Лікування термінальної стадії захворювання нирок: трансплантація нирки у пацієнтів з первинною гіпероксалурією

Контакт: emily.li@wecistanche.com

Швидкий розвиток ниркової недостатності після одночасної трансплантації печінки та нирки у двох братів і сестерз первинною гіпероксалурією I типу

Ахмед М. Алхунаізі та Нурія Аль-Санна

Анотація

Первинна гіпероксалурія I типу(pH I) — рідкісне генетичне захворювання, яке призводить дотермінальна стадія захворювання нирок(ESKD) внаслідок надмірного відкладення оксалату кальцію в нирках. Одночасна печінка-трансплантація нирки(LKTx) пропагували як лікування вибору для пацієнтів з pH I(Первинна гіпероксалурія I типу)які мають прогресуюче захворювання нирок. Однак може виникнути рання ниркова недостатність, спричинена відкладенням оксалату після одночасного застосування LKTx. Тут ми повідомляємо про двох братів і сестер з pH I (Первинна гіпероксалурія I типу)due to a homozygous c.473C>Патогенний варіант T(p.Ser158Leu) у гені аланін-гліоксилату та серин-піруватамінотрансферази, які пройшли одночасну LKTx для ESKD(термінальна стадія захворювання нирок)під час раннього дорослішання. В обох був ранній рецидив оксалозу, що призвело до втрати трансплантата нирки. Перший брат мав успішне повтореннятрансплантація нирки13 місяців після первинної процедури. Слід розглянути послідовну трансплантацію печінки з наступною трансплантацією нирки для пацієнтів з pH I (первинна гіпероксалурія типу I).) суворі фенотипи. Відмова трансплантата нирки після одночасної LKTx позбавляє інших пацієнтів з ESKN можливості отриматипересадка нирки.

Цистанхея може покращити роботу нирок

вступ

Первинна гіпероксалурія (ПГ) — це рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, спричинене чіткою недостатністю ферментів, що призводить до трьох генетично та біохімічно різних типів, що характеризуються накопиченням погано розчинного оксалату в різних тканинах, особливо в нирках [1].pH I (Первинна гіпероксалурія типу I) є найбільш поширеною та пов’язана з більш серйозними фенотипами, ніж типи II та I [1].

pH I, характеризується дефіцитом печінкового пероксисомного ферменту аланінгліоксилатамінотрансферази (AGT), піридоксаль-5'-фосфат (PLP) залежного ферменту, який кодується геном аланінгліоксилат і серинпіруватамінотрансферази (AGXT). Дефіцит АГТ призводить до накопичення гліоксилату, який, у свою чергу, окислюється до оксалату. Надмірна екскреція з сечею оксалату кальцію (CaOx) викликає рецидив нефролітіазу та нефрокальцинозу [2,3]. Було описано принаймні 240 патогенних варіантів гена AGXT з різними структурними та функціональними дефектами, що спричиняють різну тяжкість фенотипів [1,4,5].

Пацієнти зpH Iмають високий ризик розвиткутермінальна стадія захворювання нирок(ESKD) у дитинстві або ранньому дорослому віці. Оскільки фермент міститься в печінкових пероксисомах, вважається, що трансплантація печінки забезпечує лікування шляхом заміни відсутнього ферменту та виправлення основного біохімічного дефекту. Одночасна печінка ітрансплантація нирки(LKTx) пропагували багато центрів як процедуру вибору для пацієнтів із ESKN (термінальна стадія захворювання нирок)вторинний до pH I(Первинна гіпероксалурія типу I) Проте загальний результат одночасного LKTx був різним. Тут ми повідомляємо про двох братів і сестер з pH I(Primary hyperoxaluria type I) due to a homozygous C.473C>Патогенний варіант T(p.Ser158Leu) в гені AGXT, які пройшли одночасну LKTx для ESKD (термінальна стадія захворювання нирок) під час раннього дорослішання. В обох був ранній рецидив оксалозу, що призвело до втрати трансплантата нирки.

Випадок 1

Про цей випадок повідомлялося раніше 6]. Коротше кажучи, це був молодий чоловік, якого народила здорова двоюрідна пара з Саудівської Аравії. У віці 18 років він звернувся з нирковою колькою, пов’язаною з рівнем креатиніну сироватки (Cr) 765 мкмоль/л (референсний діапазон 62-105), що відповідає розрахунковій швидкості клубочкової фільтрації (eGFR) 8,5 мл/хв/1,73 м² . Ультразвукове дослідження нирок підтвердило наявність множинних і двосторонніх каменів у нирках. Аналіз каменів показав 100-відсоткові кристали моногідрату CaOx. Хімічний аналіз сечі показав наступне∶ гліколят 54 мкг/мг Cr (референтний діапазон<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T(p.Ser158Leu) місенс-патогенний варіант у гені AGXT. Обидва батьки були безсимптомними та підтверджено, що вони гетерозиготні щодо того самого варіанту. Перевірка інших братів і сестер зустріла опір з боку батьків. Пацієнт прогресував до ESKN (термінальна стадія захворювання нирок) і почав гемодіаліз (HD). Через п’ятнадцять місяців після початку діалізу він пройшов одночасну LKTx від померлого донора. Пацієнт мав негайну функцію алотрансплантата нирки, однак на третій день після операції його діурез знизився, і йому довелося повернутися до ГД. Він отримував шість чотиригодинних сеансів гемодіалізу на тиждень з використанням високопрохідних мембран. Біопсія алотрансплантата нирки показала значне відкладення CaOx із обширним інтерстиціальним фіброзом і відсутністю ознак відторгнення. Трансплантат печінки функціонував добре, і спостерігалося прогресуюче зниження концентрації оксалату в плазмі (рис. 1). Він залишався залежним від діалізу протягом 13 місяців після початкової трансплантації. Потім він пройшов успішний другийтрансплантація ниркивід живого нерідного донора. Він все ще має функціонуючі трансплантати печінки та нирок через 12 років після другогониркатрансплантація.

Рис. 1Рівень оксалату в плазмі у зв’язку з процедурою трансплантації печінки та нирки (LKTx). Пацієнт 1: кругла форма. Пацієнт 2: форма ромба.

Випадок 2

In September 2015, a 19-year-old male, a brother of case 1, presented with uremic symptoms associated with a serum creatinine of 880 μmol/L. Kidney ultrasound showed bilateral kidney stones. His plasma oxalate was 88 μmol/Land his genetic testing showed homo-zygosity for the previously detected c.473C>Варіант T(p.Ser158Leu) в гені AGXT. Після початку гемодіалізу та пам’ятаючи про події зі старшим хворим братом і сестрою його направили до місцевого центру трансплантації для послідовного лікування печінки, а потім –трансплантація нирки. Однак команда трансплантологів вирішила включити пацієнта до одночасного LKTx. Його підтримували на регулярному гемодіалізі чотири рази на тиждень по чотири години на сеанс з використанням високопрохідних мембран із площею поверхні 2,2 м2. Чотири роки потому він отримав одночасну LKTx від померлого донора. Він отримав індукційну терапію антитимоцитарним глобуліном і продовжував приймати преднізон, такролімус і мікофенолат мофетил. Йому негайно відновили трансплантат нирки, і він продовжував щоденний гемодіаліз, намагаючись зменшити оксалатне навантаження. Однак через два тижні виділення сечі зменшилося, і він залишався залежним від діалізу, отримуючи чотири сеанси на тиждень. Дві біопсії ниркового алотрансплантата підтвердили наявність значного відкладення CaOx у ниркових канальцях на додаток до інтерстиціального фіброзу та атрофії канальців. Доказів відмови не було. Рівень оксалату в плазмі через рік після процедури трансплантації становив 34,6 мкмоль/л (рис. 1). З часом він став прикутим до ліжка з важким захворюванням опорно-рухового апарату та сильним відкладенням оксалату в тканинах, як показано на рис. 2.

Рис. 2Звичайний рентгенівський знімок KUBregion (рис. 2A) і безконтрастна комп’ютерна томографія живота (рис. 2B), що показує кальциновані нирки та збільшеннякісткащільність.

Обговорення

Both of our patients manifested a severe phenotype associated with very high plasma oxalate levels and very low AGT activity as measured in sibling 1. They shared the pathogenic c473C>Варіант T (p.Ser158-Leu) в гені AGXT. Залишок Ser 158 розташований в активному центрі AGT, безпосередньо взаємодіючи з коферментом PLP, що може пояснити його асоціацію з таким важким фенотипом 4]. Скринінг на хворобу зустрів опір з боку батьків, незважаючи на всі зусилля та консультації з боку групи лікування, що призвело до пізньої діагностики у брата або сестри 2. Лише тоді батьки погодилися провести скринінг решти братів і сестер. На щастя, жоден з інших братів і сестер не був гомозиготним для ідентифікованого варіанту.

У пацієнтів із важкими фенотипами, оскільки ШКФ знижується, оксалат накопичується в нирках і різних тканинах, що призводить до ЕСКД. (термінальна стадія захворювання нирок) і системний оксалоз. Початок ЕСНН (термінальна стадія захворювання нирок) в pH I(Пацієнти з первинною гіпероксалурією типу І варіюють від дитинства до підліткового і, можливо, дорослого віку7. Підтримуюча терапія для запобігання нирковій недостатності з використанням добавок піридоксину, інгібіторів кристалізації сечі та гідратації використовувалася зі змінним успіхом7. До цього часу лише трансплантація органу нирки, трансплантація LK або одночасна, або послідовна, або превентивна трансплантація печінки, пропонувала єдиний потенціал для лікування [8].

Досвід трансплантації органів при pH I(Первинна гіпероксалурія типу I) була різною. Це було рекомендовано у звіті, що аналізує дані Системи даних про нирки Сполучених Штатівтрансплантація ниркисам по собі може бути першим варіантом для пацієнтів з pH I [9]. Однак очікується рецидив оксалозу лише після трансплантації нирки, оскільки основний біохімічний дефект не виправляється. Ранні дані з реєстру Європейської асоціації діалізу та трансплантації (EDTA) повідомляли про недостатність ниркового трансплантата через рецидив оксалозу у 31 відсотка пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки [10]. У більш останньому звіті EDTA виступала за одночасну трансплантацію LK як лікування. вибору для пацієнтів з pH I [8,10]. У цьому звіті гіпероксалурія була присутня лише у 50 відсотків і не було жодного звіту про генетичні мутації постраждалих пацієнтів.

У серії 54 пацієнта з рНІ(Первинна гіпероксалурія типу I) у 10 французьких центрах між 1979 і 2010 роками 33 пацієнти отримали одночасну LKTx, а 21 пацієнт отримав лише трансплантацію нирки. 12 пацієнтів належали до дитячої вікової групи та 42 були дорослими на момент трансплантації. Показники 10-річної виживаності пацієнтів становили 78 відсотків і 70 відсотків для груп LKTx і тільки нирок відповідно. Виживаність трансплантата нирки через 10 років була кращою після LKTx порівняно з трансплантацією лише нирки (87 відсотків проти 13 відсотків). Рецидив оксалозу стався в 11 ниркових трансплантатах (52 відсотки) у групі лише нирок, але в жодному в групі LKTx, коли LKTx було обрано як стратегію першої лінії.[11]Дані про рівні оксалату в плазмі крові або генетичні мутації в обох групах були не дано.

Послідовна трансплантація — це стратегія, при якій виконується трансплантація печінкитрансплантація ниркивідкладається до тих пір, поки пул оксалатів не буде знижено в результаті функції алотрансплантата печінки та ефективного діалізу.

Досвід послідовної трансплантації обмежений, і вибір пацієнтів для одночасної LKTx проти послідовної трансплантації може бути непростим. Використання оксалату плазми може використовуватися як орієнтир для продовження або одночасної LKTx, або послідовної трансплантації. Однак рівень оксалату в плазмі, за якого слід застосовувати будь-який підхід, невідомий. Так само вимірювання активності печінкової АГТ є громіздким і інвазивним; і не проводиться рутинно в клінічній практиці для оцінки тяжкості захворювання.

Якщо планується послідовна трансплантація, то оптимальний час для виконаннятрансплантація ниркинеясно, оскільки загальне навантаження на організм оксалатом важко визначити кількісно. Стратегія щоденного діалізу протягом кількох місяців з використанням високопрохідних мембран для зменшення оксалатного навантаження, тоді як заміна ферментів пропонується трансплантатом печінки, теоретично має зменшити подальше утворення та відкладення оксалатів. Послідовні вимірювання оксалату в плазмі можуть допомогти в плануваннітрансплантація нирки. Екскреція оксалату з сечею, з іншого боку, залежить від ШКФ та об’єму сечі та не дає чіткої картини стану оксалатного навантаження.

Існує імунологічна перевага, пов’язана з одночасним LKTx, коли обидва органи отримують від одного донора, тоді як послідовна трансплантація має кращі біохімічні переваги, але пов’язана з додатковим хірургічним ризиком і вищим ризиком впливу додаткових донорських антигенів.

Нові підходи з використанням трансплантації клітин гепатоцитів, заміни ферменту рекомбінантною генною терапією, генної терапії або колонізації кишковими мікроорганізмами, що розкладають оксалат, можуть використовуватися в майбутньому як терапевтичні варіанти для пацієнтів з гіпероксалурією [7, 12-16].

Нещодавно препарати РНК-інтерференції (РНКі), спрямовані на печінкову гліколатоксидазу та печінкову лактатдегідрогеназу (ЛДГ), з’явилися як багатообіцяючі засоби для лікування рН I(Первинна гіпероксалурія I типу) [17,18]. Lumasiran (ALN-GO1), агент RNAi, у фазі 3 клінічних досліджень, як було показано, значно зменшує екскрецію оксалату з сечею у пацієнтів з pH I(Первинна гіпероксалурія I типу) [19]. Більшість пацієнтів мали нормальний або майже нормальний рівень наприкінці шести місяців лікування. Завдяки цим новим методам лікування трансплантація печінки може не знадобитися в майбутньому, а отже, ускладнень, пов’язаних із хірургічним втручанням та імуносупресією, можна уникнути.

На завершення цей звіт показує, що одночасне порушення печінки татрансплантація ниркив pH I(Первинна гіпероксалурія I типу) пацієнти з важкими фенотипами несуть ризик ранньої ниркової недостатності внаслідок рецидивуючого оксалозу. Ці пацієнти можуть бути розглянуті для послідовної трансплантації. Відмова ниркового трансплантата після одночасного ураження печінки татрансплантація ниркипозбавляє інших пацієнтів з ЕСНН (термінальна стадія захворювання нирок) про можливість отримати aпересадка нирки. Відсутність сімейного скринінгу для діагностики pH I(Первинна гіпероксалурія типу I) може призвести до втрати можливості своєчасного втручання, щоб запобігти або відстрочити настання ниркової недостатності та зменшити катастрофічні наслідки системного відкладення оксалатів. Нові методи лікування є багатообіцяючими стратегіями запобігання розвитку ниркової недостатності та можуть усунути потребу в трансплантації органів. Крім того, розуміння дефектів варіантів AGT на рівні білка може допомогти в майбутньому підібрати відповідний терапевтичний підхід для пацієнтів, які є носіями досліджуваних мутацій.

Фінансування:Автори заявляють, що цей звіт не фінансувався.

Етичне схвалення:Звіт було схвалено Інституційною наглядовою радою Johns Hopkins Aramco Healthcare (JHAH)

Авторство:1 Alkhunaizi: надавав допомогу пацієнтам, написав рукопис 2 Al-Sannaa: сприяв догляду за пацієнтами, переглядав і редагував рукопис

Декларація про конкуруючий інтерес:Автори заявляють, що у них немає відомих конкуруючих фінансових інтересів або особистих стосунків, які могли б вплинути на роботу, про яку йдеться в цій статті.

Подяка:Автори визнають використання засобів JHAH для дослідницьких даних, використаних у цій статті. Думки, висловлені в цій статті, належать авторам і не обов’язково JHAH.

Список літератури

1. Cochat P, Rumsby G. Первинна гіпероксалурія. N Engl [Med 2013;369(7):649-58.

2. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C та ін. Первинна гіпероксалурія типу 1: показання до скринінгу та рекомендації щодо діагностики та лікування. Нефрологія, діаліз, трансплантація: офіційна публікація Європейської асоціації діалізу та трансплантації – Європейської ниркової асоціації 2012:27(5):1729-36.

3. Данпур Сі Джей. Первинна гіпероксалурія: від генних дефектів до дизайнерських наркотиків? Нефрологія, діаліз, трансплантація: офіційне видання Європейської асоціації діалізу та трансплантації-European

4. Renal Association 2005; 20 (8): 1525-9. 4] Oppici E, Montioli R Lorenzetto A, Bianconi S, Borri Voltattomni C. Cellini B. Біохімічні аналізи є інструментальними у виявленні впливу мутацій на голо та/або апоформи та на регіон(и)

   аланін: варіанти гліоксилатамінотрансферази, пов’язані з первинною гіпероксалурією типу I.

5. Mol Genet Metab 2012; 105 (1): 132-40. https://www.ncbi.nlm.nih,gov/clinvar?term=604285[MIMcV.2020.

6. Akhunaizi AM, Al-Sannaa NA, Raslan WF. Гіпероксалурія та швидкий розвиток ниркової недостатності після комбінованого лікування печінки таниркатрансплантація: акцент на послідовній трансплантації. IMD Rep2012:3:91-5.

7. Бобровський AE, Langman CB. Первинні гіпероксалурії. Семін Нефрол 2008; 28 (2): 152-62.

8. Jamieson NV.A 20-річний досвід комбінованої печінки/нирка трансплантаціядля [8] J: первинна гіпероксалурія (PH1): європейська PH1(Первинна гіпероксалурія I типу)досвід реєстру трансплантації 1984-2004, Am|Nephrol 2005; 25 (3): 282-9.

9. Saborio P, ScheinmanJL Трансплантація при первинній гіпероксалурії в Сполучених Штатах. Kidney Int 1999:56(3);1094-100.

10. Броєр М., Бруннер Ф.П., Брінгер Х та ін.ниркатрансплантаціяпри первинному оксалозі: дані з EDTA Registry, нефрологія, діаліз, трансплантація.