Частина 3: Спеціальна функціональність природних фенолів для покращення біологічної активності

Для отримання додаткової інформації. контактtina.xiang@wecistanche.com

5. Ліпідні феноли

Ліпіднийфеноли(або фенольні ліпіди, також звані феноліпідами) — це феноли, заміщені ліпофільними ланцюгами, які надають молекулі амфіфільних характеристик. Важливим фенольним ліпідом є -токоферол[330]; однак ця сполука сама по собі заслуговує на огляд, тому вона не була включена.

Важливість природних ліпідних фенолів тривалий час недооцінювалася [331]. Проте їх чудовоантиоксидант, антигенотоксичні та цитостатичні властивості в даний час встановлені [332], а також їх біоактивність у впливі на біологічні шляхи, залучені вхвороба Альцгеймерапатогенез 333]. Також повідомлялося про протизапальну та антиартритну дію ліпідних фенолів, екстрагованих із горіха кешью (Anacardium occidentale) [334].

Через важливість такого класу сполук в останні десятиліття було запропоновано кілька синтетичних ліпідних фенолів для подальшого розширення їх біологічного застосування.

Натисніть тут, щоб дізнатися більше про продукти

5.1. Біокаталізований синтез ліпідних фенолів

Ліпази є ферментами вибору для проведення реакцій переетерифікації для отримання модифікованих або синтетичних ліпідів із функціональним або фармацевтичним застосуванням [335,336]. Для перемішування суспензії катехолу в етиловому ефірі жирної кислоти готували велику кількість ефірів катехолу та жирних кислот [337].

Напівсинтетичні ліпідні феноли були отримані реакціями переетерифікації фенольних кислот з лляною олією [338, 339], олеїном [340], жиром риб’ячої печінки [341] і маслом криля [342]. Реакції, проведені в органічних розчинниках або в системі без розчинників [343,344], каталізувалися Новозимом 435, виділеним Candida Antarctica (схема 33).

Зовсім недавно врожайність покращилася за допомогою надкритичного діоксиду вуглецю як реакційного середовища [345]. Приготовані суміші ліпідних фенолів перевіряли на антиоксидантну активність. Отримана активність поглинання радикалів коливалася від помірної до хорошої, але вона завжди була нижчою, ніж у -токоферолу. Крім того, оскільки результати були отримані із сумішей, результати не можна було віднести до однієї сполуки.

І навпаки, чисті фенольні ліпіди жирних кислот із різною довжиною ланцюга були отримані з феруловою кислотою [346]. Синтез включав біокаталізований етап (Nosozyme) (схема 34).

Theантиоксидантну активністьДослідження дало неоднозначні результати, оскільки аналіз поглинання радикалів не показав покращення щодо ферулової кислоти, тоді як автоокислення лінолевої кислоти в міцелярній системі показало деяке покращення, пов’язане з підвищеною розчинністю.

Повідомлялося про хемоферментативний синтез фосфатидилхолінів, що містять фенольну кислоту та жирні кислоти [347], з одним із активних похідних, 1-(4-гідрокси-3, 5-диметокси) циннамоїл-2-ацил-sn-гліцерин-3-фосфохолін, що виявляє чудову антиоксидантну активність.

Інший підхід полягав у отриманні ліпідних фенолів з фенолу та вільних жирних кислот або відповідних складних ефірів, з іммобілізованою ліпазою Candida Antarctica як біокаталізатором [348]. Антиоксидантна активність тирозолу підвищується при ацилюванні, але кореляції з кількістю подвійних зв’язків у жирній ацильній групі не виявлено (схема 35).

Деякі складні ефіри були синтезовані з природних фенолів і -ліпоєвої кислоти в реакції, що каталізується Novozym 435 (іммобілізована ліпаза В з Candida Antarctica) у суміші бутанон-гексан [349]. Антиоксидантну активність визначали не тільки за допомогою аналізу поглинання радикалів, але й шляхом вимірювання інгібування окислення в емульсії риб’ячого жиру тунця. Естер 2-(3,4-дигідроксифеніл)етил-5-(1,2-дитіолан-3-іл)пентаноат, отриманий з тирозолу та -ліпоєвої кислоти, далі завдяки ароматичному гідроксилюванню (схема 36), продемонстрував чудову антиоксидантну активність в обох тестах і, на думку авторів, його можна використовувати як проліки, оскільки під час гідролізу він вивільняє сполуки, які є нетоксичними або навіть корисними.

Пізніше було виявлено, що 2-S-ліпоїл метиловий ефір кавової кислоти був інгібітором тирозинази з клітин меланоми людини [350].

Мета отримати єдиний ліпідний фенол, уникаючи складного розділення складної суміші, була досягнута за допомогою багатоетапної стратегії, що включає як хімічний, так і ферментативний каталіз. Іммобілізовану ліпазу Candida Antarctica (CAL-B) використовували в органічному середовищі [351] (схема 37).

Після визначення характеристик отриманий 1-[11-(ферулілокси)ундеканоїл)гліцерин пройшов антимікробні, антиоксидантні та цитотоксичні дослідження. Антимікробна активність була помірною, антиоксидантна активність була чудовою, а активність проти деяких ліній ракових клітин була багатообіцяючою, тому автори передбачили потенційне застосування в косметиці та біомедицині.

Реакцію переетерифікації з використанням ліпази В Candida Antarctica проводили, обробляючи 4-гідроксифенілоцтову кислоту тріолеїном і риб’ячим жиром, отримуючи синтетичні речовини, які мають як антиоксидантну, так і антибактеріальну дію [352].

5.2. Хімічний синтез ліпідних фенолів

Ліпідні феноли були отримані у вигляді складних ефірів або з фенолів з довголанцюговими карбоновими кислотами, або з фенольних кислот. Вибрані приклади синтетичних ліпідних фенолів наведено в таблиці 1.

Анакардинова кислота зі свіжих і сухих горіхів кешью Anacardium occidentale була перетворена в ізобензофуранони, як показано на схемі 38, зі спиртовою (A) або кето (K) функціональною групою в довголанцюжку [360].

Обидва ізобензофуранони А та К, а також ациклічний попередник, були від помірної до значної активності при скринінгу цитотоксичності з різними лініями ракових клітин людини.

Хороша антиоксидантна здатність стабілізувати оливкову олію спостерігалася з сімейством фенольних ефірів жирних кислот, отриманих з 3,4-дигідроксибензоїлового спирту (протокатехового спирту) або гідрокситирозолу та жирних кислот. Реакцію проводили в безводному ТГФ у присутності карбодіїміду та DMAP[361]. Усі двадцять сполук були досліджені як потенційні антиоксиданти в очищеній оливковій олії. Довжина алкільного ланцюга, приєднаного до фенільного кільця, здається, впливає на активність.

Після виявлення того, що 5-алкіл- та 5-алкілрезорциноли, виділені з гриба Merulius incarnates, пригнічують метицилін-резистентний Staphylococcus aureus [362], був потрібен хороший синтетичний метод, оскільки вони нелегкі доступні, але важливі для аналітичних, метаболічних та біоактивних досліджень. Загальний метод, заснований на реакції Віттіга, був розроблений [363] для подолання проблеми введення алкільного ланцюга в ароматичне кільце. Проблему було вирішено шляхом взаємодії довголанцюгових алканолів, якщо вони доступні, з напівстабілізованими бензилфосфонієвими ілідами або, альтернативно, 3,5-диметоксибензолкарбальдегідом з алкілфосфонієвими ілідами. Процедура доставляла 5-алкілрезорциноли з алкільними ланцюгами до 25 атомів C. Реакцію проводили у воді або суміші вода-ДМСО, з СВЧ-опроміненням, у герметичній або відкритій посудині. По одному прикладу для кожного маршруту показано на схемі 39.

Від середньої до високої антиоксидантної активності in vitro продемонстрував 1,2-дибутаноїлокси-2-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)етилбутаноат, ліпідний фенол, отриманий з ферулової кислоти [354] .

2-Метил-5-[(2Z)-нон-2-ен-1-іл]бензол-13-діол і 5-[(2Z)-нон{ {10}}ен-1-іл]бензол-1,2,3-тріол були отримані як синтетичні похідні природного 5-[(2Z)-нон{{18} }ен-1-іл]бензол-1,3-діол (клімакостол), хімічна речовина захисту найпростіших Climacostomum virens[355]. Структурні зміни в ароматичному кільці (метильна та гідроксильна група відповідно) підвищили токсичність.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >ферулові ефіри.

12-Гідрокси-9-октадеканова кислота (рицинолеїнова кислота) була перетворена в (Z)-метил-12-амінооктадека-9-еноат, а потім реагувала з фенолокислотами, утворюючи відповідні аміди [356 ]. Досліджена антиоксидантна активність показала, що модифікація фенольних кислот ліпофільними фрагментами покращує їхні антиоксидантні та протипухлинні властивості.

Варто вказати на концептуально інший тип ліпідних фенолів, а саме фенілсульфонілфуроксанові похідні кавової та інших фенольних кислот [357]. Крім хорошої антиоксидантної активності in vivo, ці сполуки показали антикоагулянтну та вазодилатаційну дію, які пояснювали здатністю вивільняти NO.

Кофейну або 3,4-диметилкофейну кислоти реагували з яблучною кислотою, а потім сполучали з моногліцеридами жирних кислот із довжиною ланцюга від 8 до 18 атомів С [359]. Комбінації фенольних і жирних кислот дали серію з шести амфіфільних сполук, які були перевірені на активність. За словами авторів, вони виявилися нетоксичними та дали стабільні емульсії «масло-у-воді» з потенціалом для харчової, фармацевтичної та косметичної промисловості.

6. Поліфеноли

Природніполіфенолискладають численну та широко розповсюджену групу біоактивних молекул у їстівних рослинах із різноманітною біоактивністю від захисту серцево-судинної системи до профілактики раку [365-368].

Поліфеноли характеризуються наявністю бензоконденсованого гетероароматичного кільця типу пірену або піридію. Зазвичай вони називаються за напівсистематичною номенклатурою, заснованою на батьківському гетероциклі. Таким чином, похідні бензопірену з фенільним замісником називаються флавонами, тоді як фенолзаміщені бензофенони позначаються як флавони. Структури вихідних сполук та їхніх фенільних похідних зібрані на малюнку 9.

Синтез натуральних і напівсинтетичних високоокислених біоактивних речовинполіфенолибуло переглянуто в 2008 році, обговорюючи досягнення та виклики [369]. Як альтернатива, більш ефективне та стійке виробництво може відбуватися на фабриках мікробних клітин, як було розглянуто в 2018 році [370].

Хімічні перетворення природних фенолів можуть призвести до більш ефективних видів, якщо зрозуміти структурні особливості в основі біологічної активності. Таким чином, результати хімічних модифікацій типових поліфенолів представлені нижче.

6.1.Феноли з Chroman

Катехін — це поліфенол із сімейства флаванолів, який можна знайти в зеленому чаї. Похідні, наведені на малюнку 10, були отримані з рацемічного катехіну (тетраметокси, пентаацетокси та циклічного) [371]. Катехін і його похідні перевіряли на антимікробну активність проти грибів, що колонізують корені, яка зберігалася, хоча й з меншою ефективністю, у менш полярних сполук.

Антиоксидантне поглинання радикалів (плюс)-катехіну, дослідженого проти гальвіноксильного радикалу, посилюється при реакції з нінгідрином [374].

Для вирішення проблеми підвищення резистентності мікроорганізмів дослідження були спрямовані на отримання та випробування синтетичних похідних катехіну. Систематична етерифікація 3-гідроксильних груп лінійними алкільними ланцюгами різної довжини або заміщеними бензильними групами дала бібліотеку 3-O-алкільних аналогів катехіну [372], які використовувалися для перевірки протигрибкової активності як функція структури. Сполуки з довшими ланцюгами (C14-C16) виявляють слабкішу активність, ніж сполуки з C8-C12 ланцюгами.

Крім того, варіюючи функціональність -OH в 3, було отримано дванадцять похідних (-)-катехіну [373]. Лише три препарати показали антибактеріальну та протигрибкову активність, вищу за стандартні препарати (неоміцин та міконазол). Дослідження молекулярного докінгу узгоджуються з експериментальними результатами.

Бразилін і окислений аналог бразилеїну (рис. 11) є похідними хроману, знайденими в рослинах (Caesalpinia sappan L.), відомих своїми протизапальними властивостями. Були створені нові синтетичні похідні для вивчення їх протипухлинної активності. Синтез бразильців [375] був досягнутий, починаючи з 1,3-дигідроксибензолу (резорцину) і 3-хлорпропанової кислоти, з утворенням ключового проміжного 7-гідрокси-4-хроманону. . Синтезовані бразильці (рис. 1l) були протестовані на протизапальну дію проти ряду ліній ракових клітин людини, але лише деякі з синтетичних похідних показали деяке покращення відносно незаміщеного бразилину.

6.2. Феноли від Chromen

Кумарин (2Н-хромен-2-он), найпоширеніша похідна хромену, і заміщені кумарини містяться в зелених рослинах, де вони проявляють різні дії [377].

Враховуючи різноманітність реакцій, що призводять до кумаринової гетероциклічної системи [378, було синтезовано низку заміщених кумаринів, і багатообіцяючу активність виявлено з кумарин-злитими 14A-тіазепінами, синтезованими, починаючи з 4-гідроксикумаринів (схема 40)[379].

Кумарини та бензокумарини, заміщені гідроксильною групою в положеннях 7- або 8-, були отримані та перевірені in vitro на ряд біологічних активностей [380]. Як правило, вони доставляли потужні поглиначі аніонів супероксиду та інгібували перекисне окислення ліпідів in vitro; з іншого боку, вони не виявляли значної інгібіторної активності ліпоксигенази.

6.3.Феноли з хромону

Кверцетин (3,3'4',5,7-пентагідроксифлавон) — це флавонол, який значною мірою присутній у рослинах, харчових продуктах і напоях, часто разом із фізетином (3,3'4',7-тетрагідроксифлавон) .

Інтерес до кверцетину був викликаний його протираковою, протизапальною та антиоксидантною роллю. Особливу актуальність пропонує антигіпертензивний ефект [381]. Багато синтетичних похідних було виготовлено з метою отримання протиракових кандидатів, які могли б подолати проблеми кверцетину: (i) низька розчинність у воді, (ii) низька біодоступність і (ii) швидке розкладання. Досліджень біологічної активності було недостатньо для оцінки фактичної ефективності цих похідних, хоча деякі з них здавалися багатообіцяючими [382]. З іншого боку, просте комплексоутворення з Cu(I) дало комплекс Cu(кверцетин)(біпі) з покращеними антиоксидантними властивостями порівняно з вільним кверцетином [383].

Інтерес до терапевтичних властивостей кверцетину та його похідних не обмежується цитотоксичністю, як можна побачити з кількості патентів, зареєстрованих між 2010 і 2015 роками [384]. Вибрані значущі приклади зібрані в таблиці 2.

Більшість таких похідних включає перетворення в усіх гідроксильних групах, з модифікацією в C-3-гідроксильній групі, що призводить до посилення протипухлинної активності. Крім того, завдяки нанотехнологіям біоактивність була значно збільшена.

Проблема недостатньої розчинності у водіфлавоноїдиполіфенолів було розглянуто з огляду на похідні з гідрофільними замісниками, такими як сульфат [385].

Іншим підходом було одержання кон’югатів цукрів із флавоноїдом, який є агліконом. Використовували, зокрема, глюкозу, галактозу та рамнозу.

Ферментативний синтез був успішним у модифікації природних сполук, утворюючи не тільки більш розчинні, але й більш ефективні види в медицині [386] або космецевтиці [387].

Цікаво, що рутин (2-(3,4-дигідроксифеніл)-5,7-дигідрокси-3-[ -L-рамнопіранозил-(1→6){ {11}}D-глюкопіранозилокси]-4H-хромен-4-он) було далі трансформовано ферментативною реакцією переетерифікації в моно- та діацетатні похідні (схема 41) зі збереженням антиоксидантних властивостей тощо ефективна здатність проникати через клітинну мембрану мишачих макрофагів [388]. Крім того, ацетокси-заміщені рутини не були токсичними для клітин ссавців, і фермент можна було використовувати повторно.

Прикладом важливості цукрозаміщених флавоноїдів є мірицитрин (мірицетин-3-O- -L-рамнопіранозид), чия антиоксидантна активність мала захисний ефект проти пошкодження ДНК [389].

Було створено новий флавоноїдний каркас для введення саліцилатних і триметоксибензольних груп у флавоноїди [390]. Усі сполуки оцінювали на антипроліферативну активність проти трьох пухлинних клітин людини, демонструючи помірну або хорошу активність.

6.4. Феноли з 2,3-дигідрохромону

Серед флаванонів, вторинних метаболітів рослин із широким спектром біологічної активності, інтерес викликав пінстрипінг (5-гідрокси-7-метоксифлаванон), оскільки він є основним компонентом кореневища пальчатого кореня (Kaempferia pandurata), використовується в кулінарії Південно-Східної Азії, відомо, що він має кілька фармакологічних властивостей, серед яких багатообіцяюча антимікробна.

Алілування та пренілювання піностробіну проводили за допомогою СВЧ-опромінення (реакції Міцунобу та реакції метатезису, перегрупування Клайзена та Копа) (схема 42), що дало сполуки, які були протестовані проти ряду ліній ракових клітин [391]. Похідні були більш реактивними, ніж піностробін, результат, який автори пояснювали кращою взаємодією з біологічними мішенями завдяки підвищеній ліпофільності, що забезпечується алкенільними замісниками.

Пінострибін був пренільований за простих умов SN2 (схема 43), утворюючи суміш продуктів, більшість з яких втратила структуру флаванону. Їх відокремили та перевірили на антимікробну активність [392], показавши помірний ефект. Цікаво, що кілька пренільованих кумаринів і кверцетинів були виділені з кори кореня Broussonefia papyrifera як метаболіти з, у деяких випадках, цитотоксичною активністю [393].

Астильбін, цукрова похідна флаванолу таксифоліну, видобувається з лікарських трав, які широко використовуються в традиційній китайській медицині. Однак для їх можливого фармацевтичного використання астилбіну, отриманого в результаті екстракції, недостатньо. Ефективний процес отримання астилбіну з таксіфоліну базувався на мікробній ферментації в генетично модифікованій Escherichia coli (схема 44) [394].

Каскадна біокаталітична система була розроблена для отримання 4'-O-глюкозидних похідних нарінгеніну (5,7-дигідроксифлаванону), флавоноїду з кількома біоактивними ефектами, знайденого у винограді та апельсинах [395]. Метод заснований на регенерації уридиндифосфату з сахарози та його повторному використанні, а також здійсненні препаративного масштабного виробництва. Таким же методом отримано кверцетин 7-OaL-рамнозид.

Цікаво, що мірицитрин (міріцетин-3-O- -L-рамнопіранозид)[389] і нарингенін, присутні в екстрактах Cynara cardunculus, потужному природному гербіциді, виявляли фітотоксичну дію на листя Trifolium incarnatum, відкриваючи шлях до природних гербіцидів, сфера, яка стає все більш важливою через зростаючу стійкість бур’янів до гербіцидів, які зазвичай використовуються[396].

7. Куркумін і куркуміноїди

Куркумін, [1,7-біс(4-гідрокси-3-метоксифеніл)-1,6-гептадієн-3,5-діонел, a жовтий пігмент, виділений з куркуми (Curcuma longa Linn), є багатофункціональною сполукою, яка, принаймні з читання літератури за останні двадцять років, здається свого роду панацеєю від усіх хвороб сучасного суспільства, включаючи рак і хворобу Альцгеймера. Фенольні-OH групи забезпечують антиоксидантні властивості, тоді як екстенсивне сполучення за рахунок кетоенольної рівноваги (схема 45) є основою фотодинамічної активності.

Кілька останніх оглядів обговорюють аспекти біологічної активності [397-400] та можливі медичні застосування [70,292,401-404] куркуміну та його похідних. Важливі аспекти, такі як нові методи доставки та синергічні ефекти з іншими сполуками, також обговорювалися разом із механізмом дії [405]. Зростаючий інтерес приділяється препаратам на основі куркуміну проти нейродегенеративних захворювань [406], особливо хвороби Альцгеймера [407] та раку [408].

Пошуки нових похідних куркуміну мотивовані (i) необхідністю збільшення доступності матеріалу та (i) необхідністю покращення розчинності у водному розчині.

Примітно, що лише при обробці куркуміну Cu(II) було виділено комплекс Cu(куркумін)(bipy), який мав кращий антиоксидант і зв’язувався з ДНК порівняно з вільним куркуміном, але був менш токсичним через його протигрибкові властивості [383] . Також повідомлялося, що нанокон’югати срібло-куркумін, отримані сонохімічним методом, були протестовані на клітинних лініях шкіри та на антибактеріальну активність проти Escherichia coli. Результати показали, що куркумін зробив наночастинки срібла біосумісними, в той час як вони зробили куркумін більш фотостабільним і більш активним як антибактеріальний засіб [409].

Ми обговорюємо похідні куркуміну відповідно до структурних змін.

7.1. Незначні структурні зміни

Невеликі структурні зміни можуть змінити ефективністькуркумінбіоактивність. Наприклад, введення однієї метильної групи в положення 2 або двох метильних груп, як у 2,7-диметилкуркуміні, спостерігало посилення активності проти ангіогенезу та пригнічення росту пухлини [410] разом із посиленням протизапальної активності[411]. ] і стійкість до ферментативного відновлення [412] щодо куркуміну.

Діацетилкуркумін, легко отриманий ацетилюванням вихідної сполуки, продемонстрував чудову антибактеріальну активність [413] і був ефективним щодо антиартритної активності у мишей (табл. 3) [414].

Антиоксидантну активність куркуміну порівнювали з активністю диметокси метаболітів і гідрогенізованих похідних [415]. Результати показали, що насичені похідні (тетрагідро-, гексагідро- та октаедр-кумарини) мають підвищену антиоксидантну активність щодо кумарину (табл. 3).

Похідне, отримане шляхом введення пренілових замісників в обидва ароматичні кільця, було протестовано на окислювальний стрес [416] (Таблиця 3), показуючи однакові або кращі антиоксидантні властивості щодо куркуміну.

Було проведено більш радикальне заміщення, вводячи електроноакцепторні замісники в бензольні кільця або навіть конденсуючи гетероцикли (табл. 3)[417].

7.2. Замісники в ненасиченому ланцюзі

Більшість синтетичних похідних походить від введення замісників у положення 4, таким чином впливаючи на таутомерну рівновагу куркуміну. ​​Важливою біоактивністю, пов’язаною з кето-енольною рівновагою, є взаємодія з агрегацією амілоїду (A), присутньою при хворобі Альцгеймера. Було проведено широке дослідження таутомерної рівноваги кето-енолу в заміщених куркумінах [432-434]. Нещодавно було повідомлено, що 4,4-дизаміщений куркумін (рис. 12), де кето-форма є єдиною можливою, зв’язує нефібрилярні розчинні олігомери А, стаючи, як стверджують автори, першим поколінням олігомери А" [435].

Фторовані похідні куркуміну продемонстрували значне пригнічення білка, що взаємодіє з тіоредоксином (TXNIP), який пов’язаний із багатьма захворюваннями [418].

Було отримано ряд похідних куркуміну, заміщених кислотними або складноефірними групами в положенні 4 [436] (Рис. 13). Кислотність, ліпофільність та кінетичну стабільність визначали разом із активністю поглинання вільних радикалів, щоб оцінити будь-який зв'язок між структурою та активністю. Похідні складного ефіру виявили селективність проти клітин карциноми товстої кишки, ймовірно, в результаті їх вищої ліпофільності завдяки куркуміну.

Іншим підходом було введення ненасиченого фрагмента в положення 4 (табл. 3) за допомогою реакції Кновенагеля з бензолкарбальдегідом, 4-гідроксибензальдегідом і 4-гідрокси-3-метоксибензальдегідом (ваніліном)419 ]. Отримані похідні перевіряли на протималярійну активність проти P. falciparum, і похідне ваніліну виявилося досить потужним.4-Бензиліденкуркуміни, отримані з 2-гідроксибензолкарбальдегіду [420] та 4-бензиліденкуркуміну, були досліджені. досліджувалися як антиоксиданти, і обидва вони були ефективними в ослабленні катаракти в культивованих кришталиках щурів.

7.3. Модифікація -дикарбонільного фрагмента

Вісімнадцять нових похідних, які все ще містять гепта-1,6-дієн-3,5-діонову структуру куркуміну, але з однією з карбонільних груп, включених у циклогептанонову частину, були синтезований універсальною синтетичною стратегією [421]. Один приклад заміщеного тропінону наведено в таблиці 3. Автори впевнені, що сімейство дикарбонільних куркумінів із тропановим кільцем матиме важливу активність, оскільки прості монокарбонілтропанони були цитотоксичними щодо клітин раку молочної залози.

Бібліотека похідних куркуміну була отримана після реакції з одним або двома еквівалентами сульфаніламідів (вибраних серед сульфаніламідних препаратів) (схема 46) [437]. Антибактеріальну та протигрибкову активність оцінювали проти грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів з хорошими результатами.

3,4-дигідропіримідин-2(1H)-он і тіонові аналоги куркуміну (табл. 3) були синтезовані з хорошим виходом за допомогою багатокомпонентної циклоконденсації в одній ємності під СВ опроміненням [425]. Антибактеріальні та антиоксидантні дослідження були проведені in vitro, результати яких автори вважали «помірними» в першому випадку та «відмінними» в останньому.

Похідне піразолу куркуміну було отримано, щоб спробувати включити в одну молекулу структурні особливості куркуміну та астероїдоподібної сполуки (циклогексилбісфенолу А) [422]. Сполука виявилася нейропротекторною в аналізах клітинних культур, а також проти внутрішньоклітинного та позаклітинного амілоїду. Крім того, було виявлено, що він має властивості покращення пам’яті в тесті на розпізнавання предметів щурів [423].

7.4. Часткова заміна -дикарбонільного фрагмента

Часткова заміна -дикарбонільного фрагмента куркуміну вважалася корисною для подолання проблеми його незадовільної стабільності. Серія монокарбонільних аналогів куркуміну, синтезованих із довільно заміщеного бензальдегіду та циклоалкану [438-440]. Стабільність заміщених циклопентанонів і циклогексанонів була підвищена in vitro. Цитотоксична активність також була вищою у циклогексанонів, причому важливе значення мають електронні ефекти замісників (схема 47).

Амінокарбоніл-аналоги куркуміну були протестовані проти прозапальних цитокінів, демонструючи більш сильну інгібіторну здатність, ніж куркумін.

Симетричні біс(ариліден)кетони були отримані шляхом взаємодії циклоалканонів із заміщеними бензальдегідами в альдольній конденсації, що каталізується кислотою. Більшість синтезованих сполук показали пригнічення росту клітин раку яєчників, навіть з клітинами, стійкими до цисплатину [441].

Кілька синтетичних амінокарбоніл-аналогів куркуміну протестовано проти Trichomonas vaginalis (вважається «найпоширенішою невірусною інфекцією, що передається статевим шляхом у світі») [442]; 15-дифенілпента-1, 4-дієн{ {5}}один,15-біс(2-хлорфеніл)пента-1.4-дієн-3-один і 2,6-біс({ {13}}хлорбензиліден)циклогексанон демонстрував значну протипаразитарну активність при ефективних концентраціях, нижчих, ніж у куркуміну.

Нещодавно був отриманий перший, але багатообіцяючий результат із (2E,6E)-2,6-біс(2(трифторметил)бензиліден)циклогексаноном, який, як було встановлено, загоює діабетичні рани у мишей [426] (табл. 3).

Було синтезовано дюжину амінокарбонільних аналогів куркуміну, щоб знайти сполуки з підвищеною хімічною стабільністю та, зрештою, кращою протипухлинною активністю проти деяких ракових клітин людини [427]. Два з них (таблиця 3) відповідали вимогам і були послідовно протестовані проти клітин меланоми, що призвело до вибіркової токсичності428].

Нові куркуміноїди, що включають гетероцикли 4H-пірану, були отримані конденсацією куркуміну в одній ємності з пропанодинітрилом і заміщеним бензолкарбальдегідом (схема 48) [443]. Наступна модифікація -дикарбонільного фрагмента покращила інгібування -глюкозидази, одного з ферментів, відповідальних за гідроліз вуглеводів і, отже, за постпрандіальну гіперглікемію. Ця властивість, разом з антиоксидантною активністю, має можливі сприятливі наслідки проти цукрового діабету, особливо тому, що не спостерігалося токсичного впливу на звичайну мікрофлору кишечника людини.

7.5. Зменшення довжини ненасиченого ланцюга

Аналог куркуміну, 5-(3,4-дигідроксифеніл)-3-гідрокси-1-(2-гідроксифеніл)пента-2,4- diene-1-one продемонстрував протизапальну активність у мишей (Таблиця 3)[429]. Подібні сполуки з однаковим скелетом були використані для встановлення важливості регуляції активних форм кисню в придушенні пухлиногенезу [444]. На думку авторів, ці сполуки є перспективними для розробки протиракового препарату з невеликою кількістю побічних ефектів.

Отримано подібну, але коротшу сполуку (Z)-3-гідрокси-1-(2-гідроксифеніл)-3-фенілпроп-2-ен-1-он починаючи з 2-гідроксифенілметилкетону та бензоїлу

хлорид (схема 49). Отримана молекула виявила вибіркову цитотоксичність щодо клітин MCF-7 раку молочної залози [445], клітинних ліній раку товстої кишки людини [446] і клітин остеосаркоми людини [447].

7.6. Деріотії лише з «половиною» структури куркуміну

Сімейство сполук, названих авторами ретро-куркуміноїдами, було підготовлено для збереження лише «половини» структури куркуміну (схема 50), оскільки вважалося, що -дикарбонільний фрагмент відповідає за дефіцитну стабільність куркуміну [448]. Отримані сполуки показали відповідну цитотоксичну активність проти ліній ракових клітин людини, але вони не пошкоджували здорові клітини.

Синтетичний амідний аналог проявив антиоксидантні та протизапальні властивості. Його було протестовано з хорошими результатами на стеатозі печінки у мишей з індукованим ожирінням [430] (Таблиця 3).

Бібліотека гібридів куркумін-ресвератрол була синтезована, починаючи з гідразидного похідного заміщеної коричної кислоти та ряду заміщених бензальдегідів [449]. Приклад, проілюстрований на схемі 51, відноситься до найбільш перспективного гібрида як протипухлинного агента з багатоцільовою дією.

7.7. Фотосенсибілізатори

Куркумін може бути чудовим фотосенсибілізатором завдяки своїй добрій біосумісності, але практичне використання сильно обмежене його низькою стабільністю та слабкою розчинністю у воді. Розчин шукали для отримання похідних куркуміну з катіонними замісниками [450] (Рис. 14).

Усі похідні показали високу стабільність при рН і температурі. Що стосується фотодинамічних властивостей, вони змогли сприяти фотодинамічній інактивації E.coli, причому гексакатіонні види були найефективнішими, ймовірно, через високу гідрофільність.

Було проведено порівняльне дослідження різних похідних куркуміну, синтезованих ad hoc, з метою збільшення проникнення в тканини, збільшення максимуму поглинання. Таким чином, 1,11-дифеніл-1,3,8,10-ундекатетраєн-57-діон і 1,7-біс(4'-диметиламінофеніл){{11 }},6-гептадієніл-3,5-діон має багатообіцяючі характеристики з точки зору генерації активних форм кисню і, отже, ефективності у фотодинамічній терапії [431]. 8. Висновки

Природні феноли та їх похідні з біологічною активністю є темою досліджень, яка швидко розвивається, з огляду на їх численні теперішні та майбутні застосування. Їх структурна різноманітність пропонує багато можливостей хімічних перетворень, спрямованих на подолання недоліків природних фенолів. Однак, окрім деяких вказівок, які випливають із величезної кількості публікацій, таких як необхідність поліпшення стабільності та біодоступності біологічно активних сполук, картина структурних вимог ще не є повною з огляду на оптимізацію in vivo та польових застосувань. .