Частина 2: Потенційні переваги флавоноїдів на прогресування атеросклерозу через їх вплив на збудливість гладкої мускулатури судин

За більш детальною інформацією звертайтесьtina.xiang@wecistanche.com

Натисніть посилання, щоб дізнатися частину 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Флавоноїди при атеросклерозі

3.1. Загальні поняття

3.1.1. Класифікація та структура

флавоноїдимають основну структуру, яка складається з двох ароматичних або фенільних кілець, А і В, і одного гетероциклічного кільця С; останнє кільце утворено атомом кисню (рис. 2). Їх основна структура містить 15 атомів вуглецю, які можна скоротити як C6-C3-C6 [12,102], і вони можуть мати більше одного заступника, утворюючи різні сполуки, оскільки основна структура флавоноїдів може зазнавати модифікацій. Ці модифікації включають збільшення або зменшення кількості гідроксильних груп, метилювання флавоноїдного ядра або гідроксильних груп, метилювання орто-гідроксильних груп, димеризацію, утворення бісульфатів і глікозилювання гідроксильних груп з утворенням флавоноїдних О-глікозидів або глікозилювання ядер флавоноїдів. для утворення флавоноїдів С-глікозидів. Більшість із них належить до таких груп: халкони, аурони, флаваноли, катехіни, флавони, флавоноли, флаванони, ізофлавони та антоціанідини. Деякі характеристики, за якими їх можна розрізнити на основі їхньої структури, наприклад, ізофлавони, мають кільце B у позиції 3 крингу [103] (Таблиця 3).

3.1.2. Джерело та засвоєння флавоноїдів

Антоціанідини зазвичай містяться в рослинних пігментах, тоді як флаваноли містяться у фруктах і чаї, флавоноли в овочах і фруктах, флаванони в цитрусових, флавони в овочах, ізофлавони в бобових, халкони в овочах і фруктах і аурони в квіткових рослинах. Однак їх фізіологічні ефекти залежать від їх біодоступності, починаючи з процесу всмоктування. Загалом ми споживаємо більшу кількість антоціанів, флавонолів, флаван{0}}олів і флаванонів. Природна формафлавоноїдив рослинах є глікозиди. Ми споживаємо їх як -глікозиди, за винятком катехінів. EnzVmes гідролізують ці сполуки в щітковій облямівці епітеліальних клітин тонкої кишки. Вивільнені аглікони є ліпофільними, і вони можуть перетинати мембрани шляхом пасивної дифузії в клітини без допомоги транспортерів; проте рівні проникності залежать від розміру та гідрофобності. Перш ніж потрапити в кровотік, вони метаболізуються ферментами та перетворюються на сульфат, глюкуронід та/або метильовані метаболіти. Всмоктування більшості з них відбувається в тонкому кишечнику (табл. 3). Якщо вони не всмоктуються, вони переміщуються в дистальні частини кишечника, де відбувається взаємодія з мікробіотою та виробництво інших метаболітів [104,105]. Аурони використовувалися для розробки барвників і ліків; їх прогнозована абсорбція відбувається в кишечнику, що демонструється фармакокінетичними параметрами ADMET in silico [106].

Натисніть тут, щоб дізнатися більше про продукти

3.1.3. Антиоксидантні механізми флавоноїдів

Характерна флавоноїдна структура надає їм антиоксидантні властивості. У деяких випадках вони борються з двома цілями одночасно; наприклад, було помічено, що інгібування окислення холестерину-ЛПНЩ [110,111] і агрегації тромбоцитів може відбуватися лише за допомогою однієї сполуки [112]. В інших випадках вони інгібують оксидази, тобто ліпооксигеназу та циклооксигеназу [113,114], або здійснюють хелатування перехідних металів заліза чи міді [115], регулюючи рівень металів у крові [116].

Споживання флавоноїдів у здоровій дієті вище, ніж інших антиоксидантів, таких як вітаміни С або Е та каротини [117]. Деякі флавоноїди мають велику здатність діяти на вільні радикали, нейтралізуючи їх шляхом донації електронів і переносу водню; це стосується кверцетину та міріцетину, оскільки вони мають орто-гідроксильні групи в кільці B у положеннях C3' і C4' або C4' і C5' (рис. 3). Ця характеристика разом із структурою флавонолів надає їм кращу антиоксидантну здатність [118].

Інший антиоксидантний механізм можливий для будь-якого C3-OH або C5-OH флавону шляхом донорства електронів, де таутомерна форма може поводитися як антиоксидант in vivo шляхом інгібування прооксидантних ферментів (рис. 4) [119] .

Хелатори іонів заліза перешкоджають зв'язуванню заліза з компонентами мембрани та запобігають випаданню Fe(OH)3; цей процес дозволяє уникнути утворення гідроксильних радикалів або пероксидів (рис. 5) [120].

Були описані деякі вимоги до флавоноїдів, які мають здатність інгібувати деякі оксидази, такі як група ОН принаймні в С7 або один додатковий ОН в С5, включаючи подвійний зв’язок між С2 і С3 в бензопіроновому кільці. Катехолова група в кільці B може бути присутня, щоб мати інгібіторну активність щодо ксантиноксидази (рис. 6). Цей фермент каталізує окислення ксантину та гіпоксантину до сечової кислоти [121-123]; це може бути використано як основа для синтезу інгібіторів цього ферменту.

Флавоноїди можуть пригнічувати ліпоксигенази, якщо вони відповідають структурним специфікаціям, таким як подвійний зв’язок між C2 і C3, карбонільна група в C4 і катехолова група в кільці B (OH в C4' є фундаментальним у поєднанні з OH в C3' або C5) . Надлишок ОН-груп знижує ліпофільну спорідненість флавоноїдів (рис. 7) [124].

Відомо, що аглікони можуть захищати ліпіди, оскільки флавоноїди без груп глікозидів менш розчинні у воді, більш реакційноздатні, і вони можуть бути ближчими до ліпідів, ніж глікозил-флавоноїди. Вони можуть брати участь у ліпоксигеназній реакції, віддаючи водень з одним електроном на останньому етапі реакції, щоб отримати стабільний ліпід, який був попередньо окислений (рис. 8) [125,126].

3.2. Вплив флавоноїдів при атеросклерозі

Споживання флавоноїдів у звичайній дієті було пов’язано зі зниженням факторів ризику атеросклерозу, що, ймовірно, пов’язано з їх антиоксидантними та вазоактивними властивостями [127]. Корисні ефекти пов’язані зі здоров’ям судин, включаючи інгібування окислення ЛПНЩ [128], антитромбоцитарну активність [129], зменшення атеросклеротичного ураження [130], зниження артеріального тиску [131], покращення функції ендотелію [132] та покращення функції гладкої мускулатури судин [133]. Вплив на VSMC може бути пов’язаний з модуляцією активності іонних каналів, оскільки ефект у більшості випадків викликає вазодилатацію. Вплив апігеніну або діоклетіану на калієві канали знижує їх активність і викликає розслаблення судин. Інші флавоноїди викликають повне розслаблення судин, наприклад, флавони та флаванони, такі як акацетин, кризин, апігенін, гесперетин, піноцембрін, лютеолін, 4'-гідроксифлаванон, 5-гідроксифлавон, 5-метоксифлавон, {{12} }гідроксифлаванон і 7-гідроксифлавон; часткове розслаблення спостерігається при застосуванні кверцетину, кверцитрину, гесперидину, ройфоліну; і деякі з них не викликають розслаблення, такі як кверцетагетин і байкалеїн [134].

Антиатеросклерозний ефект досліджувався головним чином у двох основних групах флавоноїдів: флавонолах і флаванолах, оскільки вони є найбільш поширеними сполуками в раціоні людини. Вони також структурно схожі; обидва містять гідроксильну групу при С3; однак флавоноли містять карбонільну групу при С4 та подвійний зв’язок між С2 і С3 з гетероциклічного кільця, тоді як флаван-3-оли цього не мають. Їх вплив досліджували в багатьох біологічних активностях із наступними висновками: окислення ЛПНЩ було знижено ex vivo, використовуючи кверцетин і глабридин [93,94], окислення ЛПНЩ у сироватці крові у apoE-/-мишей було знижено за допомогою лікування мірицитрином [91], АФК аорти знижувався за допомогою кемпферолу [92], а концентрація жиру в плазмі знижувалася за допомогою кверцетину [135].

Флавоноїди зменшуютьсяокислювальний стреспоглинаючи вільні радикали та активні форми кисню [136], знижуючи регуляцію циклооксигеназ і ліпоксигеназ [137-139], посилюючи регуляцію клітинних антиоксидантів [140] і покращуючипротизапальні лікидії[141]. Під час розвитку атеросклерозу флавоноїди можуть запобігати утворенню тромбів і покращувати метаболізм ліпідів і глюкози [142-144].

Коли ми споживаємо флавоноїди, ми перетворюємо їх у глікозиди або аглікони. Аглі-конуси є більш жиророзчинними та здатними взаємодіяти з клітинними мембранами, ніж глікозидні флавоноїди [145,146]. Ця характеристика допомагає їм контактувати з іонними каналами.

3.3. Вплив флавоноїдів на іонні канали VSMC

На іонні канали плазматичної мембрани ВСМК впливають флавоноїди. Модуляція залежить від того, який флавоноїд впливає на них. Потенціал клітинної мембрани гладких м’язів модулюється безпосередньо рухом іонів кальцію з позаклітинного компартменту в цитоплазматичний простір і опосередковано шляхом вивільнення кальцію з саркоплазматичного ретикулуму та мітохондрій, як ми згадували раніше [86].

Правильна кількість харчових флавоноїдів впливає на розвитоксерцево-судинні захворюванняшляхом захисту біоактивності ендотеліального оксиду азоту. Флавоноїди також перешкоджають сигнальним каскадам запалення. Вони можуть запобігти надмірному виробленню NO та його шкідливим наслідкам. У здорових тканинах флавоноїди можуть підвищувати активність ендотеліальної синтази оксиду азоту (Enos), яка необхідна для вазодилатації. При окисному стресі та запальних станах флавоноїди пригнічують шлях NFkB, щоб запобігтизапалення. Флавоноїди знижують рівні пероксинітриту та супероксиду та запобігають надмірній експресії ферментів, що генерують АФК [147].

Фусі та ін. (2017) досліджували за допомогою док-аналізу взаємодію між флавоноїдами та субодиницею lc каналу Cav1.2. Вони проаналізували дві групи флавоноїдів; перша група пригнічувала кальцієві струми: скутеллареїн, морін, 5-гідроксифлавон, тригідроксифлавон, (±)-нарінгенін, дайдзеїн, геністеїн, хризин, резокемпферол, галангін і байкалейн, а друга група стимулювала кальцієві струми: мірицетин, кверцетин, ізорамнетин, лютеолін, апігенін, кемпферол і тамариксетин. Це дослідження показало відмінності між взаємодіями флавоноїдів; епігалокатехінгалат впливає на струми Cav1.2 незалежним від ендотелію способом, тоді як епікатехінгалат не впливає на них. Гесперетин і кардамон блокують канали Cav1.2 і збільшують струми Kv, викликаючи розслаблення судин. У той же час кемпферол 3-О-(6'-транс-п-кумароїл)- -D-глюкопіранозид (салідрозид) викликає часткове пригнічення Cav1.2 каналів у гладких м'язах судин [148].

Інші можливі механізми, що впливають на атеросклероз, включають вплив флавоноїдів на іонні канали для регуляції артеріального тиску. Marunaka (2017) повідомляє про активність кверцетину поза судинною тканиною, яка стимулює котранспортер 1 (NKCC1) Na плюс -K плюс -2Cl-котранспортер 1, регулюючи цитозольну концентрацію Cl в ендотеліальних клітинах легень. Підвищена концентрація хлориду знижує експресію епітеліальних Na* каналів, контролюючи об’єм крові шляхом реабсорбції Nat з наступним зниженням артеріального тиску [149].

Нещодавно Fusi та ін. (2020) досліджували сприятливий вплив флавоноїдів на серцево-судинну систему, наголошуючи на дослідженні калієвих каналів за допомогою док-аналізу. Вони описують взаємодії флавоноїдних каналів на молекулярному рівні та пов’язують їх з експериментальними даними. Вони помітили, що основні вазодилататорні ефекти пов’язані з відкриттям К-каналів. У деяких експериментах ефект є дозозалежним; наприклад, байкалін у добових дозах від 50 до 200 мг/кг маси тіла знижує артеріальний тиск в експерименті з щурами з гіпертензією за рахунок АТФ-залежної K plus (KATp) активації [150].

4. Вплив флавоноїдів на атеросклероз через модуляцію іонних каналів у активності VSMC

Флавоноїди можуть впливати на різні іонні канали в VSMC і викликати зміни в прогресуванні атеросклерозу. Ефекти можуть модулювати активність іонних каналів і вносити зміни в іонні струми та судинний тонус. Кілька флавоноїдів пригнічують кальцієві потоки, викликаючи розслаблення судин; це стосується геністеїну, флоретину та біоханіну-А, які діють через незалежний від ендотелію механізм; цей механізм не включає чутливі до АТФ калієві канали, але може включати інші канали [151]. Скутелларин розслаблює кільця аорти щурів у дозозалежній формі шляхом інгібування струмів кальцію; цей процес не залежить від напруги залежних кальцієвих каналів, демонструючи участь інших кальцієвих каналів у посередництві притоку кальцію під час скорочення. Кандидати на цю дію включають неселективні катіонні канали, рецепторно-керовані кальцієві канали (ROCC) і накопичувальні кальцієві канали (SOCC), серед інших. В результаті цього ефекту скутелларин використовується для лікування ішемічних захворювань або гіпертонії, пов’язаної з атеросклерозом [152]. Іншими біологічними діями, пов’язаними з розслаблюючою дією флавоноїдів, є антиагрегація тромбоцитів і інгібування проліферації гладком’язових клітин [153]. Дайдзеїн, геністеїн, апігенін і транс-ресвератрол інгібують SOCC і перешкоджають агрегації тромбоцитів і утворенню тромбів, з ефектом, пов’язаним із вторинними месенджерами [154].

Епігалокатехін із зеленого чаю може діяти на двох рівнях: по-перше, збільшуючи приплив кальцію для створення ендотелій-незалежної вазоконстрикції, і по-друге, інгібуючи напругозалежні кальцієві канали, щоб індукувати вазодилатацію. Тривале лікування 200 мг/кг/день епігалокатехіну значно знижує систолічний артеріальний тиск у щурів зі спонтанною гіпертензією; у щурів з нормальним тиском ефекти були показані при дозі 25-100 мг/кг/день [155,156]. （一）-епігалокатехін-3-галлат і （-）-епікатехін-3-галлат знижують активність каналів Карпа в низьких концентраціях, але вищі концентрації повністю пригнічують канал [157]. Кверцетин є флавоноїдом, який активує Ca2-канали L-типу в VSMC; проте індуковані кверцетином вазорелаксаційні механізми є більш актуальними, ніж збільшення припливу Ca2. З іншого боку, рутин, глікозидна форма кверцетину, діє лише під час ендотелій-залежної релаксації через його нижчу жиророзчинність [158]. Кверцетин знижує експресію клітинної поверхнісудинниймолекул клітинної адгезії та зменшує перекисне окислення ліпідів [109]. Значні ефекти кверцетину спостерігаються в артеріях опору порівняно з провідними артеріями [107].

Активація активованих кальцієм калієвих каналів є ключовим механізмом індукованої флавоноїдами вазорелаксації. Кемпферол активує BKCa-канали ендотеліальних клітин, що призводить до гіперполяризації мембрани, і цей механізм сприяє вазодилатації [159], тоді як пуерарин активує BKCa-канали на гладком’язових клітинах, що призводить до вазодилатації [160]. Діоклетіан викликає гіпотензію у нормальних щурів, яка спричинена відкриттям KCa каналів [161. Сапонара та ін. (2006) продемонстрували, що нарингенін активує канали BKCa та розширює кільця аорти [162]. Такі ж результати були отримані з кверцетином, пуерарином, епігалокатехіном і проантоціанідинами через активацію іонних каналів, гіперполяризацію та вазорелаксацію [162-164]. Внесок агоністів BKCa в атеросклероз полягає в зниженні артеріального тиску та покращенні інших серцево-судинних симптомів [160].

Геністеїн пригнічує струм Kv з повільним відновленням потенціалзалежних калієвих каналів [165]. Активація калієвих каналів виявляє судинорозширювальний ефект. Тіліанін викликає розслаблення судин, яке може виникнути внаслідок відкриття цих калієвих каналів [166]. Колавірон, аментофлавон, піноцембрін, лютеолін і кардамон діють завдяки двом ефектам: по-перше, шляхом зменшення кальцієвих струмів і, по-друге, шляхом збільшення калієвих струмів, обидва збільшують вазодилатацію [167-171].

Кальдероне та ін. (2004) досліджували ендотелій-незалежний вазорелаксуючий ефект флавоноїдів, опосередкований калієвими каналами. Їх результати показали, що два флавоноїди були майже повністю неефективними: байкалеїн і кверцетагетин. Кверцетин, кверцитрин, ройфолін і гесперидин мали частковий судинорелаксуючий ефект, тоді як решта показали повний судинорелаксуючий ефект, наприклад акацетин, апігенін, хризин, гесперетин, лютеолін, піноцембрін, 4'-гідроксифлаванон, 5-гідроксифлавон, {{ 5}}метоксифлавон, 6-гідроксифлаванон і 7-гідроксифлавон, усі вони належать до груп флаванонів і флавонів. Дослідження показало взаємозв’язок між структурою флавоноїдів і калієвими каналами з великою провідністю, активованими кальцієм. Схоже, що присутність групи C5-OH необхідна для взаємодії, а також для залучення АТФ-чутливих калієвих каналів [134].

З іншого боку, ацетатин запобігає фібриляції передсердь, пригнічує ультрашвидкі уповільнені калієві струми випрямляча та блокує ацетилхолін-активований калієвий струм, досягаючи подовження потенціалу дії та ефективного рефрактерного періоду, запобігаючи фібриляції передсердь [172]. Дослідження показали, що ізолівіритигенін пригнічує атеросклероз, блокуючи експресію каналу TRPC5 у VSMC. Цей накопичувальний канал активує транскрипцію генів ранньої відповіді для проліферації та міграції [108].

Таблиця 4 описує вплив флавоноїдів на іонні канали та їх вплив на прогресування атеросклерозу; На рисунку 9 зображено локалізацію іонних каналів, що підсумовує ефекти флавоноїдів.

Представлені ендотеліальні, гладком’язові клітини передсердя та гладком’язові клітини судин. Канали інгібуються (червона лінія) або стимулюються (зелена стрілка) флавоноїдами, що призводить до різних ефектів під час прогресування атеросклерозу. ІКур: надшвидкісний випрямляч із затримкою К плюс струми; IK: калієві струми; ICa: кальцієві струми; Kv1.5: залежний від напруги калієвий канал; BKCa: кальцій-активований калієвий канал великої провідності; Karp: АТФ-активований калієвий канал; Cav1.2: залежний від напруги кальцієвий канал; SKCa: калієвий канал з малою провідністю; KCa: калієвий канал, активований кальцієм; TRPC5: транзиторний потенціал рецептора, канонічний 5 канал.

5. Майбутні перспективи лікування

Шкідливий вплив окислювачів визнавався десятиліттями, і було виявлено багато патогенних механізмів у багатьох захворюваннях. Випадок атеросклерозу є типовим прикладом, оскільки прогресування захворювання не відбувалося б без окислення ліпідів, як це було детально розглянуто тут. Однак в умовах окисного стресу ліпіди не є єдиними молекулами, які постраждали. Необхідно розглянути роль інших змінених молекулярних структур для належного розуміння фізіопатології та майбутнього дизайну ліків. У цьому огляді ми спробували підкреслити роль напругозалежних іонних каналів у VSMC. Регуляція потенціалу мембрани є трансцендентною для функції м’язів і залежить від належної функції кожної іонної провідності. Досі залишається багато питань без відповіді щодо специфічної ролі окислених каналів у виникненні та розвитку атеросклерозу. Розгадування специфічних патогенних механізмів кожного типу каналів відкриє нові терапевтичні цілі, які можуть запобігти серцево-судинним ускладненням. Тут ми показали основні іонні канали, на які впливає окислення; Потрібні подальші зусилля, щоб описати, як і коли їх неправильне функціонування впливає на розвиток захворювання.

З іншого боку, благотворний вплив їжі розширює наші можливості для пошуку нових природних сполук, які можна використовувати на різних стадіях атеросклерозу. Незважаючи на те, що антиоксидантні, антитромботичні, протизапальні та судинорелаксаційні механізми флавоноїдів відомі, обсяг їх переваг необхідно розширити до нових молекулярних цілей, які зазвичай не враховуються. Як показано в таблиці 4, вплив флавоноїдів на іонні канали було докладно описано; однак зв'язок між їх функціональним відновленням і поліпшенням захворювання потребує детального розгляду.

Антиоксидантні механізми флавоноїдів вважаються частиною медичної хімії; необхідно поглибити їх структурно-функціональний взаємозв'язок і роль фармакокінетики і фармакодинаміки в їх дії [173]. Незабаром нанотехнології можуть зіграти ключову роль у покращенні біодоступності сполук. Майбутня робота за допомогою підходів мережевої фармакології буде потрібна для пошуку значущих цілей у лікуванні атеросклерозу. У випадку з кверцетином, одним із найбільш вивчених флавоноїдів, нещодавнє мережеве фармакологічне дослідження виявило 47 мішеней, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, і 12 шляхів з Кіотської енциклопедії генів і геномів, які можуть навіть проявляти синергетичний терапевтичний ефект. Такі дослідження, як док-аналіз, дозволять розгадати точні механізми, за допомогою яких флавоноїди взаємодіють зі специфічними ліпідами та білками-мішенями [174]. Наша робота демонструє, як харчову та традиційну медицину можна поєднати зі складними біоінформаційними підходами, щоб показати конкретні молекулярні мішені природних сполук з високою точністю для підтримки розробки ліків.

6. Висновки

Підсумовуючи, флавоноїди мають прямий або опосередкований вплив на іонні канали та функцію гладкої мускулатури судин; вони є судинорозширювальними сполуками,антиоксиданти, зменшують перекисні реакції, пригнічують агрегацію тромбоцитів і зменшують схильність до тромбозу.

Серед цих активностей вони мають антиоксидантну здатність захищати ЛПНЩ, зменшувати активні форми кисню та окислювальні ферменти, їх активність уловлювати іони металів, посилюючи ендогенну антиоксидантну здатність. Комбінація цих дій, робота на різні мішені, включаючи іонні канали, суттєво впливає на розвиток атеросклерозу, покращуючи функцію гладкої мускулатури судин.

Список літератури

1. Баклі, М.Л.; Ramji, DP Вплив дисфункціональної сигналізації та ліпідного гомеостазу на опосередкування запальних реакцій під час атеросклерозу. Біохім. біофіз. Acta Mol. Основа дис. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Бенджамін, EJ; Мунтнер, П.; Алонсо, А.; Bittencourt, MS Heart Disease and Stroke Statistics—2019 Update: A Report from American Heart Association. Тираж 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]

3. ВООЗ—Всесвітня організація охорони здоров'я. Всесвітній день серця 2017; ВООЗ: Женева, Швейцарія, 2017; Доступно в Інтернеті: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (дата доступу: 15 квітня 2021 р.).

4. Стокер, Р.; Кіні, Дж. Ф. Роль окисних модифікацій при атеросклерозі. фізіол. 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]

5. Галкіна Є.; Лей, К. Імунні та запальні механізми атеросклерозу. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 165–197. [CrossRef]

6. Ван, С.; Петцольд, М.; Цао, Дж.; Чжан, Ю.; Wang, W. Прямі медичні витрати на госпіталізацію з приводу серцево-судинних захворювань у Шанхаї, Китай: тенденції та прогнози. Медицина 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Чжао Ю.; Чен, Б.Н.; Ван, SB; Ван, Ш.; Du, GH. Вазорелаксуючий ефект формононетину в грудній аорті щурів та його механізми. J. Азіатський нац. Виробник рез. 2012, 14, 46–54. [CrossRef]

8. Ван, М.; Чжао, Х.; Вень, X.; Хо, К.-Т.; Li, S. Флавоноїди цитрусових і кишковий бар'єр: взаємодія та ефекти. компр. Rev. Food Sci. Food Saf. 2021, 20, 225–251. [CrossRef]

9. Ружняк С.; Szent-Györgyi, A. Вітамін P: флавоноли як вітаміни. Nature 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Крозьє, А.; Джаганат, І. Б.; Кліффорд, М. Н. Дієтичні фенольні речовини: хімія, біодоступність і вплив на здоров'я. Нац. Виробник Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Скарано, А.; К'єппа, М.; Сантіно, А. Дивлячись на біорізноманіття флавоноїдів у садових культурах: кольорова шахта з харчовими перевагами. Рослини 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Крофт, К.Д.; Уорд, Н.; Considine, MJ; Ходжсон, Дж. М. Дієтичні флавоноїди та нітрати: вплив на оксид азоту та функцію судин. Nutr. 2015, 73, 216–235. [CrossRef]