Частина 1: Серцево-судинні та ниркові наслідки при застосуванні фінеренону у пацієнтів із діабетом 2 типу та хронічною хворобою нирок: зведений аналіз FIDELITY

Для отримання додаткової інформації. контактtina.xiang@wecistanche.com

Цілі

Додаткові дослідження FIDELIO-DKD і FIGARO-DKD у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічною хворобою нирок (ХХН) вивчали серцево-судинні та ниркові наслідки на різних стадіях ХХН, що збігаються. Мета аналізу FIDELITY полягала у виконанні окремого пацієнта, попередньо визначеного об’єднаного аналізу ефективності та безпеки для широкого спектру ХХН, щоб забезпечити більш точні оцінки безпеки та ефективності фінренону порівняно з плацебо

Методи та результати

For this prespecified analysis, two-phase, multicentre, double-blind trials involving patients with CKD and type 2 diabetes, randomized 1:1 to finerenone or placebo, were combined. Main time-to-event efficacy outcomes were a composite of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure, and a composite of kidney failure, a sustained >57% decrease in estimated glomerular filtration rate from baseline over >4 тижні. або ниркова смерть. Серед 13 026 пацієнтів із середнім періодом спостереження 3.0 роки (міжквартильний діапазон 2.3-3,8 років) сукупний серцево-судинний результат спостерігався у 825 (12,7 відсотка) пацієнтів, які отримували файнренон і 939 (14,4 відсотка), які отримували плацебо, співвідношення ризиків (HR), 0.86: 95-відсотковий довірчий інтервал (C), 0.78-0.95: P {{20}}.0018]. Загальний результат із захворюванням нирок спостерігався у 360 (5,5 відсотка) пацієнтів, які отримували файнренон, і 465 (7,1 відсотка) пацієнтів, які отримували плацебо (HR, 0,77; 95 відсотків Cl, 0.67-0.88; P=0.0002) . Загальні результати щодо безпеки були загалом подібними між групами лікування. Гіперкаліємія, яка призводила до остаточного припинення лікування, частіше виникала у пацієнтів, які отримували фінренон (1,7 відсотка), ніж плацебо (0,6 відсотка).

Висновок

Фінеренон знижував ризик клінічно важливих серцево-судинних та ниркових наслідків у порівнянні з плацебо в усьому спектрі ХХН у пацієнтів із діабетом 2 типу.

Ключове питання

Чи зменшує фінеренон, новий селективний нестероїдний антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів, доданий до максимально переносимого пригнічення ренін-ангіотензинової системи, серцево-судинні захворювання та прогресування захворювання нирок у широкому діапазоні хронічних захворювань нирок у пацієнтів із діабетом 2 типу?

Ключова знахідка

In a prespecified, pooled individual-level analysis from two randomized trials, we found reductions both in cardiovascular events and kidney failure outcomes with finerenone. Because 40% of the patients had an estimated glomerular filtration rate of>60 мл/хв/1,73 м їх ідентифікували виключно на основі альбумінурії.

Додому повідомлення

Фінеренон знижує ризик клінічних серцево-судинних наслідків і прогресування захворювання нирок у широкого кола пацієнтів із хронічною хворобою нирок і діабетом 2 типу. Скринінг на альбумінурію для виявлення пацієнтів групи ризику серед пацієнтів з діабетом 2 типу сприяє зменшенню тягаря як серцево-судинних, так і ниркових захворювань.

Ключові слова

Серцево-ниркові наслідки · Хронічна хвороба нирок · Фінеренон · Госпіталізація з приводу серцевої недостатності ● Гіперкаліємія · Цукровий діабет 2 типу

Натисніть тут, щоб дізнатися про переваги екстракту цистанки трубчастої

вступ

Пацієнти зхронічні захворювання нирок(ХХН) ідіабет 2 типумають високий залишковийсерцево-нирковазахворюваності та смертності, незважаючи на сучасні методи лікування, а також ризик прогресування ниркової недостатності та серцево-судинних подій зростає з тяжкістю та стадією ХХН. Порівняно з пацієнтами з пізньою стадією захворювання нирок, які, швидше за все, перейдуть до діалізу, пацієнти з краще збереженою розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (eGFR) мають більший ризик серцево-судинних захворювань протягом життя, таких як серцева недостатність, інфаркт міокарда (M), інсульт або смерть від серцево-судинних причин.

Докази свідчать про те, що надмірна активація мінералокортикоїдного рецептора (MR) призводить дозапаленняі фіброз у серці, нирках і судинах, де МР широко виражений, що може спричиняти ХХН тасерцево-судинне захворюванняпрогресування. Фінеренон є новим селективним нестероїдним антагоністом МР (MRA), який блокує МР-опосередковану реабсорбцію натрію та гіперактивацію МР і продемонстрував протизапальну та антифіброзну дію на доклінічних моделях захворювань нирок і серцево-судинних захворювань.89 Фінеренон зменшує ниркову недостатність. І прогресування захворювання при діабетичній хворобі нирок (FIDELIO-DKD) і Фінеренон у зниженні серцево-судинної смертності та захворюваності при діабетичній хворобі нирок (FIGARO-DKD) фаза випробувань ІІ є взаємодоповнювальними завдяки таким характеристикам, як їхні подібні дизайни та кінцеві точки. Разом вони формують найбільшу на сьогоднішній день програму кардіо-ниркових результатів при ХХН при діабеті 2 типу. Вони досліджували ефективність і безпеку фінренону, на додаток до максимально переносимого інгібування ренін-ангіотензинової системи, на ниркові та серцево-судинні наслідки у пацієнтів із легкою та важкою ХХН при діабеті 2 типу (додатковий матеріал онлайн, рис. S1). У дослідженні FIDELIO-DKD фанеренон значно знизив ризик первинного комплексного результату з боку нирок і основного вторинного комплексного результату з боку серцево-судинної системи у пацієнтів із переважно 3-4 стадією ХХН із різко підвищеною альбумінурією та діабетом 2 типу. У дослідженні FIGARO-DKD фінеренон суттєво знизив ризик основного серцево-судинного комплексного результату в ширшій популяції пацієнтів, ніж у дослідженні FIDELIO-DKD (пацієнти зі стадією 2-4 ХХН і помірно підвищеною альбумінурією або стадією 1-2 ХХН із серйозним підвищенням альбумінурія).710

Дослідження FIDELIO-DKD було розроблено для виявлення ефекту лікування фінереноном на кінцеві точки ниркової недостатності, тоді як дослідження FIGARO-DKD мало на меті виявити вплив на первинну кінцеву точку серцево-судинної системи.710 Щоб покращити здатність виявляти вплив лікування на нирки У дослідженні FIDELIO-DKD переважно відбирали пацієнтів із вищим співвідношенням альбуміну до креатиніну в сечі (UACR). Щоб забезпечити більший інтервал без ниркової недостатності для виявлення впливу лікування на серцево-судинні події, у FIGARO-DKD було відібрано популяцію з помірним UACR і ширшим діапазоном eGFR. Таким чином, два випробування доповнювали одне одного з невеликим збігом у досліджуваних популяціях, а їх схожі плани та перекриваючі дослідницькі сайти дозволили порівняти та об’єднати їхні результати.

Однак ефективність і безпека фінренону не були повністю оцінені в усьому спектрі ХХН при цукровому діабеті 2 типу. Фнеренон при хронічному захворюванні нирок і діабеті 2 типу: комбінований аналіз програми FIDELIO-DKD і FIGARO-DKD Trial (FIDELITY) об’єднує ці додаткові дослідження з подібними планами, оцінками та проведенням. Попередньо визначений об’єднаний аналіз FIDELITY мав на меті забезпечити більш точні оцінки ефективності та безпеки фінренону для всіх пацієнтів із ХХН та діабетом 2 типу, щоб забезпечити впевненість щодо результатів для широкого кола пацієнтів із ступенем точності, який неможливо отримати. розглядаючи два випробування окремо.

методи

Вивчати дизайн

Цей попередньо визначений об’єднаний аналіз ефективності та безпеки, який був попередньо визначений у офіційному плані статистичного аналізу, об’єднує дані FIDELIO-DKD (NCT02540993) і FIGARO-DKD (NCTO2545049), двох фаз III, рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, багатоцентрові клінічні випробування (таблиця 1 і додатковий матеріал онлайн, малюнок S2). Деталі дизайну випробування та протоколу дослідження були опубліковані раніше.11 Пацієнти

Відповідними пацієнтами були дорослі (віком більше 18 років) з діабетом 2 типу та ХХН, які отримували максимальну переносиму позначену дозу інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокатора рецепторів ангіотензину (БРА).

Хронічна хвороба нирок при FIDELIO-DKD

ХХН у FIDELIO-DKD визначалася як: (i) постійна (проявлена ​​як під час початкового, так і під час скринінгових візитів, які проводилися з інтервалом від мінімум 4 до максимум 16 тижнів), помірно підвищена альбумінурія (UACR Більше ніж або дорівнює 30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><60ml in/1.73="" m²="" and="" the="" presence="" of="" diabetic="" retinopathy,="" or（i）="" persistent,="" severely="" increased=""><5000mg )and="" an="" egfr="" of=""><75ml in/1.73="">

Хронічна хвороба нирок у ФІГАРО-ДКД

CKD in FIGARO-DKD was defined as either:(i) persistent, moderately increased albuminuria (UACR >30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><90ml in/1.73="" m²,="" or="" （i）="" persistent,="" severely="" increased="" albuminuria="" （uacr=""><5000mg ）and="" an="" egfr="" ≥60ml/min/1.73="" m².="" patients="" in="" both="" trials="" had="" to="" have="" serum="" potassium≤4.8mmol/l="" at="" both="" the="" run-in="" and="" screening="" visits.="" other="" key="" exclusion="" criteria="" included="" a="" clinical="" diagnosis="" of="" symptomatic="" chronic="" heart="" failure="" with="" reduced="" ejection="" fraction="" (ie.,="" a="" class="" ia="" recommendation="" for="" mra="" treatment).="" inclusion="" and="" exclusion="" criteria="" are="" listed="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Процедури

Процедури досліджень FIDELIO-DKD і FIGARO-DKD були описані раніше. Коротко, відповідні пацієнти були рандомізовані 1:1 для отримання перорального фінренону (10 або 20 мг) або плацебо. Обидва дослідження складалися з періодів введення, скринінгу, подвійного сліпого лікування та періодів спостереження за безпекою (додатковий матеріал в Інтернеті, рис. S2).10 У період введення вимагалося коригування терапії інгібіторами АПФ або БРА до максимально переносимої зазначеної дози. що не призвело до неприйнятних побічних ефектів. Досліджуваний препарат припинявся, якщо концентрація калію перевищувала 5,5 ммоль/л, і відновлювався, коли рівень калію падав до<5.0mmol .="" further="" details="" are="" found="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Результати

The outcome definitions for FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD have been described previously.10 The efficacy outcomes selected for this analysis were either a primary or a secondary outcome or those prespecified in the hierarchical outcomes in the complementary studies. The eff-cacy outcomes of interest for this pooled analysis were a composite cardiovascular outcome of time to cardiovascular death, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure(HHF), and a composite kidney outcome of time to the first onset of kidney failure, sustained >57-відсоткове зниження eGFR порівняно з вихідним рівнем протягом 4 тижнів або більше, або ниркова смерть. в

складний результат нирок, ниркову недостатність визначався як термінальна стадія захворювання нирок (ESKD) або стійке зниження eGFR до<15 ml/min/1.73="" m2,="" and="" eskd="" was="" defined="" as="" the="" initiation="" of="" chronic="" dialysis(for="">90days) or kidney transplantation. Other prespecified outcomes included: a second composite kidney outcome of time to the first occurrence of kidney failure, sustained >40% decrease in eGFR from baseline over >4 тижні, або ниркова смерть; час до смертності від усіх причин; час до госпіталізації з усіх причин; і зміна UACR від базового рівня до 4 місяця.

The eGFR ≥40% composite kidney outcome was the primary or secondary outcome in the complimentary trials.10 However, a sustained >57% decrease in eGFR(equivalent to doubling of serum creatinine)was selected in FIDELITY because it is a classic outcome in diabetic nephropathy studies.12-14and is a more robust kidney failure surrogate outcome than a ≥40% decrease in eGFR, particularly when initial changes in eGFR occur.415 This outcome was selected before data pooling and analysis. Furthermore, the eGFR>57-відсотковий результат був попередньо визначеним результатом у додаткових випробуваннях.

В аналізі безпеки побічні явища вважалися пов’язаними з лікуванням, якщо вони почалися або погіршилися під час прийому досліджуваного препарату або протягом 3 днів після будь-якої тимчасової чи постійної перерви. Процедура лікування гіперкаліємії була описана раніше.

Статистичний аналіз

Статистичний аналіз був попередньо визначеною дослідницькою оцінкою, а не підтвердженням гіпотези. Статистичні тести, де надані P-значення, були дослідницькими; тому коригування кратності не проводилося.

Повний набір для аналізу включав усіх рандомізованих пацієнтів [крім тих із серйозними порушеннями належної клінічної практики (GCP), які були перспективно виключені з усіх аналізів]. Аналіз безпеки проводився в наборі аналізу безпеки, визначеному як усі рандомізовані пацієнти без критичних порушень GCP, які приймали більше або дорівнює 1 дозі досліджуваного препарату. Результати дослідження аналізували за допомогою стратифікованих моделей пропорційних ризиків Кокса, підігнаних із використанням факторів стратифікації: дослідження, регіон (Північна Америка, Латинська Америка, Європа, Азія та інші), категорія eGFR під час скринінгу (25-<><60, and="" ≥60mlmin/1.73="" m),="" albuminuria="" category="" (moderately="" increased="" and="" severely="" increased)="" at="" screening,="" and="" a="" history="" of="" cardiovascular="" dis-ease="" (present="" or="" absent;="" see="" supplementary="" material="" online,="" appendix,="" for="" further="" details).p-values="" for="" the="" comparison="" of="" treatment="" groups="" are="" presented="" based="" on="" a="" stratified="" log-rank="" test="" treatment="" effects="" are="" expressed="" as="" hazard="" ratios(hrs)="" with="" corresponding="" 95%="" confidence="" intervals(cls)="" from="" the="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models.="" events="" were="" counted="" from="" randomization="" up="" to="" the="" end-of-study="" visit="" and="" patients="" without="" an="" event="" were="" censored="" at="" the="" date="" of="" their="" last="" contact="" with="" complete="" information="" on="" all="" components="" of="" the="" respective="" outcome.="" the="" time-to-event="" analysis="" reporting="" included="" first="" events="" only.="" events="" based="" on="" a="" sustained="" decrease="" in="" egfr="" were="" considered="" in="" the="" analysis="" from="" randomization="" up="" until="" 5="" months="" after="" the="" last="" egfr="" was="" recorded="" at="" a="" clinic="" visit.="" for="" subgroup="" analyses,="" hrs="" were="" derived="" from="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models,="" including="" a="" treatment="" sub-group="" and="" a="" subgroup="" by="" treatment="" interaction="" term="" as="" fixed="">

Сукупні показники захворюваності на основі даних Aalen-Johansen, враховуючи смертність як конкуруючий ризик, і відповідну кількість, необхідне для лікування, розраховувалися з 6-місячними інтервалами для сукупного серцево-судинного результату та основного комплексного результату для нирок. Кумулятивні випадки на основі Каплана-Мейєра були розраховані для смертності від усіх причин. Аналіз чутливості під час лікування проводився для результатів, враховуючи лише події, що виникли до 30 днів після припинення прийому досліджуваного препарату в повному наборі аналізів.

Спонсор, Bayer, провів статистичний аналіз, і всі автори мали доступ до даних і брали участь у їх інтерпретації. Усі аналізи проводили за допомогою програмного забезпечення SAS версії 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Додаткові статистичні методи можна знайти в Додатковому матеріалі онлайн, Додаток.