Педіатрична надниркова недостатність: проблеми та рішення

Анотація:Недостатність надниркових залоз є підступним діагнозом, який спочатку може бути неправильно діагностований як інші небезпечні для життя ендокринні захворювання, а також сепсис,порушення обміну речовин, або серцево-судинні захворювання. У новонароджених,дефіцит кортизолувикликає затримку синтезу жовчних кислот і транспортного дозрівання, що зумовлює тривалу холестатичну жовтяницю. Особливу проблему для дитячого ендокринолога становить субклінічна надниркова недостатність, яка є доклінічною стадією гострої надниркової недостатності. Хоча це часто включається в комплексне обстеження хворої дитини, одне значення кортизолу зазвичай важко інтерпретувати; тому в більшості випадків для діагностики необхідний динамічний тест для оцінки гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі. Стимулюючі тести з використанням аналогів кортикотропіну рекомендуються як першої лінії для діагностики. Всі хворі з наднирковою недостатністю потребують тривалої замісної терапії глюкокортикоїдами, а такожпероральний гідрокортизонєзамісне лікування першого виборув педіатрії. Однак діти, у яких спостерігається низька концентрація кортизолу та симптоми недостатності кортизолу, можуть скористатися препаратом гідрокортизону з модифікованим вивільненням. Theгостра наднирковакриз є небезпечним для життя станом у будь-якому віці, лікування є ефективним, якщо його розпочати швидко, і його не можна відкладати з будь-яких причин.

Ключові слова: надниркова залоза, первинна надниркова недостатність, центральнанадниркова недостатність, хвороба Аддісона, діти,наднирковий криз, гідрокортизон

ОТРИМАЙТЕ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНХИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ПРИ ІНФЕКЦІЇ НИРОК

вступ

Первинна надниркова недостатність(PAI) — це стан, що виникає внаслідок порушення синтезу стероїдів, руйнування надниркових залоз або аномального розвитку залоз, що впливає на кору надниркових залоз.1 Набуту первинну недостатність надниркових залоз називають хворобою Аддісона.Центральна надниркова недостатність(CAI) спричинений порушенням виробництва або виділення адренокортикотропного гормону (АКТГ). Він може походити або від aзахворювання гіпофіза(вторинна наднирникова недостатність) або виникає внаслідок порушення вивільнення кортикотропін-рилізинг-гормону (КРГ) з гіпоталамуса (третинна надниркова недостатність). Основну генетичну причину слід досліджувати в кожному випадку недостатності надниркових залоз (НН), яка проявляється в період новонародженості або в перші кілька місяців життя, хоча НН у цьому віці зустрічається відносно рідко (1:5.000–10.{). {5}}).2

Фізіологія надниркової залози

Кора надниркових залоз складається з трьох зон: клубочкової зони, пучкової зони та сітчастої зони, відповідальних за синтез альдостерону, кортизолу та андрогену відповідно.3 Вироблення альдостерону знаходиться під контролем ренін-ангіотензинової системи, а кортизолу – регулюється гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковою віссю (HPA).4 Це пояснює, чому пацієнти, уражені CAI, виявляють лише дефіцит глюкокортикоїдів, тоді як мінералокортикоїдна функція збережена. CRH секретується з паравентрикулярного ядра гіпоталамуса в гіпофізарно-портальну венозну систему у відповідь на світло, стрес та інші дії. Він зв’язується зі специфічним рецептором клітинної поверхні, рецептором меланокортину 2, стимулюючи вивільнення попередньо сформованого АКТГ і транскрипцію de novo молекули-попередника проопіомеланокортину (POMC). АКТГ утворюється в результаті розщеплення POMC пропротеїнконвертазою-1.5–9 АКТГ зв’язується зі стероїдогенними клітинами пучкової та ретикулярної зони, активуючи стероїдогенез надниркових залоз. Також надає трофічну дію на тканину надниркових залоз; тому дефіцит АКТГ визначає атрофію кори надниркових залоз і знижує здатність до секреції глюкокортикоїдів. Циркулюючий кортизол на 75% зв’язаний з білком, що зв’язує кортикостероїди, на 15% – з альбуміном і на 10% – у вільному стані. Швидкість ендогенної продукції становить від 6 до 10 мг/м2/добу, хоча вона залежить від віку, статі та пубертатного розвитку. Глюкокортикоїди мають різноманітні ефекти: вони регулюють імунну, кровоносну та ниркову функцію, впливають на ріст, розвиток, енергетичний і кістковий метаболізм, а також на діяльність центральної нервової системи. Кілька досліджень повідомляли про вищу концентрацію кортизолу в плазмі у дівчаток, ніж у хлопчиків і дітей молодшого віку.3,4,8

Секреція кортизолу відбувається за циркадним і ультрадіанним ритмом відповідно до різної амплітуди імпульсів АКТГ. Пульси АКТГ і кортизолу виникають кожні 30–120 хвилин, найвищі приблизно під час пробудження та знижуються протягом дня, досягаючи найнижчої позначки протягом ночі.3,8,9 Ця картина може змінитися за наявності серйозної хвороби, великої операції , і депривація сну. Під час стресових ситуацій секреція глюкокортикоїдів може збільшуватися в 10-рази, щоб підвищити виживання за рахунок збільшення серцевої скоротливості та серцевого викиду, чутливості до катехоламінів, працездатності скелетних м’язів і наявності запасів енергії.3

Взаємодія між гіпоталамусом і двома ендокринними залозами є важливою для підтримки гомеостазу кортизолу в плазмі (рис. 1). Кортизол здійснює подвійний негативний зворотний зв'язок на осі HPA. Він діє на гіпоталамус і кортикотропні клітини передньої долі гіпофіза, зменшуючи синтез і вивільнення CRH і АКТГ.6 АКТГ пригнічує його секрецію через ефект зворотного зв’язку, опосередкований на рівні гіпоталамуса.3 Підвищене виробництво андрогенів відбувається у разі біосинтезу кортизолу. ферментативний дефіцит.

Рисунок 1 Гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь.

Первинна надниркова недостатність

PAI вражає 10–15 на 100000 осіб і розпізнає різні класи генетичних причин (табл. 1). Вроджена гіперплазія надниркових залоз (ВГН) є основною причиною ІАІ в неонатальному періоді, враховуючи її серед розладів стероїдогенезу, вторинних до дефіциту ферментів. Він має аутосомно-рецесивний шлях передачі.1,10,11 Орієнтовна частота коливається від 1:10,000 до 1:20,000 пологів. Фенотип CAH залежить від хвороботворних мутацій і залишкової активності ферментів. 21-дефіцит гідроксилази (21OHD) становить понад 90% випадків, 21- гідроксилаза перетворює попередники кортизолу та альдостерону відповідно 17-гідроксипрогестерон (17-OHP) на {{21 }} дезоксикортизолу та прогестерону в дезоксикортизон. Менш часті форми ХАГ включають 11 -дефіцит гідроксилази (11BOHD, 8% випадків), 17 -дефіцит гідроксилази/17–20-ліази (17OHD), 3 -дефіцит гідроксистероїддегідрогенази (3BHDS), Дефіцит оксидоредуктази P450 (PORD).12 Стероїдогенез також може бути порушений дефіцитом гострого стероїдогенного регуляторного білка (StAR), який бере участь у транспортуванні холестерину в мітохондрії, або дефіцитом розщеплення бічного ланцюга цитохрому P450 (P450scc), який перетворює холестерин у прегненолон. 12,13 З цих станів 21OHD і 11BOHD впливають лише на стероїдогенез надниркових залоз, тоді як інші дефіцити також впливають на вироблення стероїдів гонадами. При класичній ХАГ активність ферменту може бути відсутньою (форма виснаження солі) або низькою (активність ферменту 1–2%, проста вірілізуюча форма). Форма виснаження солі є найважчою та вражає 75% пацієнтів із класичним 21OHD.1,10,12,14 Некласична CAH (NCCAH) є більш поширеною, ніж класична форма, у якій є 20–50% залишкового ферментативного діяльність. Дві третини осіб NCCAH є складними гетерозиготами з різними мутаціями CYP21A2 у двох різних алелях (класична важка мутація плюс легка мутація у двох різних алелях або гомозиготні з двома легкими мутаціями). Примітно, що 70% пацієнтів з NCCAH є носіями точкової мутації Val281Leu.

Центральна надниркова недостатність

Захворюваність CAI оцінюється від 150 до 280 на мільйон, і її слід запідозрити, коли мінералокортикоїдна функція збережена. У рідкісних випадках ізольований спричинений ятрогенним пригніченням HPA внаслідок тривалої терапії глюкокортикоїдами або видалення пухлини, що продукує АКТГ або кортизол (синдром Кушинга).15 Дефекти POMC,16 характеризуються рудими або каштановими дітьми, блідістю шкіри. (через дефіцит меланоцитстимулюючого гормону [MSH]) і гіперфагія в більш пізньому віці, а також у факторі транскрипції TPIT,17 який регулює синтез POMC у кортикотропних клітинах, є двома основними генетичними причинами ізольованого дефіциту АКТГ (табл. 2). В основному він виникає як частина складних синдромів, при яких комбінована множинна недостатність гіпофізарних гормонів (CMPD) пов’язана з краніофаціальними та середніми дефектами, такими як синдром Прадера-Віллі, синдром CHARGE, синдром Палістер-Холла (анатомічні аномалії гіпофіза), біла речовина, що зникає. хвороба (прогресуюча лейкоенцефалопатія).5 В осіб із ізольованою гіпофізарною недостатністю, як правило, дефіцитом гормону росту (ГРР), з роками можуть розвинутися численні дефіцити гіпофізарних гормонів. Таким чином, виключення латентного CAI на початку GHD і періодичний моніторинг осі HPA є надзвичайно важливими. Примітно, що зниження рівня кортизолу внаслідок посиленого основного метаболізму на початку замісної терапії GHD або тироксином може призвести до неправильно діагностованого CAI. CMPD може бути спричинений декількома дефектними генами, такими як GLI1, LHX3, LHX4, SOX2, SOX3 та HESX1: у таких випадках гіпоглікемія або малий пеніс із неопущеними яєчками можуть відповідно свідчити про супутній дефіцит GH та gona dotropins.18

Клінічні прояви надниркової недостатності

AI є підступним діагнозом, який представляє неспецифічні симптоми, і його можна помилково прийняти за інші небезпечні для життя ендокринні захворювання (септичний шок, який не реагує на інотропи, або рецидивний сепсис, гострий хірургічний живіт).1,19 Дітей можуть спочатку помилково діагностувати як сепсис, метаболічні розлади. або серцево-судинних захворювань, що підкреслює необхідність розгляду дисфункції надниркових залоз як диференційного діагнозу для немовляти, яка хворіє або погіршується. Що стосується вікових ознак, клінічні ознаки залежать від типу ГІ (первинний чи центральний) і можуть проявлятися в гострій або хронічній формі (табл. 3).

Клінічні ознаки ІАІ базуються на дефіциті як глюкози, так і мінералокортикоїдів. Ознаками дефіциту глюкокортикоїдів є слабкість, анорексія та втрата ваги. Гіпоглікемія з нормальним або низьким рівнем інсуліну є частим і часто тяжким явищем у дітей. Дефіцит мінералокортикоїдів сприяє розвитку гіпонатріємії, гіперкаліємії, ацидозу, тахікардії, артеріальної гіпотензії та тяги до солі. Відсутність глюкокортикоїд-негативного зворотного зв'язку відповідає за підвищені рівні АКТГ. Високі рівні АКТГ та інших пептидів POMC, включаючи різні форми MSH, викликають гіперсекрецію меланіну, стимулюючи гіперпігментацію слизової оболонки та шкіри. Пошук підвищеної пігментації може бути важливим діагностичним інструментом, оскільки всі інші симптоми PAI є неспецифічними. Проте гіперпігментація буває різною, залежить від етнічного походження та більш помітна на шкірі, яка піддається впливу сонця, і на розгинальних поверхнях колін, ліктів і пальців пальців.15 При аутоімунному ІПА вітіліго може бути пов’язано з гіперпігментацією.

У класичній простій вірилізаційній формі CAH втрата солі відсутня через наявність продукції альдостерону. У чоловіків діагноз зазвичай ставиться у віці від 3 до 4 років з пубархе, прискореною швидкістю росту та старшим кістковим віком при появі.1,10,12,14

NCCAH може виникати в пізньому дитинстві з ознаками гіперандрогенії (передчасне пубархе, акне, апокринний запах у дорослих, старший кістковий вік) або протікати безсимптомно. У підлітків і дорослих жінок стани надлишку андрогенів (акне, олігоменорея, гірсутизм) можуть лежати в основі NCCAH.20,21

Клінічні прояви CAI можуть бути складнішими, якщо вони спричинені основним захворюванням центральної нервової системи або CMPD. У разі пухлини гіпофіза або гіпоталамуса у пацієнтів можуть спостерігатися головні болі, блювота, розлади зору, низький зріст і затримка або передчасне статеве дозрівання. У випадку CMPD прояви значно відрізняються і залежать від кількості та тяжкості супутніх гормональних дефіцитів. При CAI вироблення альдостерону зберігається, що означає, що сироваткові електроліти зазвичай нормальні. Однак кортизол регулює виділення вільної води, тому пацієнти з CAI знаходяться в групі ризику дилюційної гіпонатріємії з нормальним рівнем калію в сироватці крові. Оскільки секреція андрогенів у надниркових залозах знаходиться під контролем АКТГ, дівчата з дефіцитом АКТГ можуть мати світле волосся на лобку. Пацієнти з частковими та ізольованими дефектами АКТГ можуть бути «безсимптомними», а адреналовий криз виникає під час стресу або важкого захворювання (висока температура, операція).

Гострий наднирковий криз є небезпечним для життя станом у будь-якому віці. Пацієнти мають глибоке нездужання, втома, нудоту, блювоту, біль у животі чи боці, м’язовий біль або судоми та зневоднення, що призводить до гіпотензії, шоку та метаболічного ацидозу. Гіпонатріємія та гіперкаліємія рідше зустрічаються при ХІН, ніж при ІАІ, але можливі при гострому ГІ. Важка гіпоглікемія викликає слабкість, блідість, пітливість і порушення когнітивних функцій, включаючи сплутаність свідомості, втрату свідомості та кому. Потрібне негайне лікування (див. нижче).

У дітей та підлітків, уражених аутоімунною первинною наднирковою недостатністю, розвивається хронічний ГІ з прихованим початком і повільним прогресуванням до гострого надниркового кризу протягом місяців або навіть років. Початковими симптомами є зниження апетиту, анорексія, нудота, біль у животі, ненавмисна втрата ваги, млявість, головний біль, слабкість і втома з виразним болем у суглобах і м’язах. Через втрату солі з сечею та подальше зменшення об’єму крові знижується артеріальний тиск і розвивається ортостатична гіпотензія разом із потягом до солі. Повідомляється про підвищений ризик інфікування у хворих на ГР тільки у тих, хто піддається глюкокортикоїдам. Однак у пацієнтів з APECED (аутоімунна поліендокринопатія-кандидоз-ектодермальна дистрофія) існує підвищений ризик кандидозу, а атрофія селезінки збільшує ймовірність важких інфекцій

У новонароджених AI класично проявляється затримкою розвитку та гіпоглікемією, яка зазвичай є важкою та супроводжується судомами. Захворювання може бути небезпечним для життя і, якщо його неправильно діагностувати, може призвести до коми та неонатальної смерті з незрозумілої причини. У новонароджених дефіцит кортизолу викликає затримку синтезу жовчних кислот і транспортного дозрівання, зумовлюючи тривалу холестатичну жовтяницю зі стійким підвищенням рівня печінкових ферментів у сироватці крові. Холестаз можна вирішити протягом десяти тижнів правильного лікування. Дефіцит StAR і P450scc спричиняють втрату солі AI зовнішніми статевими органами жінки у новонароджених генетично чоловічої статі.22 У класичній формі CAH, що втрачає сіль, дефіцит мінералокортикоїдів проявляється наднирковим кризом на 10–20-му дні життя. У жінок атипові статеві органи з ознаками вірилізації (збільшення клітора, зрощення статевих губ, урогенітальний синус), у той час як у чоловіків геніталії виглядають нормально, за винятком ледь помітних ознак, таких як гіперпігментація мошонки та збільшення фалоса. неспецифічні симптоми, включаючи гіпоглікемію, млявість, апное, погане годування, жовтяницю, судоми, гіпонатріємію без гіперкаліємії, температуру та гемодинамічну нестабільність, рецидивуючий сепсис та слабке збільшення ваги. Чоловік із гіпогонадизмом може мати неопущені яєчка та мікропеніс. Немовлята з гіпоплазією зорового нерва або агенезією мозолистого тіла можуть мати ністагм. Крім того, немовлята з дефектами середньої лінії можуть мати різні нейропсихологічні проблеми або нейросенсорну глухоту.

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Зверніться в магазин, щоб дізнатися більше про технічні характеристики:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ОТРИМАЙТЕ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНХИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ПРИ ІНФЕКЦІЇ НИРОК