Інтерстиціальна хвороба легенів після COVID та інші наслідки легенів. Частина 1

КЛЮЧОВІ СЛОВА

COVID-19/Тест легеневої функції/Комп’ютерна томографія/Біопсія/Наслідки/PASC/Легеневий фіброз

КЛЮЧОВІ МОМЕНТИ

*Постгострі наслідки SARS-COV-2 або стани після COVID – це погано визначений синдром, який, можливо, має довгострокові наслідки.

*Дихальна недостатність є одним із найсерйозніших ускладнень зараження COVID-19 і сприяє великій захворюваності та смертності.

*Кілька досліджень продемонстрували порушення функції легенів і рентгенологічні результати у пацієнтів, які одужали від інфекції COVID-19.

*Докази щодо легеневого фіброзу після COVID розвиваються.

Цистанхе може діяти як засіб від втоми та підсилення витривалості, а експериментальні дослідження показали, що відвар цистанхе трубчастої може ефективно захищати гепатоцити печінки та ендотеліальні клітини, пошкоджені у плаваючих мишей, що тримають вагу, підвищувати експресію NOS3 та сприяти виробленню глікогену в печінці. синтезу, таким чином проявляючи ефективність проти втоми. Багатий на фенілетаноїд глікозид екстракт Cistanche tubulosa може значно знизити рівні креатинкінази, лактатдегідрогенази та лактату в сироватці крові, а також підвищити рівень гемоглобіну (HB) і глюкози у мишей ICR, і це може відігравати роль проти втоми, зменшуючи пошкодження м’язів. і затримка збагачення молочною кислотою для зберігання енергії у мишей. Таблетки Compound Cistanche Tubulosa значно подовжували час плавання з навантаженнями, збільшували запас глікогену в печінці та знижували рівень сечовини в сироватці після фізичних вправ у мишей, демонструючи свою дію проти втоми. Відвар цистанхісу може підвищити витривалість і прискорити усунення втоми у мишей, що займаються фізичними вправами, а також може зменшити підвищення рівня креатинкінази в сироватці крові після фізичних навантажень і підтримувати ультраструктуру скелетних м’язів мишей у нормі після фізичних вправ, що вказує на його вплив підвищення фізичної сили та зняття втоми. Цистанхіс також значно подовжив час виживання отруєних нітритами мишей і підвищив стійкість до гіпоксії та втоми.

Натисніть на втомився весь час

【Додаткова інформація:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

ВСТУП

Дихальна недостатність є одним із найсерйозніших ускладнень інфекції COVID-19 і сприяє значній захворюваності та смертності. Тяжкість захворювання коливається від легкого/безсимптомного захворювання до критичного захворювання, що потребує штучної вентиляції легень. Зростає занепокоєння щодо легеневих наслідків, включаючи симптоми, аномалії тестування легеневої функції (PFT) і легеневий фіброз.1 Наші знання про природну історію одужання після інфікування COVID-19 обмежені.

Ця стаття присвячена двом концепціям. По-перше, автори прагнуть описати наявні знання про захворювання легенів після COVID-19, включаючи фізіологічні зміни легенів, характеристики візуалізації, фіброзне захворювання легенів та інші ускладнення. Далі автори обговорюють постгострі наслідки SARS-CoV-2 (PASC): погано вивчений синдром, що складається з конгломерату симптомів «з голови до ніг», який вражає підгрупу пацієнтів, які одужують від COVID{{ 6}}.

ПОСТКОВІДНА ХВОРОБА ЛЕГЕНЬ

Аномальні тести легеневої функції

У тих, хто переніс COVID-19, спостерігаються гетерогенні аномалії PFT (табл. 1) і зниження фізичної здатності/дифузії кисню (табл. 2). З цією метою аномалії PFT у тих, хто вижив після важкої травми легень, не є абсолютно новою концепцією. Наприклад, було виявлено, що 5--річні особи, які пережили гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), мають функціональні порушення, середня 6-хвилинна відстань ходьби (6MWD) становить 76%.2 Мета-аналіз тривалого Термінові результати після важкого гострого респіраторного синдрому (SARS) і близькосхідного респіраторного синдрому (MERS) виявили зниження 6MWD і дифузійної здатності для монооксиду вуглецю (DLCO) порівняно зі здоровими людьми.3

Кілька досліджень з усього світу продемонстрували зниження дифузійної здатності, об’ємів легенів (загальна ємність легенів [TLC]), 6MWD і десатурацію при навантаженні у пацієнтів з COVID-19 під час спостереження. Зниження DLCO є найпоширенішою аномалією PFT.4 У великому італійському дослідженні5 було показано, що жіноча стать, хронічна хвороба нирок і спосіб доставки кисню під час перебування в лікарні є факторами ризику для DLCO менш ніж у 80% під час подальшого спостереження. а жіноча стать, ХОЗЛ і госпіталізація у відділення інтенсивної терапії (ВІТ) були факторами ризику, пов’язаними з DLCO менше ніж на 60% під час подальшого спостереження. Проте в іншому дослідженні поширеність зниженої легеневої функції була подібною між учасниками реанімації та тих, хто не проходив реанімацію.6 Оцінка комп’ютерної томографії високої роздільної здатності (HRCT) під час гострого захворювання та залишкове помутніння легеневої паренхіми при виписці також корелювало з нижчою дифузійною здатністю після 3 місяці.7–9 Європейське дослідження, яке оцінювало респіраторні наслідки пацієнтів із COVID-19 на механічній вентиляції легенів, показало високу поширеність патологічного тестування функції легень; Через 3 місяці після виписки 53,5% пацієнтів мали знижений TLC, тоді як 87% мали зниження DLCO. Медіана 6MWD становила 482 м (прогнозовано 82%).10 Проспективне когортне дослідження показало значне зниження 6MWD у пацієнтів з COVID-19 порівняно зі здоровою популяцією (середня різниця - 128.43 м). 8

Швейцарське дослідження легенів COVID-19 повідомило про результати PFT через 4 місяці після перших симптомів у 113 пацієнтів. Пацієнти з попереднім важким або критичним захворюванням мали менші об’єми легенів, ніж пацієнти з легким або помірним захворюванням, і мали аномально знижену дифузійну здатність, знижену функціональну здатність і демонстрували десатурацію кисню під час фізичного навантаження.11 Чжао та його колеги12 показали, що підвищений D-димер був пов’язаний зі зниженою дифузією. ємність у наступних PFT, що, можливо, свідчить про утворення мікротромбу.

У {{0}}-річному контрольному дослідженні лише невелика кількість пацієнтів мала DLCO менше ніж 80%, що свідчить про покращення функції легенів від 6 до 12 місяців.4 Подібні спостереження були зроблені в {{ 6}}річне контрольне дослідження. Частка тих, хто вижив після COVID-19 із балом mMRC принаймні 1, становила 168 (14%) із 1191 пацієнта через 2 роки, що значно менше, ніж 288 (26%) із 1104 через 6 місяців (P < 0,0001). . Частка осіб із 6MWD, нижчою за нижню межу нормального діапазону, безперервно знижувалася серед тих, хто пережив COVID-19, загалом і в трьох підгрупах із різною початковою тяжкістю захворювання. Однак пацієнти в критичному стані мали значно вищий тягар рестриктивної вентиляційної недостатності та порушення дифузії легенів, ніж контрольна група під час 2--річного спостереження. 13

Радіологічні наслідки

Розвиток легеневого фіброзу є відомим ускладненням після важкої інфекції дихальних шляхів, і такі зміни були зареєстровані у тих, хто пережив SARS та MERS.14 Залишкові рентгенологічні аномалії спостерігаються у значної частини тих, хто пережив COVID-19 під час виписки і подальше подальше спостереження.15,16 В одному дослідженні переважна картина КТ змінювалася з часом із консолідаційними змінами, які досягали піку через 3 тижні після появи симптомів і згодом зменшувалися. Помутніння матового скла (GGO) або GGO з ретикулярним малюнком було найпоширенішим аномальним паттерном від початку симптомів до 12 місяців після виписки з лікарні.4

van Gassel та його колеги10 повідомили про нормальні легеневі результати лише у 2/46 пацієнтів під час 3-місячного спостереження, а ГГО спостерігався у 89% випадків. Пацієнти, які були госпіталізовані у відділення інтенсивної терапії, показали потовщення міждолькової перегородки та бронхоектази як найчастіші зміни, які спостерігалися на КТ грудної клітки через 3 місяці.8 У пацієнтів, госпіталізованих у відділення інтенсивної терапії, спостерігалася більша поширеність стійких аномалій КТ під час 3-місячного спостереження. Розповсюдження GGO було переважно субплевральним і подібним за зовнішнім виглядом до неспецифічної інтерстиціальної пневмонії (NSIP). Учасники з обмеженими залишковими змінами в основному демонстрували субплевральні паренхіматозні смуги або малий ателектаз пластинки.6

Понад одна третина тих, хто пережив важку форму COVID{1}}, продемонструвала фіброзно-подібні зміни (тракційні бронхоектази, паренхіматозні смуги та стільникові клітини) через 6 місяців після початку захворювання, а дві третини учасників продемонстрували або повне рентгенологічне вирішення, або залишковий GGO або інтерстиціальне потовщення.15 12-місячна КТ у підгрупі пацієнтів, які мали фіброзні інтерстиціальні аномалії легенів (ІЛА) через 6 місяців, продемонструвала стабільні фіброзні ІЛА у більш ніж двох третин і незначне покращення в решти . Вік старше 50 років, ГРДС і вищий базовий показник ураження легенів при КТ були предикторами фіброзно-подібних змін у легенях. Потреба в неінвазивній механічній вентиляції також була провісником фіброзно-подібних змін.17 Слід зазначити, що прогресування ILA не було очевидним. В іншому 1--річному дослідженні дослідники виявили, що вік, куріння, гіпертонія, низький рівень SaO2 і вторинні бактеріальні інфекції під час гострої фази були суттєво пов’язані із залишковими радіологічними аномаліями. Параметри об’єму легенів ТШХ і залишковий об’єм були значно нижчими у пацієнтів із залишковими аномаліями КТ, ніж у пацієнтів без аномалій через 1 рік після виписки з лікарні.4

У швейцарському дослідженні легенів мозаїчне ослаблення було найпоширенішою рентгенологічною зміною під час 4-місячного спостереження. Понад 50% пацієнтів із тяжким або критичним захворюванням мали мозаїчне ослаблення, ретикулярні зміни та архітектурні спотворення під час 4- 4-місячного спостереження. Факторами ризику фіброзу після SARS та MERS також були літній вік та ймовірність перебування у відділенні інтенсивної терапії14,18,19

Фіброзне захворювання легенів: доказ у пудингу

Різні ушкодження, такі як пошкодження легенів, спричинене ШВЛ,20–22 бактеріальна інфекція та гіпероксия23–25, можуть сприяти розвитку фіброзу після COVID. Більшість пацієнтів із стійким запальним інтерстиціальним захворюванням легень (ІЗЛ) потребують додаткового кисню, перебування у відділенні інтенсивної терапії та штучної вентиляції легенів під час перебування в лікарні.26

У пацієнтів із COVID-19 було виявлено спектр моделей уражень легень, які змінюються з часом від початкової хвороби. Трансбронхіальна кріобіопсія легенів, виконана у 12 пацієнтів протягом 20 днів після появи симптомів, показала аномалії епітеліальних та ендотеліальних клітин, що відрізняються від класичних інтерстиціальних захворювань легень або дифузного альвеолярного пошкодження (DAD). Альвеолярна клітинна гіперплазія типу II була помітною знахідкою в більшості випадків. Не було помічено жодних ознак гіалінових мембран.27 Кілька інших звітів показали гостру та організовану ДАД у посмертних зразках тканин пацієнтів, які померли від важкої хвороби.28–30 Є гістологічні докази дифузної фіброзної ЗЗЗ у пацієнтів, які одужують від COVID{{6} } інфекція. NSIP-подібний фіброз, що супроводжується гострим ураженням легень, був описаний у зразках експлантатів легенів.31–33

У великому дослідженні 50 пацієнтів, яким проводили трансбронхіальну кріобіопсію в середньому через 87 днів після виписки, найпоширенішою патологічною знахідкою була організована пневмонія (32%), за якою слідував дифузний лімфоплазмоцитарний інтерстиціальний інфільтрат. Пластмасовий фіброз спостерігався лише у чотирьох пацієнтів. Не було жодних ознак гіалінових мембран або фібробластичного розширення інтерстицію. Класичний UIP або NSIP не було ідентифіковано.34 В іншому дослідженні хірургічна біопсія легенів показала, що UIP є найпоширенішим патологічним виявленням у пацієнтів, які проходять обстеження щодо ІЗЛ після COVID-19. Дослідники припустили, що ці пацієнти мали захворювання легенів до розвитку інфекції COVID-19.35

Роль стероїдів і антифібротиків у постковідних захворюваннях легенів

На жаль, існує недостатня кількість даних щодо того, яке втручання (якщо воно взагалі має бути) слід проводити пацієнтам із стійкими/залишковими аномаліями легенів.

Обсерваційне дослідження лікування кортикостероїдами у пацієнтів, які перенесли COVID-ІН, показало покращення задишки, фізичного функціонування, зображення грудної клітки та функції легенів. Сім відсотків (або 4% усієї когорти) пацієнтів мали стійкі інтерстиціальні зміни на КТ грудної клітки через 6 тижнів після виписки, і більшість із них мали організуючу пневмонію.26 У швейцарському національному опитуванні пульмонологів було надано помірні рекомендації на користь емпіричне випробування стероїдів для пацієнтів із інтерстиціальними аномаліями після COVID-19.36 Лікування кортикостероїдами може скоротити час до одужання та повернення до працездатності для пацієнтів, які одужують після пневмонії, подібної до патології, пов’язаної з COVID-19.37 Однак , докази, що підтверджують використання кортикостероїдів у пост-COVID ІЗЛ, обмежені, тому лікарям слід бути обережними, призначаючи стероїди, доки не будуть доступні надійні дані щодо їх використання. Для довідки: 15--річне подальше дослідження тих, хто пережив ГРВІ, показало, що більшість легеневих уражень відновлюються протягом 1 року, а вплив високих доз стероїдів асоціюється з некрозом головки стегнової кістки.38

Докази щодо захворюваності на легеневий фіброз після COVID-19 розвиваються. Наразі немає жодних доказів «за» чи «проти» використання антифіброзних препаратів у пост-COVID ІЗЛ. Природна історія ІЗ після COVID незрозуміла. Є кілька повідомлень про застосування нінтеданібу та пірфенідону пацієнтам із COVID.39–41 У інтервенційному дослідженні пацієнтів із COVID-19, які потребували штучної вентиляції легенів, використання нінтеданібу було пов’язано з меншою тривалістю ШВЛ та меншою відсоток областей із високим ослабленням на КТ-волюметрії, що свідчить про захисні ефекти легенів.42 У таблиці 3 показано завершені та триваючі дослідження, що оцінюють використання антифіброзних препаратів при COVID-19, хоча рандомізованих контрольованих досліджень бракує.

Не дивно, що легенева реабілітація може покращити фізичні та психологічні стани, включаючи фізичні вправи, м’язову силу, ходьбу та функціональні здібності пацієнтів з пост-COVID ILD.43,44

Постгострі наслідки SARS-CoV-2

Розмовно званий «тривалий COVID» або «синдром довгострокового перебігу», PASC або стани після COVID, — це погано визначений синдром, який включає низку нових, рецидивуючих або постійних проблем зі здоров’ям, які можуть тривати тижнями, місяцями чи роками після зараження. з COVID-19.45 Дійсно, через відсутність консенсусу щодо основної фізіології, тягаря симптомів і термінів появи та зникнення симптомів, формальне визначення залишається невловимим. Симптоми можуть включати сильну втому та нездужання після фізичного навантаження, появу нейропсихіатричних симптомів і труднощі з пам’яттю/концентрацією, стійку втрату смаку та нюху, задишку, кашель, серцебиття та постуральний ортостаз, а також різні шлунково-кишкові (ШКТ) симптоми, щоб назвати декілька. . У мета-аналізі досліджень, які включали принаймні 100 пацієнтів, які описували симптоми PASC, було виявлено 55 віддалених ефектів (рис. 1).46 Під час великого опитування 640 пацієнтів, які видужували від COVID-19, мали змогу написати у симптомах, які вони відносять до PASC; було повідомлено про понад 200 додаткових симптомів, крім 62 варіантів, наданих дослідниками.47 Ці дослідження ілюструють, якщо ніщо інше, глибоке відчуття нездужання, яке відчувають багато пацієнтів.

Поствірусні синдроми

PASC, здається, є поствірусним синдромом. Важливо визнати, що PASC не перший (і, ймовірно, останній) синдром такого роду. Після спалаху російського грипу (1889 і 1892) спостерігачі помітили, що у частини тих, хто вижив, розвинулися симптоми невралгії, неврастенії, невриту, нервового виснаження, каталепсії, психозу, тривоги та параної.48 Після іспанського грипу (1918–1919) ), у пацієнтів спостерігалися симптоми паркінсонізму та кататонії.48 Термін «летаргічний енцефаліт» набув популярності, хоча вперше був описаний роком раніше, у 1917 році після спалаху менінгіту з маренням у Відні.49 Спалах атипового поліомієліту в 1935 році (нетиповий, оскільки 53 з 59 зареєстрованих випадків мали нормальний аналіз спинномозкової рідини (ліквору) у лікарні Лос-Анджелеса призвело до тривалих симптомів розумової тупості та зниження здатності концентрувати хворобливі окорухові та шлунково-кишкові симптоми.50 Протягом 1950-х років і далі кілька епідемій у Лондоні, Ісландія, Австралія та Флорида переважно вражали жінок, і відновлення тривало через втому та повторну міалгію, хоча смертності не було зареєстровано.51 Ці спалахи виникли під назвою міалгічний енцефаломієліт (МЕ).51 Після кількох спалахів, схожих на мононуклеоз у 1980-х роках, які подібно характеризувались тривалих симптомів було опубліковано перше визначення синдрому хронічної втоми (СХВ).52 Оновлення діагностичних критеріїв було опубліковано Центрами контролю за захворюваннями (CDC) у 1994 році, висунувши термін СХВ/МЕ.53–55 Блок 1 відображає критерії для CFS/ME.

Нещодавні несезонні спалахи коронавірусу також дають уроки. Спалах SARS у 2003 році поширився на 29 країн Азії, Європи та Північної Америки, що призвело до 8422 зареєстрованих випадків і 916 смертей (11% летальних випадків); Торонто, Онтаріо, мав найвищу концентрацію. Зі 117 постраждалих, опитаних через 1 рік після хвороби, 60% продовжували відчувати втому, 45% скаржилися на задишку, 18% мали зниження 6MWD, а 51 із 117 продовжували потребувати відвідувань психіатричних лікарів; тільки 13% залишалися безсимптомними.56 Довгострокові вижилі з Китаю продовжували відчувати активну психіатричну хворобу (40%) і хронічну втому (40,3%), а 27,1% відповідали критеріям CFS/ME за середній період спостереження 41,3 місяці.57 У 2012 році MERS інфікував 2519 людей і призвів до 866 смертей (35% летальних випадків).

Подібно до ГРВІ, через 1 рік 48% тих, хто вижив, продемонстрували хронічну втому, а 42% скаржилися на посттравматичний стресовий розлад (ПТСР).58,59 Великий метааналіз тих, хто пережив ГРВІ та БВРС, виявив, що 27,1% відповідали критеріям CFS/ME і мали знижену фізичну здатність з порушеннями функції легень.3

Захворюваність

Захворюваність PASC наразі становить від 10% до 35% усіх інфікованих людей.60,61 Захворюваність може бути настільки серйозною, що станом на липень 2021 року інвалідність, пов’язана з довготривалими симптомами COVID-19, покривається відповідно до Закону про американців з обмеженими можливостями.62 Станом на червень 2022 року, за оцінками Управління національної статистики Великобританії, приблизно 2 мільйони людей відчувають симптоми PASC. З опитаних 405000 (21%) мали менше ніж 12 тижнів від початку симптомів, 1,4 мільйона (74%) залишалися симптомами більше ніж 12 тижнів після початку симптомів, 807,000 ( 41%) через 1 рік і 403,000 (21%) через 2 роки.63

Вплив вакцинації, а також поточних і майбутніх варіантів вірусу на розвиток PASC також становить великий інтерес. Велике дослідження оцінювало вплив часу вакцинації разом із варіантом інфекції (Дельта проти Омікрон) на розвиток PASC; захворюваність на PASC становила 4,5% (25{{10}}1 із 56,003 осіб) серед інфікованих Omicron та 10,8% ( 4469 з 41 361 людини) серед Дельта-інфекцій. У всіх вікових групах відношення шансів (OR) PASC коливалося від {{20}}.24 (0.20–0,32) до 0,50 (0,43–0,59) з Omicron порівняно з Delta. Вакцинальний статус менше 3 місяців мав найвищий OR 0,5 (0,43–0,59), але було недостатньо даних для визначення захворюваності на PASC серед невакцинованої популяції.64 Опитування симптомів PASC у Великобританії виявило 49,7% нижча захворюваність на PASC від варіанту Omicron BA.1 порівняно з Delta у тих, хто був двічі вакцинований. Цікаво, що потрійна вакцинація, здається, не дає різниці в ризику PASC між Delta та Omicron BA.1/BA.2, тоді як інфекція, сумісна з Omicron BA.2, збільшує ймовірність симптомів PASC на 21,8% порівняно з Omicron BA.1.65 Ці результати можуть означають, що дводозова серія вакцинації може бути достатньою для зниження ризику PASC з Omicron, але не з Delta. Нарешті, є деякі припущення, що сама вакцинація може зменшити ймовірність PASC у тих, хто раніше був інфікований. Дослідження 28 356 дорослих, інфікованих до вакцинації, показало, що одна доза вакцини призвела до початкового зниження ймовірності PASC на 12,8%, а друга доза призвела до початкового зниження PASC на 8,8%, яке зберігалося протягом 67 днів спостереження.66 Еволюція Варіантів вірусів, типів вакцин і рівня колективного імунітету та вакцинації в суспільстві важко узагальнити, хоча ці спостереження піднімають захоплюючі питання щодо способів зниження захворюваності на PASC.

【Додаткова інформація:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】