Частина 2: Спеціальна функціональність природних фенолів для покращення біологічної активності

За більш детальною інформацією звертайтесьtina.xiang@wecistanche.com

3. Дифеноли

Природнідифеноли, включаючи похідні катехолу, резорцину та гідрохінону, широко поширені в природі, їх зазвичай можна знайти в деяких овочах і фруктах. Такі природні сполуки зазвичай характеризуються своєрідною антиоксидантною іпротизапальні лікидіяльність. Деякі з них мають імуномодулюючі та протипухлинні активні речовини. Тому природні дифеноли часто використовують як основу для отримання нових ефективних біологічно активних препаратів. Хоча біоактивні дифеноли в природі широко поширені, у цьому ре-

З точки зору, увага приділяється спеціалізованій функціональності ресвератролу, гісполону та гідрокситирозолу, які являють собою рясні та високоактивні природні фенольні сполуки.

Натисніть тут, щоб дізнатися більше про продукти

3.1.Ресвератрол

Ресвератрол (5-[(E)-2-(4-гідроксифеніл)етеніл]бензол-1,3-діол) є природним фенольним стильбеном, який зазвичай зустрічається в кількох рослинах і фруктах, таких як яблука, ягоди, гранати, фісташки, а також у кісточках і шкірці винограду. Таким чином, червоне вино є одним із найвищих джерел ресвератролу [214]. Наразі триває кілька досліджень ресвератролу та його антибактеріальної дії [215],противірусні ліки[216] та протипухлинну [217-219] активність. Крім того, було розглянуто його застосування в лікуванні діабетичної нефропатії [220] і шкірних захворювань [221]. Переваги, пов’язані з ресвератролом, разом з деякими побічними ефектами, головним чином пов’язаними з його потенційною цитотоксичністю, нещодавно були підкреслені [222]. Крім того, швидкий метаболізм ресвератролу призводить до низької біодоступності активної сполуки. Такі проблеми разом із низькою розчинністю у воді становлять важливе обмеження, яке слід враховувати. Тому для покращення біодоступності було запропоновано кілька систем доставки ресвератролу, щоб розширити потенційні біомедичні застосування такого цікавого природного продукту [223].

Через значну увагу до цієї активної сполуки нещодавно було опубліковано декілька робіт про її функціональність; крім того, у 2017 році були опубліковані різні огляди щодо фармакологічної та біологічної активності аналогів ресвератролу та спеціальний випуск про його функціональність [224].

Згадаю лише деякі приклади (Рисунок 5), природні та синтетичні похідні та олігомери ресвератролу є ефективними антибактеріальними [225] та противірусними [226] засобами; ди-, тетра- та гексагідроксипохідні, а також аналоги ди-, три-, тетра- та пентаметокси продемонстрували вищу біодоступність та біологічну активність щодо ресвератролу [219, 225-227]; Модифікація ресвератролу карбоксильним ефіром, ацеталем, сульфонатною, фосфатною, карбонатною, карбаматною та алкільною групами дозволила модулювати розчинність ресвератролу у воді, біодоступність, всмоктування зі шлунково-кишкового тракту та біологічні властивості [228-230]. Було також досліджено модифікацію ресвератролу в ароматичному кільці, що призвело до ліпофільних похідних з антиоксидантною та нейропротекторною активністю [229]. Для покращення протипухлинної активності ресвератролу досліджували метокси, гідроксильні похідні, а також інші функціональні групи або гетероциклічну етерифікацію [231,232].

3.2. Хсполон

Його полон (6-(3,4-дигідроксифеніл)-4-гідроксигекса-3,5-дієн-2-он) є природною фенольною сполукою, екстрагованою з лікарського гриба Phellinus linteus. Характеризується своєрідністюантиоксидантактивність, а також важливі фармакологічні властивості, будучи перспективним протираковим, протидіабетичним, противірусним і протизапальним засобом [233-235]. Нещодавно кілька похідних гісполону були передбачувані in silico для попередньої оцінки їх протипухлинної активності. Теоретичний аналіз підтвердив, що заміщення ароматичного кільця метокси- та гідроксигрупами дає нові аналоги його полону з хорошою антипроліферативною активністю, іноді навіть вищою, ніж у самого його поло [236,237]. Насправді похідні гісполону дегідроксигісполон метиловий ефір і гісполон метиловий ефір показали вищу цитотоксичність in vitro, ніж гісполон проти колоректального раку [238,239]. Останній був у 5 разів ефективнішим щодо клітинних ліній раку товстої кишки та простати [239]. Дегідрогісполон є перспективним протитуберкульозним засобом, який показує нижчу МІК проти M.tuberculosis по відношенню до його полону [240]. Похідні гісполону та гісполонметилового ефіру піразолу (схема 20) показали покращену стабільність щодо своїх попередників, а також антигенотоксичну дію проти радіаційного опромінення [241].

Похідне піразолу також є більш ефективним, ніж гісполон, для поглинання радикалів N· і CClO,· [242]. Нещодавно було синтезовано сімейство комплексів паладію (II) з аналогами гісполону, і вони показали вищу цитотоксичність in vitro, ніж відповідні вільні ліганди проти різних ліній ракових клітин. Зокрема, Pd-комплекси з метоксизаміщеними аналогами гісполону (схема 21) показали покращену активність порівняно з відповідними гідроксисполуками [243].

3.3. Гідроксицитироозол

Гідрокситирозол (2-(3,4-дигідроксифеніл)етанол) є вторинним рослинним метаболітом і присутній у багатьох оливкових продуктах, відповідаючи за більшість їхніх переваг для здоров’я людини. Нещодавно було розглянуто багатообіцяючу фармакологічну дію гідрокситирозолу (як кардіопротекторного, протипухлинного, нейропротекторного та протимікробного засобу) [79,244]. Аналогічно, гідрокситирозолу ацетат (2-(3,4-дигідроксифеніл)етилацетат), фенольний компонент оливкової олії, характеризується особливою біологічною активністю [245-248]. Протягом останніх десятиліть було досліджено кілька похідних гідрокситирозолу, щоб розширити їх біологічне застосування [249-252]. Однак найпоширеніші стратегії функціоналізації включають етерифікацію або етерифікацію в групі спиртового ОН або заміну в ароматичному кільці [253].

Як приклад, щоб розширити використання в продуктах харчування та косметиці,антиоксидантліпофільні ефіри гідрокситирозолу були синтезовані шляхом етерифікації на спиртовому ОН, з різними жирними кислотами [254-257], або через процедуру хемоселективної переетерифікації [258]. Цікаво, що ефіри гідрокситирозолу деканоату та додеканової кислоти дали хороші антитрипаносомні та антилейшманіозні агенти, активні проти T. brucei та L. donovani відповідно [259]. Антиоксидантна активність гідрокситирозолу посилювалася при етерифікації до відповідних ефірів бутирату [260], фенофібрату [261] і нікотинату [262] (HT-1 і HT-2 відповідно, схема 22), останній також є потужний інгібітор -глюкозидази.

Подібним чином, поліакрилатний полімер, що містить гідрокситирозол у своєму бічному ланцюзі, виявляв антиоксидантну та антимікробну активність проти Staphylococcus epidermidis [263]. Крім того, фосфодіефіри гідрокситирозолу (схема 23) є перспективними антиоксидантними агентами, придатними для профілактики або терапіїхвороба Альцгеймера [264].

Подібним чином алкілові ефіри гідрокситирозолу характеризуються цікавими біомедичними властивостями. Насправді гексиловий ефір гідрокситирозолу виявляв антиангіогенну [265] та антитромбоцитарну дію [266], тоді як етиловий ефір виявляв антиканцерогенну активність у кишківнику [267], а також високі антиоксидантні властивості при додаванні до комерційних оливкових олій [268 ]. Крім того, нещодавно була досліджена фармакологічна потенційна активність гідрокситирозольних глікозидів; отже, нейропротекторні глікозиди гідрокситирозолу були синтезовані за допомогою стійкої ферментативної реакції з використанням грибкової -ксилозидази як каталізатора для здійснення регіоселективної реакції транс-ксилозилювання з ксилобіозою [269].

Нітрогідрокситирозол, синтезований реакцією гідрокситирозолу з нітритом натрію в ацетатному буфері (pH 3,8), і похідні нітрогідрокситирозилового ефіру (а саме ацетат, бутират, гексаноат, октаноат, деканоат, лаурат, міристат і пальмітат) були успішно отримані дає [270]. NO,-гідрокситирозол продемонстрував покращену антиоксидантну активність по відношенню до вихідної сполуки, тоді як активність складноефірних похідних сильно залежала від довжини ацильного ланцюга, але хороші ефекти були виявлені з ацетатом і бутиратом. Подібним чином, антиоксидантна активність алкілнітрогідрокситирозилових ефірів була збережена або навіть покращена для етилового та бутилового ефірів, у той час як з довшими бічними ланцюгами вона була знижена щодо гідрокситирозолу [271].

Синтез алкілкарбонатних похідних гідрокситирозолу є стратегічним для підвищення антиоксидантної активності гідрокситирозолу [272]. Карбонатні похідні були отримані за допомогою багатоступінчастого процесу, в якому похідне гідрокситирозолу хлорформіату (із захищеними фенольними групами) реагувало з алкіловими спиртами або діолами з різною довжиною ланцюга [272, 273] (схема 24). Карбонати гідрокситирозолу також продемонстрували вищу антитрипаносомну активність проти Trypanosoma Brunei порівняно з попередником [273].

4. Фенольні кислоти

Фенольні кислоти є гідрокси- або метокси-похідними бензойної або коричної кислоти (3-фенілпропаноїдної кислоти). Вони поширені в багатьох рослинах (наприклад, вони є одними з найпоширеніших природних антиоксидантів оливкової олії першого віджиму [274]). Частіші фенольні кислоти підсумовано на малюнку 6.

Було розглянуто появу, біологічні та фармакологічні функції моноциклічних фенольних кислот, що свідчить про їх широке поширення та різноманітність функцій [275-277] разом із їх перспективним терапевтичним застосуванням [278-282]. Як приклад, нещодавно обговорювалася розробка похідних галової кислоти як фармакологічних засобів [283,284]. Подібним чином було розглянуто особливості та потенційне застосування похідних ферулової кислоти [285-289] та природних і синтетичних продуктів, отриманих з кавової кислоти [290].

Таким чином, привабливі властивості похідних фенолокислот однозначно підтверджені. Тим не менш, далі обговорюються найбільш цікаві похідні природних фенольних кислот.

4.1.Кофеїнова кислота

Кофейну кислоту (3,4-дигідроксибензойну кислоту) можна знайти в каві, вині та чаї. Характеризується антиоксидантною, протизапальною та антиканцерогенною активністю. Естери фенольних кислот викликають значний інтерес, і були розглянуті найцікавіші біологічні властивості та методи синтезу фенетилового ефіру кавової кислоти та її похідних [291]. Дійсно, фенетилові ефіри кавової кислоти є одними з малих молекул з протизапальною активністю для лікування гострого ураження легень [292]. Неприродні шляхи біосинтезу були розроблені шляхом включення кавової кислоти в різні ароматичні спирти або аміни. Нова платформа дозволила бактеріальне виробництво бібліотеки фенетилових ефірів або амідів, похідних від кавової кислоти, в Escherichia coli [293] (схема 25).

Було використано ферментативну етерифікацію кавової кислоти фенетиловим спиртом у присутності Новозиму 435 в ізооктані при 70 градусах [294]. Фермент зберігав понад 90 відсотків своєї початкової активності до третього циклу. Варто зазначити, що ферментативний синтез фенетилового ефіру кавової кислоти був успішно прискорений ультразвуком [295]. Подібним чином трансетерифікацію метилкофеату до аналогів фенетилового ефіру кавової кислоти проводили за допомогою ліпази B Candida Antarctica з використанням іонної рідини 1-бутил-3-метилімідазолію біс(трифторметилсульфоніл)іміду як розчинника [296]. 2-Циклогексилетил кофеат і 3-циклогексилпропіл кофеат демонструють сильну антипроліферативну активність. Алкілові ефіри кавової кислоти з 2-8 атомами С отримано з кавової кислоти та власне спирту в присутності DCC [297]. Скринінг їх протигрибкової активності проводився проти Candida albicans, причому найкращі протигрибкові властивості продемонстрував пропілкофеат. Інші алкілові ефіри кавової кислоти (алкіл =метил, етил, бутил, октил, бензил і фенетил) були отримані для кип’ятіння кавової кислоти з алканолом в ацетилхлориді [298]. Експерименти in vitro та in vivo підтвердили протизапальну ефективність ефірів.

Двадцять одне похідне фенетилового ефіру кавової кислоти було синтезовано, охарактеризовано та досліджено на предмет їх цитопротекторної дії [299]. Деякі з них показали сильнішу цитопротекторну активність, ніж вихідний фенетилестер, тому автори припустили потенційну можливість використання в якості функціональних харчових інгредієнтів для профілактики нейродегенеративних захворювань.

Кофейну кислоту та її фенілпропіловий ефір досліджували на їхню здатність пригнічувати проліферацію клітин колоректального раку людини як in vitro, так і in vivo [300], в результаті чого стали потужними протираковими агентами.

Двадцять складноефірних похідних кавової кислоти були синтезовані для дослідження інгібіторної активності проти виробництва оксиду азоту, індукованого ліпополісахаридами [301]. Усі вони виявляли інгібіторну активність.

Напівсинтетичні складні ефіри похідних кавової кислоти з триазольною частиною були розроблені як потенційні 5-інгібітори ліпоксигенази [302].5-Ліпоксигеназа бере участь у біосинтезі лейкотрієнів, добре відомих медіаторів запалення, що мають наслідки при різних захворюваннях (астма, алергічний риніт, серцево-судинні захворювання, деякі види раку). Структурно-керований дизайн ліків доставляв сполуки з чудовим інгібуванням 5-ліпоксигенази, особливо сполуки, про які повідомляється на схемі 26, які показали підвищену активність порівняно з кавовою кислотою.

Як біологічно активні похідні кавової кислоти були обрані аміди: для отримання антиоксидантних похідних кавової кислоти було використано декілька алкіл- та ариламінів [303]. Аніліди кавових кислот виявилися ефективними як інгібітори перекисного окислення ліпідів.

Оскільки було виявлено, що деякі поліфеноли рослинного походження виявляють противірусну дію проти вірусу грипу, інгібуючи нейрамінідазу вірусного поверхневого білка, була створена бібліотека сполук на основі кавової кислоти, утворюючи різні заміщені аміди [304]. Аміди показали помірну активність щодо нейрамінідаз, і сполука, показана на малюнку 7, є найбільш перспективною.

Аміди отримували з кавової кислоти та гетероароматичного аміну такріну з алкільними спейсерами різної довжини (схема 27)[305]. Усі похідні такрину мають набагато більшу антиоксидантну ефективність, ніж кавова кислота. Зокрема, сполука з клінкером a3 та атомом Cl в ароматичному кільці була більш селективною, оскільки мала потужний нейропротекторний ефект, інгібуючи агрегацію -амілоїду. Ці властивості роблять амід хорошим кандидатом для розробки корисних терапевтичних засобів у лікуванні хвороби Альцгеймера.

Ряд ацилгідразидів кавової кислоти було отримано та досліджено на протизапальну, болезаспокійливу та ульцерогенну дію [306]. Кофейну кислоту трет-бутилували в положенні 5 ароматичного кільця 307]. Як кавова, так і t-бутилована кавова кислота показали сильну антиоксидантну здатність під час перекисного окислення сквалену під прямим UVA-опроміненням, але тільки остання могла зменшити утворення активних форм кисню.

4.2. Ферулова кислота

Ферулова кислота (4-гідрокси-3-метоксикорична кислота) є ефективною антиоксидантною сполукою, яка зазвичай міститься в насінні, листі, а також у клітинних стінках рослин. Кілька похідних ферулової кислоти нещодавно були досліджені в різних областях. Ліпази Candida Antarctica (Новозим 435), Candida rugosa, Chromobacterium viscosum і Pseudomonas sp. були використані для каталізації трансетерифікації вінілферулату гідроксилстероїдами та арбутином [308] (схема 28). Арбутин ферулат має на 19 відсотків вищу антирадикальну активність, ніж ферулова кислота.

Інші ферментативні реакції естерифікації дозволили синтезувати етилферулат з ферулової кислоти та етанолу, використовуючи Novozym 435 як біокаталізатор, який можна повторно використовувати вісім разів до значної втрати активності [309]. Повідомлялося про каталізоване ліпазою отримання моно- та діефірів ферулової кислоти 310]. Фактично, використання антиоксидантної здатності ферулової кислоти обмежене її слабкою розчинністю в гідрофобних середовищах, таких як жири та олії. Стратегія максимізації терапевтичних переваг полягає в перетворенні кислоти на складні ефіри [31l] (схема 29). Після приготування складні ефіри оцінювали на антиоксидантний потенціал in vitro. Крім того, молекулярний докінг показав, що ферулові ефіри інгібують цільові білки при раку молочної залози та окислювальному стресі.

Алкілові ефіри та аміди ферулової кислоти були отримані та оцінені щодо їх протиракової активності [312]. За даними авторів, усі синтезовані аміди показали хорошу цитотоксичну активність, характеристику, пов’язану з ліпофільністю. Кілька амідів заміщених ферулових кислот також отримано з О-ацетилферулоілхлориду з амінами [313]. Більшість амідів показали значне стимулювання вивільнення інсуліну з клітин підшлункової залози щурів.

Було отримано ряд амідів з ферулової кислоти та інших фенолокислот (схема 30), з метою оцінки їх антиоксидантної активності [314]. Результати чотирьох різних тестів in vitro показали дуже високу антиоксидантну активність, особливо коли групи -OH або -OMe були присутні в аміді.

Кілька амідів ферулової кислоти та амідів відповідної 3-(4-етокси-3-гідрокси)фенілпропаноїдної кислоти було синтезовано та перевірено на противірусну та інсектицидну активність проти вірусу тютюнової мозаїки[315]. Більшість досліджених амідів продемонстрували не тільки хорошу противірусну дію, пригнічуючи вірусну інфекцію рослин, але й інсектицидну ефективність проти комах-переносників, таким чином допомагаючи в запобіганні поширенню вірусу в посівах (рис. 8).

Синтезовано аміди гідрогенізованої ферулової кислоти,3-(4-гідрокси-3-етокси)фенілпропаноїдної кислоти (схема 31)[316]. Деякі з них показали відмінний захист і лікувальну дію проти вірусу тютюнової мозаїки.

Ферулоїльну та фенетилову групи було об’єднано для синтезу естеру фенетил транс-3-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)акрилату та аміду транс-3-(4-гідрокси{ {5}}метоксифеніл)-N-фенетиллакриламід [317]. Фенетиловий ефір і аміди були вивчені на біоактивність як протипухлинних агентів, що виявилося більш ефективним, ніж вихідна сполука [318].

Багато інших амідів ферулової кислоти були отримані в умовах без розчинників за допомогою реакції конденсації за допомогою МВ [319]. Двадцять один амід продемонстрував помітну протиракову активність in vitro, дев'ять показали in vitro активність поглинання вільних радикалів, вищу, ніж у ферулової кислоти.

Гексил кофеат і ферулат, а також кофейний гексиламід і феруловний гексиламід були протестовані на клітинних лініях раку молочної залози людини [320]. На відміну від вихідних сполук, нові сполуки пригнічували проліферацію клітин і індукували зміни клітинного циклу та загибель клітин.

Двадцять сім похідних ферулової кислоти з галогенами-ацетанілідом як новим фрагментом, що розпізнає поверхню, були отримані з метою отримання сполук, здатних діяти як інгібітори гістондеацетилази. Останній клас сполук був важливий для терапії раку [321]. Синтезовані сполуки, показані внизу Схеми 32, демонстрували значну ферментативну інгібіторну активність.

Примітно, що геранільоване похідне ферулової кислоти, 3-(4O-геранілокси-3-метоксифеніл)-2-пропеноат, призвело до більшої активності, ніж вихідна ферулова кислота, як інгібуючого агента на аберантні вогнища крипт, зменшуючи захворюваність аденокарциномами товстої кишки [322].

4.3. Різне

Метиловий, етиловий, пропіловий і бутиловий ефіри синапінової кислоти (4-гідрокси-3, 5-диметоксикорична кислота, біоактивна природна сполука, що міститься у фруктах, овочах і лікарських рослинах), пре- в порівнянні з естерифікацією спиртів, що каталізується кислотою, демонструє майже таку ж антиоксидантну активність, яка трохи нижча, ніж у синапінової кислоти [323]. Однак вони мають перевагу у вищій ліпофільності, що є цінним для антиоксидантів, призначених діяти як захисники мембран in vivo.

Було виявлено, що алкілові ефіри протокатехової та галової кислот (3,4-дигідроксибензойної кислоти та 3,4,5-тригідроксибензойної кислоти відповідно), одержані реакцією кислоти з різними спиртами в присутності DCC, інгібують Дімеризація протеази HIV-1 [324], ефективність якої залежить від довжини алкільного ланцюга. Насправді не спостерігалося інгібування алкільних ланцюгів з менш ніж вісьмома атомами вуглецю. Протокатехінова кислота та її етиловий і гептиловий ефіри були досліджені на фотозахисну активність [325]. Фотозахист і активність проти старіння були вищими з ефірами, ніж з вихідною кислотою, ймовірно, через їхню вищу ліпофільність. На жаль, посилилася і цитотоксичність.

Алкілові ефіри галової кислоти отримували класичною етерифікацією за Фішером з кислоти та спиртів у кислому середовищі [326]. Крім протиракових, противірусних і антимікробних властивостей, вони здатні поглинати та зменшувати утворення активних форм кисню. Крім того, ефіри галової кислоти є потенційними інгібіторами метастазування [327]. Пропіловий ефір галової кислоти перетворювався на ацилгідразид, який при взаємодії з відповідним халконом перетворювався на піразолові похідні галової кислоти [328]. Сполуки перевіряли на їх протизапальну активність, у деяких випадках з хорошими результатами.

Нові сирингові гідразони з альдегіду, пов’язані з сиринговою кислотою (4-гідрокси-3, 5-диметоксибензойна кислота) і заміщені гідразини (з електроноакцепторними або електронопритягуючими групами)[329] були ефективними проти окислювальний стрес.