вільні препарати кверцетин і месалазин на моделі коліту у мишей.

Загалом наявні дані свідчать про ефективність глікозильованих форм кверцетину, які приймаються перорально, таких як рутин, або кверцетин, який доставляється через носії ліків, для лікування СРК. Сульфасалазин, поширений аміносаліцилатний препарат, також функціонує через взаємодію з мікробіотою товстої кишки, що призводить до вивільнення активних компонентів у місці IBD. На жаль, однак, нефармакологічно активний фрагмент сульфадіазину, який розщеплюється під час цього процесу, має системні побічні ефекти. Основні препарати, які наразі використовуються для лікування ЗЗК, такі як 5-аміносаліцилати, кортикостероїди, засоби, що модифікують імунітет, і біологічні агенти, мають недоліки, включаючи втрату ефективності, значну вартість і недоступність препаратів, призначених для перорального введення. Кверцетин є одним із найпоширеніших природних флавоноїдів і має багатообіцяючий терапевтичний потенціал для лікування ЗЗК. Пероральний рутин, що призводить до вивільнення активної біомолекули кверцетину в місці запалення, може бути ефективним засобом лікування ЗЗК.

Розсіяний склероз

Розсіяний склероз (РС) — це аутоімунне запальне захворювання центральної нервової системи, що характеризується значною демієлінізацією та нейродегенерацією внаслідок активації глії, загибелі олігодендроцитів і виснаження аксонів. У дослідженні in vitro, проведеному з використанням мононуклеарних клітин периферичної крові пацієнтів з РС, лікування кверцетином зменшувало їх проліферацію та модулювало рівні IL-1, матриксної металопротеїнази 9 і TNF-a в супернатантах клітинної культури (70). Хронічна мікрогліальна активація може призвести до вироблення запальних і нейротоксичних медіаторів, включаючи оксид азоту, iNOS і ROS, які тісно пов’язані з патогенезом і розвитком РС (71). Сполука 3'-O-(3-хлорпівалоіл) кверцетин знижувала експресію iNOS в активованій ліпополісахаридом BV-2 мікроглії та пригнічувала активацію NF-KB (72). У дослідженні на мишах з використанням експериментального алергічного енцефаломієліту, клітинно-опосередкованого запального демієлінізуючого розладу, який є найбільш часто використовуваною аутоімунною моделлю РС, лікування кверцетином пригнічувало IL-12-індуковану активацію JAK2, TYK2, STAT3 і STAT4 , а також диференціювання (73). Тучні клітини беруть участь у запальних процесах і алергічних реакціях, у яких імунологічна стимуляція викликає вироблення медіаторів запалення. Було припущено, що огрядні клітини є імунними воротами мозку і, ймовірно, пов’язані з нейропатологічними процесами, включаючи РС (74). Кверцетин асоціюється зі зниженням вивільнення триптази та IL-6, а також інгібуванням мРНК гістидиндекарбоксилази тучними клітинами людини (75). Кверцетин може бути корисним для додаткового лікування РС.

Інші аутоімунні захворювання

Системний червоний вовчак — це захворювання, що характеризується імуноопосередкованим запаленням і надмірним виробленням аутоантитіл. Кверцитрин послаблював симптоми вовчакового нефриту на мишачій моделі системного червоного вовчака, частково шляхом пригнічення активації CD4 плюс Т-клітин і запальних реакцій макрофагами (76). Хвороба Грейвса є найпоширенішим аутоімунним захворюванням щитовидної залози, пов’язаним з гіпертиреозом. Як повідомляється, кверцетин може пригнічувати пошкодження ДНК шляхом модуляції окисного стресу в лімфоцитах пацієнтів із хворобою Грейвса in vitro (77). Атопічний дерматит — це аутоімунне та запальне захворювання шкіри, що характеризується ураженням шкіри з інфільтрацією тучних клітин, еозинофілів і макрофагів. У мишачій моделі атопічного дерматиту лікування кверцетином знижувало концентрації TNF-a, CCL17, IL-4, IL-6 та IFN-y у тканинах шкіри (78), знижувало регуляцію HMGB1, RAGE , p-NF-KB і рівні ERK1/2, а також підвищений Nrf2 (79,80).

ВИСНОВОК

Аутоімунні захворювання – це системні стани, які важко вилікувати, і пацієнти часто потребують тривалого лікування. Розвиток і патогенез аутоімунних захворювань включають численні асоціації та взаємодіючі фактори. Різноманітність і складність зв’язків між залученими компонентами, ймовірно, обмежують ефекти терапії та сприяють побічним ефектам. Кверцетин має протизапальну, антиоксидантну, нейропротекторну та протиалергічну дію, а також здатність взаємодіяти з кількома молекулами та мішенями (рис. 1). Крім того, лікування із застосуванням значних доз кверцетину, очевидно, було малотоксичним або нетоксичним. Очікується, що кверцетин стане потенційною можливістю та добавкою для лікування та профілактики аутоімунних захворювань. Однак це особливо важливо, оскільки поки що немає доказів того, що кверцетин може знизити захворюваність і смертність від аутоімунних захворювань. Прямий вплив кверцетину на імунний дисбаланс у пацієнтів досі не підтверджений. Подальші клінічні дослідження все ще відсутні, більшість механізмів, що лежать в основі, були виявлені на тваринних моделях і потребують демонстрації для їх фармакологічного застосування. Необхідно ретельно вивчити його щодо високих доз, щоб виявити можливі небажані побічні ефекти. Лише добре сплановані рандомізовані контрольовані дослідження з великими розмірами вибірки виявлять біобезпеку та ефективність цих експериментальних застосувань. Через погану розчинність у воді, високу швидкість метаболізму, низьку біодоступність і всмоктування при пероральному прийомі, а також швидкий виведення з організму, його застосування обмежене. Також необхідні кращі знання про фармакодинаміку, фармакокінетику та підвищену біодоступність кверцетину. З огляду на майбутні напрямки та пріоритети, ми пропонуємо деякі протокольні рекомендації для майбутніх досліджень. Науковці можуть досліджувати різні шляхи введення за різних медичних умов різних захворювань, таких як місцева ін’єкція для протизапального ефекту при РА. У дослідженнях in vitro тривимірні спільні культури різних клітин, відповідальних за захворювання, можуть імітувати мікрооточення. Наприклад, синовіальні клітини фібробластів, остеобласти та остеокласти можуть бути використані в дослідженнях РА, а кишкові епітеліальні клітини та фібробласти можуть бути прийняті в дослідженнях ЗЗК. Нарешті, важливо підвищити розчинність, біодоступність і цільову специфічність кверцетину в організмі людини. Дослідження структурно відповідних сполук кверцетину є новим предметом для подальших експериментів.

Ця стаття взята з Frontiers in Immunology|www.frontiersin.org