Частина 2: Наслідки для серцево-судинної системи та нирок при застосуванні фінеренону у пацієнтів із діабетом 2 типу та хронічною хворобою нирок: зведений аналіз FIDELITY
May 26, 2022
Для отримання додаткової інформації. контактtina.xiang@wecistanche.com
Результати
З вересня 2015 року по жовтень 2018 року було обстежено 33 292 пацієнтів із 48 країн, а 13 171 пацієнтів було рандомізовано (додатковий матеріал онлайн, малюнок S3). Критичні порушення GCP, пов’язані з недобросовісною поведінкою сайту або пацієнта, призвели до потенційного виключення 145 пацієнтів (див. Додатковий матеріал онлайн, Додаток), залишивши 13026 пацієнтів, для яких було проведено статистичний аналіз.
Характеристики пацієнтів, ліки та демографічні показники на початковому етапі були збалансовані між пацієнтами, рандомізованими на фанеренон і плацебо (таблиця 2 і додатковий матеріал онлайн, таблиця S1; опубліковано раніше). Середнє значення eGFR становило 57,6 мл/хв/1,73 м², а середній UACR становив 515 мг/г. Загалом 10.2 відсотка, 41,0 відсотка та 48,3 відсотка пацієнтів мали помірний, високий та дуже високийХвороба печінкиПокращення балів ризику Global Outcomes, відповідно (додатковий матеріал онлайн, рис. S4). Серцево-судинні захворювання в анамнезі були зареєстровані у 45,6% пацієнтів. Рівень глюкози в крові (середній глікований гемоглобін 7,7 відсотка) і артеріальний тиск (середній систолічний артеріальний тиск 136,7±14,2) контролювалися помірно добре. Базові серцево-судинні препарати включали статини, антиагреганти та діуретики у 72,2 відсотка, 56.0 відсотка та 51,5 відсотка пацієнтів відповідно, а також пригнічення ренін-ангіотензинової системи у 99,8 відсотка пацієнтів. 7,2 використовували агоністи глюкагоноподібних пептидних{{20}} рецепторів (GLP-1RA) та інгібітори натрій-глюкозного котранспортера-2(SGLT-2) відсотка та 6,7 відсотка пацієнтів відповідно. Прийом препаратів, розпочатий після початку введення досліджуваного препарату, підсумовано в Додатковому матеріалі онлайн, Таблиця S2. Середній період спостереження становив 3,0 роки [міжквартильний діапазон (IQR) 2.3-3.8 років].
Натисніть тут, щоб дізнатися, для чого використовується цистанх
Композитсерцево-судинний результат(час до серцево-судинної смерті, нефатальний М, нефатальний інсульт або HHF) стався у 825 (12,7 відсотка) пацієнтів, які отримували фінренон, і 939 (14,4 відсотка) пацієнтів, які отримували плацебо (HR,0).{{9 }};95 відсотків Cl,0.78-0.95;P=0.0018;Рис. 1 і 2). Значно нижча частота серцевої недостатності спостерігалася при дрібнішому-немає порівняно з плацебо (HR, 0,78; 95 відсотків Cl, 0.66-0.92[P=0.0030], малюнки 2 і 3). Смерть від серцево-судинних захворювань і нефатальні випадки Ml спрямовано узгоджувалися з серцево-судинним комплексним результатом; нефатальний інсульт був подібним при прийомі фінренону та плацебо (рис. 2 і 3). Виходячи з різниці між груповими ризиками в 2,2 відсотка через 3 роки, 46 (95 відсотків кліренсу 29-109) пацієнтів потрібно буде лікувати фінреноном, щоб запобігти одному комплексному серцево-судинному наслідку. Постійні результати спостерігалися в попередньо визначених підгрупах (включно з тими, хто використовував інгібітор SGLT-2 або GLP-1RA на початковому рівні; додатковий матеріал онлайн, малюнок S5), а також попередньо визначений аналіз чутливості під час лікування (включаючи всі події від рандомізації до 30 днів після останнього прийому досліджуваного препарату) підтвердив результати основного аналізу (додатковий матеріал онлайн, таблиця S3). Результати для кожної серцево-судинної та ниркової кінцевих точок окремого дослідження FIDELITY, включаючи значення взаємодії P, представлені в Додатковому матеріалі онлайн, Малюнок S6.
The incidence of the composite kidney outcome(time to the first onset of kidney failure, sustained>57-відсоткове зниження eGFR від базової лінії (більше або дорівнює 4 тижням або ниркова смерть) було значно нижчим при застосуванні більш тонкого енону порівняно з плацебо (рис. 1 і 2), що спостерігалося у 360(5,5 відсотка) ) пацієнтів, які отримували фінеренон, і 465 (7,1 відсотка ) пацієнтів, які отримували плацебо (HR, 0.77; 95 відсотків Cl, 0.67-0.88; P=0.{ {32}}002); кількість, яку необхідно лікувати, виходячи з різниці між груповими ризиками в 1,7 відсотка через 3 роки, становила 60 (95-відсотковий кліренс 38-142). Аналіз стійкого більше або дорівнює 57-відсотковому зниженню компонента eGFR показав 30 відсоток зниження ризику (HR, 0,70; 95 відсотків Cl, 0.60-0.83; P<0.0001) and="" the="" eskd="" component="" a="" 20%="" risk="" reduction="" with="" finerenone="" vs.placebo(hr,0.80;95%="" cl,0.64-0.99;p="0.040)." the="" prespecified="" 'on-treatment="" sensitivity="" analysis="" confirmed="" the="" results="" of="" the="" primary="" analysis="" (supplementary="" material="" online,="" table="">
Загальний результат ниркової недостатності, стійке зниження eGFR більше або дорівнює 40%, абониркова смертьвиникли у 854 (13,1 відсотка) і 995 (15,3 відсотка) пацієнтів, які отримували фінренон і плацебо відповідно (HR, 0.85; 95 відсотків Cl,0.{{10} }.93; P=0.0004; Рис.1 і 2). Смертність від усіх причин (рис. 1 і 2) і госпіталізація з будь-якої причини (рис. 2) при застосуванні файнренону істотно не відрізнялися від плацебо (P=0.051 і P=0.087 відповідно). . Середня зміна UACR від вихідного рівня до 4 місяців була на 32 відсотки нижчою при прийомі файнренону порівняно з плацебо (співвідношення середньої зміни за методом найменших квадратів від вихідного рівня 0,68; 95 відсотків Cl,0.66-0.70), ефект зберігався протягом усього періоду. випробування (додатковий матеріал онлайн, малюнок S7A).
Подібні випадки побічних ефектів, спричинених лікуванням, за повідомленнями дослідників, спостерігалися між групами лікування (таблиця 3 і додатковий матеріал онлайн, таблиця S4). Серйозні побічні ефекти виникли у 31,6 відсотка пацієнтів у групі фінеренону та 33,7 відсотка пацієнтів у групі плацебо. Побічні явища, пов’язані з нирками, включаючи гостре ураження нирок, виникали в однаковій кількості пацієнтів між групами. Побічні явища, пов’язані з гіперкаліємією, виникали частіше з фінреноном (14.0 відсотків) порівняно з плацебо (6,9 відсотка), але жодні побічні ефекти, пов’язані з гіперкаліємією, не були летальними, і лише невелика частина призвела до остаточного припинення лікування [1,7 відсотка (рівень захворюваності 0.66 на 100 пацієнто-років) і 0.6 відсотків (частота захворюваності 0.22 на 100 пацієнто-років) відповідно] або госпіталізація (0 .9 відсотка та 0.2 відсотка відповідно). Після четвертого місяця лікування зміна рівня калію в сироватці крові порівняно з початковим рівнем становила плюс 0,21 ммоль/л [стандартне відхилення (SD) 0,47 ммоль/л] для фінренону та плюс 0,02 ммоль L (SD 0,43 ммоль/л) для плацебо; після цього середній рівень калію в сироватці крові залишався стабільним (додатковий матеріал онлайн, рис. S7B).
Гіпокаліємія виникала рідше з фінреноном (1,1 відсотка) порівняно з плацебо (2,3 відсотка), тоді як гінекомастія була подібною в групі фінренону (0,1 відсоток) і плацебо (0,2 відсотка). . Пацієнти, які отримували кращий-ні один, мали помірне зниження середнього систолічного артеріального тиску порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо [зміна середнього систолічного артеріального тиску через 4 місяці становила{{10}}.2 мм рт.ст. (SD 15.0 мм рт. ст.) з тонким-немає та плюс 0,5 мм рт. ст. (SD 14,6 мм рт. ст.) з плацебо; Додаткові матеріали онлайн.
Обговорення
Об’єднаний аналіз двох додаткових досліджень, що охоплюють 13 026 пацієнтів із широким спектромХХНідіабет 2 типу7.10 надає надійні докази захисту як серцево-судинної системи, так і нирок за допомогою фінренону порівняно з плацебо. Згідно з результатами дослідження FIDELIO-DKD, фінеренон наразі показаний для зниження ризику стійкого зниження eGFR, ESKD, смерті від серцево-судинних захворювань, нелетального Ml та HHF у дорослих пацієнтів із ХХН, пов’язаною з діабетом 2 типу.7·16 У популяції FIDELITY відносне зниження ризику становило 14 відсотків для комбінованого серцево-судинного результату та 23 відсотки для комбінованого результату для нирок; серцево-судинні наслідки в підгрупах за базовими демографічними та клінічними характеристиками були загалом послідовними. Результати цього аналізу дають впевненість щодо безпеки та ефективності фінренону для широкого спектру пацієнтів із ХХН та діабетом 2 типу з таким ступенем точності, який раніше неможливо було отримати, розглядаючи два дослідження окремо.
MRA показані для лікування пацієнтів із хронічними симптомами автоматичної серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду18 — такі пацієнти були виключені з досліджень FIDELIO-DKD і FIGARO-DKD710 — але дані підтверджують використання MRA для зниження ризику розвитку серцевої недостатності у пацієнтів із ХХН та цукровим діабетом 2 типу обмежено. Аналіз FIDELITY надає докази того, що застосування файнренону у пацієнтів із ХХН і діабетом 2 типу, популяції з високим ризиком розвитку серцевої недостатності, запобігає серцевій недостатності. В аналізі FIDELITY HHF була головною рушійною силою серцево-судинної користі при застосуванні фінренону з відносним зниженням ризику на 22 відсотки порівняно з плацебо (P=0.0030) у популяції, яка виключала пацієнтів із хронічною симптоматичною серцевою недостатністю. зі зниженою фракцією викиду під час початкового візиту.710 Цей висновок важливий, оскільки серцева недостатність є основним джерелом захворюваності та витрат на медичне обслуговування пацієнтів із ХХН і діабетом 2 типу1-21; отже, запобігання таким подіям може покращити результати лікування пацієнтів і потенційно знизити витрати на охорону здоров’я. Більше того, той факт, що фаніренон знижує ризик серцевої недостатності у всьому спектрі ХХН, підкреслює необхідність скринінгу всіх пацієнтів із діабетом 2 типу на цей фактор ризику.
The FIDELITY analysis shows not only a 30% reduction in the risk of a sustained ≥57% decrease in eGFR on top of optimized ACEi or ARB therapy but also a relative risk reduction of 20% in ESKD with finerenone vs. placebo (P=0.0403). The relative risks of all components of the kidney composite outcome were reduced with finer-none vs. placebo, except for time to renal death (this finding was likely due to low event numbers, although the HR of 0.53 still favoured finerenone over placebo). The relative risk of a sustained>57-відсоткове зниження eGFR було зменшено на 30 відсотків, ESKD на 20 відсотків, стійке зниження eGFR до<15mlmin .73="" m²by="" 19%,="" and="" kidney="" failure="" by="" 16%.="" the="" requirement="" for="" dialysis="" is="" one="" of="" the="" most="" dreaded="" complications="" of="" ckd="" progression2;="" it="" is="" associated="" with="" substantial="" morbidity="" and="" costs.23="" reduction="" of="" this="" outcome,="" which="" is="" of="" great="" relevance="" to="" both="" patients="" and="" payers,="" is="" therefore="">
Попередні випробування подвійної блокади ренін-ангіотензинової системи не показали захисту серцево-судинної системи чи нирок у пацієнтів із ХХН і діабетом 2 типу, що свідчить про важливе значення блокування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.42 Аналіз FIDELITY свідчить про сильний вплив гіперактивації МР на патогенез як серцево-судинних захворювань, так і прогресування ХХН у пацієнтів із ХХН та діабетом 2 типу.
Попередні дослідження, які оцінювали інгібітори SGLT-2 у пацієнтів із ХХН і цукровим діабетом 2 типу, такі як CREDENCE або DAPA-CKD, включали популяції пацієнтів, які представляють значно меншу частину спектру ХХН, ніж аналіз FIDELITY.27 Оскільки дослідження відрізнялися за популяцією , дизайну та інших аспектів, описаних раніше, їх результати неможливо безпосередньо порівняти з аналізом FIDELITY.1 У FIDELITY 877 пацієнтів (6,7 відсотка) отримували інгібітори SGLT-2, а 944 пацієнти (7,2 відсотка) отримували GLP{{12} }Початкові РА, а також переваги фінренону для серцево-судинної системи та нирок принаймні такі ж значні у пацієнтів, які приймають інгібітори SGLT-2 або GLP-1РА, як і у пацієнтів без доклінічних даних щодо початкової комбінації фінренону та емпагліфлозину на щурячій моделі пошкодження кінцевих органів, спричиненого гіпертензією, також показали, що комбінований підхід надає захисний ефект щодо різних серцево-ниркових наслідків.28 Можливо, існує додатковий ефект комбінації f інеренон на додаток до інгібіторів SGLT-2 або GLP-1RA, що може бути пов’язано з їхніми різними механізмами дії. Однак це не було рандомізоване дослідження комбінованої терапії фінреноном та інгібітором SGLT-2 або GLP-1RA, і ефективність і безпека цих агентів у комбінації буде визначена в майбутніх клінічних дослідженнях і аналізах.
Завдяки механізму дії очікується, що лікування фінреноном підвищить концентрацію калію в сироватці крові через антагонізм MR. У дослідженні FIDELITY гіперкаліємія була більш частою при прийомі фінренону порівняно з плацебо. Однак частота пов’язаних з гіперкаліємією побічних ефектів із клінічним впливом була низькою, пов’язане з гіперкаліємією постійне припинення лікування лише у 1,7 відсотка пацієнтів, які отримували фінеренон, порівняно з 0.6 відсотками у групі плацебо порівняно з середнім періодом спостереження. 3.0роки (IQR 2.3-3.8років). Гіпокаліємія виникала рідше у пацієнтів, які отримували фінренон, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.
Potassium intake was not restricted during the trials, but finerenone or placebo was withheld in cases where potassium concentrations >Було виявлено 5,5 ммоль/л, поки концентрація калію не впала до<5.0mmov .="" therefore,="" finerenone="" improves="" cardiorenal="" outcomes="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" type="" 2="" diabetes="" with="" a="" manageable="" hyperkalaemia="" risk="" and="" a="" reduction="" in="" hypokalaemia.="" hypokalaemia="" reduction="" is="" notable="" because="" it="" is="" causatively="" associated="" with="" adverse="" outcomes="" in="" heart="">
Незважаючи на те, що цей попередньо визначений об’єднаний аналіз двох досліджень із подібними протоколами включав велику популяцію пацієнтів із ХХН і діабетом 2 типу, обмеження полягають у тому, що він не включав пацієнтів із ХХН без альбумінурії та було включено лише невелику частку темношкірих пацієнтів. З моменту розробки дизайну досліджень FIGARO-DKD і FIDELIO-DKD інгібітори SGLT-2 з’явилися як терапевтичні варіанти для пацієнтів із ХХН і діабетом 2 типу.30 Деякі пацієнти в дослідженні I фази дрібнішої фази також отримували ці нові препарати на початку дослідження, і в цих групах спостерігалися стійкі переваги для серцево-судинної системи.
Підсумовуючи, фанеренон знижував ризик клінічно важливих серцево-судинних та ниркових наслідків порівняно з плацебо в усьому спектрі ХХН у пацієнтів із діабетом 2 типу. Результати підкреслюють важливість раннього лікування до прогресування ХХН для покращення результатів у цій групі пацієнтів.
