Частина перша Багатогранна роль мітохондріальної дисфункції ниркових канальців у розвитку захворювань нирок

Анотація

Понад 800 мільйонів людей страждають на захворювання нирок. Генетичні дослідження, подальші моделі тварин і клітинні біологічні експерименти вказують на ключову роль метаболізму проксимальних канальців. Нирка має одну з найвищих мітохондріальних щільностей. Мітохондріальний біогенез, злиття мітохондрій, поділ і рециркуляція мітохондрій, наприклад мітофагія, є критично важливими для належної функції мітохондрій. Мітохондріальна дисфункція може призвести до енергетичної кризи, організовувати різні типи загибелі клітин (апоптоз, некроптоз, піроптоз, фероптоз) і впливати на рівень кальцію в клітинах і окисно-відновний статус. У сукупності мітохондріальний дефект у ниркових канальцях сприяє атрофії епітелію, запаленню або загибелі клітин, керуючи розвитком захворювання нирок.

Ключові слова

Клітини ниркових канальців; захворювання нирок; мітохондрії; запалення; загибель клітин; мітофагія.

Натисніть тут, щоб купити капсули з екстрактом цистанчі

Ключовий внесок метаболізму проксимальних канальців у розвиток захворювання нирок

Нирки підтримують електроліти, рідинний баланс і виділяють гормони. Понад 800 мільйонів людей страждають на захворювання нирок. Дисфункція нирок спричинить накопичення токсинів, рідини та електролітів. Без лікування хвороба нирок може прогресувати до кінцевої стадії ниркової недостатності, що вимагає замісної ниркової терапії, що підтримує життя. Розробка нових ліків для лікування захворювань нирок обмежена нашим поганим розумінням механізмів патогенезу захворювання. Генетичні дослідження функції нирок підкреслили важливе збагачення хвороботворних генів у проксимальних канальцях нирок. Подальші моделі тварин і біологічні експерименти на клітинах висвітлили конкретні гени та шляхи, що підтверджують ключову роль метаболізму та мітохондріальної дисфункції в розвитку захворювання нирок. Моногенні генні мутації мітохондріальних генів, такі як MELAS (мітохондріальна енцефаломіопатія, лактоацидоз та симптоми, подібні до інсульту), MERRF (міоклонус, епілепсія з обірваними червоними волокнами) та синдром Лея, також присутні з фенотипами нирок, що додатково підтверджує роль мітохондрій та метаболізму при захворюваннях нирок [2].

Нирковий клубочок має селективність розміру та заряду, тому всі метаболіти, електроліти та білки менше 60 кДа фільтруються в канальці. Проксимальні канальці нирки відповідають за реабсорбцію всіх відфільтрованих поживних речовин, більшості електролітів і секрецію деяких токсинів. Реабсорбція електролітів і поживних речовин потребує високої енергії; тому ниркові канальці мають один із найвищих вмістів мітохондрій в організмі [1].

Жирні кислоти є кращим джерелом енергії для ниркових канальців, які потім метаболізуються шляхом окислення жирних кислот (FAO) і окисного фосфорилювання (OX-PHOS). Зміни в метаболізмі та потенційне накопичення проміжних продуктів можуть впливати на клітинні функції[3]. Пошкоджені мітохондрії не в змозі забезпечити достатню кількість АТФ, викликаючи енергетичний дефіцит, що призводить до атрофії або дедиференціації клітин ниркових канальців. Атрофія або дедиференціація клітин ниркових канальців визначається втратою експресії маркерів кінцево диференційованих клітин канальців і іноді втратою апікальної та базальної полярності. Більш серйозне гіпоксичне або токсичне ураження клітин ниркових канальців спричинить не тільки дедиференціювання, але й загибель епітеліальних клітин. У цьому огляді обговорюються ключові молекули та взаємодії між клітинною дисфункцією та шляхами смерті, які відіграють роль у захворюваннях нирок.

Запалення є ключовою ознакою гострого та хронічного захворювання нирок. Мітохондріальних змін у клітинах канальців достатньо, щоб індукувати стерильне запалення, яке спостерігається при гострій та хронічній хворобі нирок. Генерація мітохондріальних активних форм кисню відіграє роль в активації запалення [4]. Мітохондріальні дефекти або неправильне очищення пошкоджених мітохондрій можуть призвести до цитозольного вивільнення мітохондріальної ДНК і активації цитозольних нуклеотидних сенсорів [5]. Запальні механізми загибелі клітин, такі як піроптоз і фероптоз, приваблюють імунні клітини завдяки вивільненню цитокінів [6]. Тут ми розглянемо багатогранну роль метаболізму мітохондрій і проксимальних канальців у захворюваннях і дисфункції нирок, включаючи внесок дефіциту енергії, дисфункціонального метаболізму, загибелі клітин і стерильного запалення. Визначення молекулярного механізму дисфункції нирок уможливило б розробку вкрай необхідних ліків і застосування інструментів прецизійної медицини для лікування захворювань нирок.

Цистанка трубчаста

Енергетичний баланс

Основною функцією мітохондрій є генерація АТФ за допомогою ланцюжка біохімічних реакцій, званих циклом Кребса [7]. Ниркові канальці, особливо проксимальні канальці, щодня транспортують кілограми хлориду натрію, інших електролітів і поживних речовин. Клітини ниркових канальців переважно оксидують жирні кислоти для генерації енергії (рис.1). Відомо, що ниркові канальці також можуть спалювати кетони та лактат. У той час як утилізація глюкози майже не визначається в проксимальних ниркових канальцях, вона може бути використана в дистальних сегментах канальців [3]. Клітини проксимальних канальців нирок також можуть генерувати глюкозу за допомогою процесу, який називається глюконеогенез [8]. Аналіз експресії генів хворих нирок виявив нижчу експресію генів, пов'язаних з окисненням жирних кислот і окисним фосфорилюванням [9].

Ферментом, що обмежує швидкість мітохондріального окисного фосфорилювання, є карнітинпальмітоілтрансфераза-1 (CPT1). Експресія CPT1A була нижчою у пацієнтів і тваринних моделей фіброзу нирок [10]. У хворих нирках людини спостерігалося накопичення ацилкарнітину з коротким і середнім ланцюгом, що, ймовірно, відображає порушення ФАО [11]. Інгібування CPT1 з економічно спричиненим внутрішньоклітинним відкладенням ліпідів, виснаженням АТФ та дедиференціацією епітелію у мишей, а також клітинними змінами спостерігалося при ГПН та ХХН [10]. Навпаки, трансгенні миші CPT1A, специфічні для канальців, покращили FAO і були захищені від фіброзу, а також продемонстрували кращу функцію нирок після травми [11]. Дисфункціональне порушення епітелію, спричинене мітохондріями, було в основному пов’язане з енергетичним дефіцитом, однак не можна виключити роль метаболічного проміжного накопичення.

Рецептор, активований проліфератором пероксисом (PPARA) є одним із ключових транскрипційних регуляторів метаболізму ліпідів. PPARA сильно експресується клітинами проксимальних канальців нирок. Генетична делеція PPARA у мишей спричинила збільшення накопичення ліпідів через зниження FAO та загострення фіброзу в нирках старіння та діабету [12]. Агоніст PPARA, фенофібрат, послаблював ушкодження клубочків у тварин із ожирінням. Фенофібрат також знижував тубулоінтерстиціальне пошкодження в мишачій моделі перевантаження жирними кислотами, нефропатії, викликаної фолієвою кислотою (FAN), пошкодження однобічної обструкції сечоводу (UUO) і полікістозу нирок [13, 14]. У пацієнтів застосування фенофібрату асоціювалося зі зменшенням альбумінурії та уповільненням зниження ШКФ, незалежно від рівня ліпідів у сироватці крові. На жаль, фенофібрат призводить до різкого підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ймовірно, через пряме втручання в секрецію креатиніну в канальцях [15].

Нікотинамідаденіндинуклеотид (NAD) необхідний для мітохондріального дихання, оскільки він є одним із ключових окислювачів у клітинах. Він діє як кофермент в окислювально-відновних реакціях, як донор в реакціях АДФ-рибозилювання, як попередник другого месенджера для циклічної АДФ-рибози, а також як субстрат для сіртуїнів, які видаляють ацетильні групи з білків. Серед 7 сіртуїнів ссавців SIRT3, SIRT4 і SIRT5 розташовані в мітохондріях [16]. SIRT3 взаємодіє з ферментами, відповідальними за генерацію енергії та окислювальний стрес, включаючи довголанцюгову ацилкоензим А дегідрогеназу [17], піруватдегідрогеназу [18] і MnSOD [19]. У мишей Sirt3 KO спостерігався підвищений окислювальний стрес і апоптоз, що призвело до підвищення сприйнятливості до ішемічного, токсичного [20] або обструктивного (UUO) ураження нирок [18]. Роль SIRT4 і 5 залишається суперечливою. В одному дослідженні повідомлялося про порушення енергетичного метаболізму та посилення фрагментації мітохондрій у SIRT5-дефіцитних клітинах проксимального тубулярного епітелію людини [21]. Інше дослідження показало покращену функцію нирок і менше пошкодження тканин після ішемії або цисплатину-індукованого ГПН у мишей SIRT5 KO [22]. Крім того, хоча SIRT1 локалізований в ядрі, було показано, що він регулює мітохондріальний біогенез і окислення жирних кислот шляхом деацетилювання метаболічного фактора транскрипції PGC1a [23].

Біосинтез de novo є ключовим регулятором рівня NAD. Повідомлялося про порушення de novo НАД плюс біосинтез при гострому ураженні нирок (ГНН). Миші з гетерозиготною втратою хінолінатфосфорибозилтрансферази (QPRT) мали нижчі рівні НАД плюс і підвищену сприйнятливість до ГПН [24]. Показано, що добавки NAD захищають від пошкодження нирок. Нікотинамід (NAM), попередник NAD, відновлював поглинання розчиненої речовини, швидкість споживання кисню (OCR) і ліпідний метаболізм у моделях гострого ураження нирок [25]. Лікування NAM також зменшило атрофію канальців, апоптоз і запалення при фіброзі нирок, індукованому UUO [26]. Додавання мононуклеотиду нікотинаміду (NMN), попередника NAD плюс, відновлювало щільність мітохондрій і ниркову активність SIRT1 у старіючих мишей, а також захищало мишей від індукованого цисплатином ГПН [27]. Ці результати вказують на те, що попередники NAD можуть бути перспективними для пацієнтів із захворюваннями нирок, покращуючи мітохондріальну дисфункцію [28].

Підсумовуючи, аналіз транскриптомів і дослідження на тваринних моделях показали порушення FAO і OX-PHOS при гострій і хронічній хворобі нирок, що призводить до дефіциту енергії та спричиняє дедиференціацію або атрофію канальців. Підвищення активності PPARA, CPT1 або додавання мишам NAD або його попередників може покращити FAO та OX-PHOS і функцію нирок, що вказує на ключову роль дефіциту енергії канальців у захворюваннях нирок.

Екстракт цистанхи

Окисно-відновна регуляція та окислювальний стрес

Дефектні мітохондрії не здатні підтримувати протонний градієнт через внутрішню мембрану мітохондрій і є основним джерелом активних форм кисню (АФК) у більшості клітин (рис. 2). За фізіологічних умов 0.2–2 відсотки електронів у ланцюзі транспортування електронів не слідують нормальному переносу, а безпосередньо витікають із ланцюга транспортування електронів і взаємодіють із киснем, утворюючи супероксид або пероксид водню. Комплекс I і III вважаються основними місцями виробництва АФК. Крім того, НАДФН-оксидази, розташовані в мітохондріях або на плазматичній мембрані, також можуть генерувати АФК. Нирки використовують близько 20 відсотків серцевого викиду і дуже чутливі до гіпоксичного ураження [30]. Для ланцюгової реакції транспорту електронів необхідний кисень, тому гіпоксія призводить до утворення АФК переважно в комплексі III [29].

Клітини мають надійну систему захисту АФК. mtROS (O2 −) спочатку перетворюється на H2O2 і далі розкладається до H2O кількома антиоксидантними ферментами, такими як Cu/Zn SOD, MnSOD, каталаза, тіоредоксинпероксидаза або глутатіонпероксидаза. Роль цих захисних ферментів у розвитку захворювання нирок була продемонстрована в багатьох попередніх дослідженнях. У мишей з дефіцитом каталази спостерігався підвищений мітохондріальний окислювальний стрес, коли вони хворіли на діабет [31]. Подібним чином миші з нокаутом ендотеліально-специфічної тіоредоксинредуктази 2 демонструють аномалії нирок із більшим окисним стресом [32]. Трансгенні миші, які експресують глутатіонпероксидазу-1, мали нижчу мітохондріальну АФК і згодом покращили фіброз, пов’язаний зі старінням [33]. Роз’єднуючи білок 2 (UCP2), транспортер протонів знижує mtROS. Більш високу експресію UCP2 спостерігали в UUO нирок [34]. Видалення UCP2 погіршило ішемію [35] або пошкодження канальців, спричинене ін’єкцією бактеріального ліпополісахариду (LPS) [36].

Багато антиоксидантів були розроблені та продані для запобігання захворюванням нирок на тваринних моделях. Наприклад, інгібітор Nox1/4 GKT137831 знижував продукцію АФК і згодом знижував експресію прозапальних і профіброзних маркерів у тваринних моделях діабетичної хвороби нирок [37]. Клінічне випробування GKT137831 було розпочато в 2013 році, але його результати досі не оприлюднені (ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT02010242). Інші антиоксиданти, наприклад, функціоналізовані цитратом наночастинки Mn3O4 (C-Mn3O4 NPs), біосумісна окисно-відновна наномедицина посилили внутрішньоклітинну антиоксидантну захисну систему та захистили від пошкодження ниркових канальців, викликаного цисплатином [38]. SS31 — це антиоксидант на основі пептидів, який має здатність націлюватися на мітохондрії. Лікування SS31 зменшувало пошкодження мітохондрій, окислювальний стрес, запалення та апоптоз у індукованих стрептозотоцином діабетичних мишей [39] або пошкодження нирок, спричинене ішемією, реперфузією [40]. MitoQ є ще одним мітохондріальним антиоксидантом, здатним знижувати апоптоз і окислювальний стрес у клітинах ниркових канальців людини, які піддаються впливу високого рівня глюкози [41].

Механізм збільшення пошкодження канальців, спричиненого АФК, повністю не вивчений. Мітохондріальні АФК можуть окислювати ДНК, білки та ліпіди та сенсибілізувати їх до шляхів запальної загибелі клітин [4]. Мітохондріальні ROS сприяють аутофосфорилюванню RIPK1 з подальшим залученням RIPK3 і MLKL для активації некроптозу [42]. Некроптоз відіграє важливу роль у дисфункції нирок [43]. миші з дефіцитом RIPK3 [44], каталітично неактивні миші RIPK1 [45], миші з нокаутом MLKL [44] або миші, які отримували інгібітори RIPK1; Некростатин-1 [46] або Cpd-71 [47] покращив функцію нирок і послабив гостре ушкодження канальців. Роль некроптозу у фіброзі нирок і хронічному захворюванні нирок також була продемонстрована за допомогою мишей з нокаутом RIPK3 [48] і лікування некростатином-1 [49]. Подібним чином, поглинач АФК NAC (N-ацетил-L-цистеїн) знижував некроптоз і полегшував пошкодження ниркових канальців після ін’єкції цисплатину [50].

Стандартизований Cistanche

Мітохондріальні АФК можуть викликати активацію інфламмасоми NLRP3, ключової молекули в шляху піроптозу [51]. NLRP3 може активувати каспазу-1 та індукувати розщеплення гастрину D (GSDMD), що має важливе значення для утворення пор і вивільнення запальних цитокінів (IL-1B, IL-18). Миші Caspase-1 KO показали захист від діабетичної хвороби нирок і APOL1-асоційованого гломерулосклерозу [52]. Миші з нокаутом GSDMD демонстрували менше пошкодження канальців після токсичного (цисплатин) або ішемічного ураження нирок [53]. Каспаза-11 (гомолог людини каспаза-4, -5) також здатна розщеплювати GSDMD. У мишей Caspase-11 KO спостерігалося зниження пошкодження канальців при гострому пошкодженні нирок, спричиненому контрастом [54] і фіброзі нирок у моделі пошкодження UUO [55]. Блокада IL-1B за допомогою моноклональних антитіл у діабетичних мишей db/db послаблювала дисфункцію нирок [56]. Ефект IL-18 при ішемічному ГПН був продемонстрований як на мишах IL-18 KO, так і через терапевтичну нейтралізацію IL-18 [57].

Ферроптоз — нещодавно виявлений механізм загибелі клітин, що характеризується перекисним окисленням ліпідів. АФК, що вивільняються дефектними мітохондріями, можуть індукувати перекисне окислення ліпідів. Глутатіонпероксидаза 4 (GPX4) і глутатіон-незалежний супресор фероптозу 1 (FSP1) є ключовими клітинними системами захисту від фероптозу. GPX4 використовує відновлений глутатіон (GSH) для детоксикації гідропероксиду ліпідів, а FSP1 відновлює убіхінон (CoQ) з утворенням убіхінолу (CoQH2). Повідомлялося про збільшення фероптозу канальців як при гострому, так і при хронічному ураженні нирок [58]. Основним фенотипом глобальних мишей GPX4 KO є загибель клітин канальців і пошкодження нирок, що вказує на ключову роль GPX4 і фероптозу в клітинах канальців нирок [59]. Хоча GPX4 і FSP1 в основному розташовані в плазматичній мембрані, нещодавня стаття ідентифікувала дигідрооротатдегідрогеназу (DHODH) як іншу систему захисту від фероптозу, розташовану в мітохондріальній мембрані, що свідчить про важливу роль мітохондрій у фероптозі [60]. DHODH каталізує перетворення дигідрооротату в оротат і генерує убіхінол для зниження перекисного окислення ліпідів [60]. Феростатин-1 (Fer-1), низькомолекулярний інгібітор окиснення ліпідів, полегшував як ішемічне ураження, так і діабетичну хворобу нирок [61, 62]. Нещодавно розроблені інгібітори фероптозу, наприклад, XJB-5-131, продемонстрували подібний захисний ефект [63].

Важливо відзначити, що дослідження GWAS функції нирок показали роль генів шляху фероптозу в захворюваннях нирок. Функціональна анотація генетичного локусу eGFR віддає перевагу дипептидазі 1 (DPEP1) і білку зарядженого мультивезикулярного тіла 1 A (CHMP1A) як генам ризику захворювання нирок [64]. Експерименти з нокауту генів підтвердили роль CHMP1A та DPEP1 у захворюваннях нирок. DPEP1 і CHMP1A, здається, відіграють певну роль в імпорті та експорті заліза відповідно [65]. Більш високу концентрацію заліза та посилений фероптоз спостерігали в ниркових канальцях із гаплонедостатністю CHMP1A. Миші DPEP1 KO показали нижчий рівень, тоді як миші з гаплонедостатністю CHMP1A мали більш серйозне ураження нирок, спричинене ін’єкціями цисплатину або фолієвої кислоти [65].

Цистанхе добавка

Таким чином, підвищене накопичення активних форм кисню в проксимальних канальцях є основним фактором патології. Сполуки, які пригнічують утворення АФК або покращують нейтралізацію, виявились перспективними на тваринних моделях. Клітинний АФК є важливим тригером для шляхів запальної смерті клітин, таких як піроптоз і фероптоз.

Список літератури

1. Bhargava P and Schnellmann RG (2017) Мітохондріальна енергетика в нирках. Nat Rev Nephrol 13 (10), 629–646. [PubMed: 28804120]

2. O'Toole JF (2014) Ниркові прояви генетичної мітохондріальної хвороби. Int J Nephrol Renovasc Dis 7, 57–67. [PubMed: 24516335]

3. Tian Z і Liang M (2021) Нирковий метаболізм і гіпертонія. Nat Commun 12 (1), 963. [PubMed: 33574248]

4. Linkermann A та ін. (2014) Регульована смерть клітин при ГПН. J Am Soc Nephrol 25 (12), 2689–701. [PubMed: 24925726]

5. Zhong F та ін. (2019) Виникаюча роль мітохондріальної ДНК як основного фактора запалення та прогресування захворювання. Trends Immunol 40 (12), 1120–1133. [PubMed: 31744765]

6. McArthur K та ін. (2018) Макропори BAK/BAX сприяють грижі мітохондрій і витоку мтДНК під час апоптозу. наук 359 (6378).

7. Mishra P and Chan DC (2016) Метаболічна регуляція мітохондріальної динаміки. J Cell Biol 212 (4), 379–87. [PubMed: 26858267]

8. Hui S та ін. (2020) Кількісна флюксоміка циркулюючих метаболітів. Cell Metab 32 (4), 676–688.e4. [PubMed: 32791100]

9. Hallan S та ін. (2017) Метаболоміка та аналіз експресії генів виявляють зниження регуляції циклу лимонної кислоти (TCA) у пацієнтів із ХХН без діабету. EBioMedicine 26, 68–77. [PubMed: 29128444]

10. Kang HM та ін. (2015) Дефектне окислення жирних кислот у епітеліальних клітинах ниркових канальців відіграє ключову роль у розвитку фіброзу нирок. Nat Med 21 (1), 37–46. [PubMed: 25419705]

11. Мігель В та ін. (2021) Надмірна експресія Cpt1a ниркових канальців захищає від фіброзу нирок шляхом відновлення мітохондріального гомеостазу. J Clin Invest 131 (5).

12. Chung KW та ін. (2018) Порушення PPAR і шляху окислення жирних кислот посилює фіброз нирок під час старіння. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1223–1237. [PubMed: 29440279]

13. Tanaka Y та ін. (2011) Фенофібрат, агоніст PPAR, має ренопротекторну дію на мишей шляхом посилення ліполізу нирок. Kidney Int 79 (8), 871–82. [PubMed: 21270762]

14. Lakhia R та ін. (2018) Агоніст PPAR фенофібрат посилює окислення жирних кислот і послаблює полікістоз нирок і печінки у мишей. Am J Physiol Renal Physiol 314 (1), F122–f131. [PubMed: 28903946]

15. Attridge RL та ін. (2013) Нефротоксичність, пов’язана з фенофібратом: огляд поточних даних. Чи є J Health Syst Pharm 70 (14), 1219–25? [PubMed: 23820458]

16. Yang W та ін. (2016) Мітохондріальна сіртуїнова мережа розкриває динамічне SIRT3-залежне деацетилювання у відповідь на деполяризацію мембрани. Комірка 167 (4), 985–1000.e21. [PubMed: 27881304]

17. Hirschey MD та ін. (2010) SIRT3 регулює мітохондріальне окислення жирних кислот шляхом оборотного деацетилювання ферменту. Nature 464 (7285), 121–5. [PubMed: 20203611]

18. Zhang Y та ін. (2021) Сиртуїн 3 регулює ацетилювання та метаболізм мітохондріального білка в епітеліальних клітинах канальців під час фіброзу нирок. Cell Death Dis 12 (9), 847. [PubMed: 34518519]

19. Tao R та ін. (2014) Регулювання ферментативної активності MnSOD за допомогою Sirt3 з’єднує сигнальні мережі мітохондріальної ацетиломи зі старінням і канцерогенезом. Антиоксидно-відновний сигнал 20 (10), 1646–54. [PubMed: 23886445]

20. Morigi M та ін. (2015) Сиртуїн 3-залежні мітохондріальні динамічні покращення захищають від гострого ураження нирок. J Clin Invest 125 (2), 715–26. [PubMed: 25607838]

21. Хашлер Т. Н. та ін. (2021) Дефіцит сиртуїну 5 порушує функцію мітохондрій у клітинах проксимального епітелію канальців людини. Sci Rep 11 (1), 15510. [PubMed: 34330933]

22. Chiba T та ін. (2019) Sirtuin 5 регулює окислення жирних кислот у проксимальних канальцях для захисту від AKI. J Am Soc Nephrol 30 (12), 2384–2398. [PubMed: 31575700]

23. Weinberg JM (2011) Мітохондріальний біогенез при захворюваннях нирок. J Am Soc Nephrol 22 (3), 431–6. [PubMed: 21355058]

24. Поян Мехр А та ін. (2018) De novo NAD (плюс) біосинтетичні порушення при гострому ураженні нирок у людей. Nat Med 24 (9), 1351–1359. [PubMed: 30127395]

25. Bugarski M та ін. (2021) Зміни в НАД і метаболізмі ліпідів викликають гостру травму нирок, спричинену ацидозом. J Am Soc Nephrol 32 (2), 342–356. [PubMed: 33478973]

26. Zheng M та ін. (2019) Нікотинамід зменшує інтерстиціальний фіброз нирок, пригнічуючи пошкодження канальців і запалення. J Cell Mol Med 23 (6), 3995–4004. [PubMed: 30993884]

27. Guan Y та ін. (2017) Мононуклеотид нікотинаміду, попередник NAD(плюс), рятує вікову сприйнятливість до AKI 1-залежним від сіртуїну способом. J Am Soc Nephrol 28 (8), 2337–2352. [PubMed: 28246130]

28. Tran MT та ін. (2016) PGC1 керує біосинтезом NAD, пов’язуючи окислювальний метаболізм із захистом нирок. Nature 531 (7595), 528–32. [PubMed: 26982719]

29. Hamanaka RB і Chandel NS (2009) Мітохондріальні активні форми кисню регулюють гіпоксичну передачу сигналів. Curr Opin Cell Biol 21 (6), 894–9. [PubMed: 19781926]

30. Haase VH (2013) Механізми реакції гіпоксії в нирковій тканині. J Am Soc Nephrol 24 (4), 537–41. [PubMed: 23334390]

31. Хван І та ін. (2012) Дефіцит каталази прискорює діабетичне ураження нирок через пероксисомну дисфункцію. Діабет 61 (3), 728–38. [PubMed: 22315314]

32. Kameritsch P та ін. (2021) Мітохондріальна тіоредоксинредуктазна система (TrxR2) в ендотелії судин контролює рівні пероксинітриту та цілісність тканин. Proc Natl Acad Sci USA 118 (7).

33. Chu Y та ін. (2020) Надмірна експресія глутатіонпероксидази-1 зменшує окислювальний стрес і покращує патологію та ремоделювання протеомів у нирках старих мишей. Старіюча клітина 19 (6), e13154. [PubMed: 32400101]

34. Jiang L та ін. (2013) Вісь мікроРНК-30e/мітохондріального роз’єднувального білка 2 опосередковує TGF- 1- індуковане утворення позаклітинного матриксу епітеліальних клітин канальців і фіброз нирок. Kidney Int 84 (2), 285–96. [PubMed: 23515048]

35. Zhou Y та ін. (2017) UCP2 послаблює апоптоз канальцевих епітеліальних клітин при ішемічно-реперфузійному пошкодженні нирок. Чи є J Physiol Renal Physiol 313 (4), F926–f937? [PubMed: 28424210]

36. Zhong X та ін. (2019) UCP2 полегшує апоптоз канальцевих епітеліальних клітин при гострому ураженні нирок, спричиненому ліпополісахаридом, шляхом зменшення виробництва АФК. Biomed Pharmacother 115, 108914. [PubMed: 31071510]

37. Jha JC та ін. (2014) Генетичне націлювання або фармакологічне інгібування НАДФН-оксидази nox4 забезпечує ренозахист при довгостроковій діабетичній нефропатії. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1237–54. [PubMed: 24511132]

38. Adhikari A та ін. (2021) Окисно-відновна наномедицина полегшує хронічну хворобу нирок (ХНН) шляхом відновлення мітохондрій у мишей. Commun Biol 4 (1), 1013. [PubMed: 34446827]

39. Ян С. К. та ін. (2019) Мітохондріально-націлений пептид SS31 пом’якшує ниркові тубулоінтерстиціальні пошкодження шляхом інгібування мітохондріального поділу у діабетичних мишей. Oxid Med Cell Longev 2019, 2346580. [PubMed: 31281569]

40. Лю Д та ін. (2020) Проліки хітозану-SS31, що реагують на АФК, для терапії ГПН шляхом швидкого розподілу в нирках і тривалого утримання в ниркових канальцях. Sci Adv 6 (41).

41. Xiao L та ін. (2017) Антиоксидант MitoQ, націлений на мітохондрії, полегшив ушкодження канальців, опосередковане мітофагією при діабетичній хворобі нирок через Nrf2/PINK1. Redox Biol 11, 297–311. [PubMed: 28033563]

42. Zhang Y та ін. (2017) Аутофосфорилюванню RIP1 сприяють мітохондріальні АФК, і це має важливе значення для залучення RIP3 до некросоми. Nat Commun 8, 14329. [PubMed: 28176780]

43. Белавгені А та ін. (2020) Ферроптоз і некроптоз нирок. Cell Chem Biol 27 (4), 448–462.

44. Chen H та ін. (2018) RIPK3-MLKL-опосередковане некрозапалення сприяє прогресуванню ГПН до ХХН. Cell Death Dis 9 (9), 878. [PubMed: 30158627]

45. Ньютон К та ін. (2016) Дефіцит RIPK3 або каталітично неактивний RIPK1 забезпечує більшу користь, ніж дефіцит MLKL, у мишачих моделях запалення та пошкодження тканин. Cell Death Differ 23 (9), 1565–76. [PubMed: 27177019]

46. ​​Linkermann A та ін. (2013) Інгібітор RIP1-кінази некростатин-1 запобігає осмотичному нефрозу та індукованому контрастом ГПН у мишей. J Am Soc Nephrol 24 (10), 1545–57. [PubMed: 23833261]

47. Wang JN та ін. (2019) Інгібітор RIPK1 Cpd-71 послаблює ниркову дисфункцію у мишей, які отримували цисплатин, шляхом послаблення некроптозу, запалення та окисного стресу. Clin Sci (Лондон) 133 (14), 1609–1627. [PubMed: 31315969]

48. Shi Y та ін. (2020) Блокада RIPK3 послаблює фіброз нирок у моделі ураження нирок на основі фолієвої кислоти. Faseb j 34 (8), 10286–10298. [PubMed: 32542792]

49. Xiao X та ін. (2017) Інгібування некроптозу послаблює запалення нирок та інтерстиціальний фіброз, викликаний односторонньою обструкцією сечоводу. Am J Nephrol 46 (2), 131–138? [PubMed: 28723681]

50. Meng XM та ін. (2018) NADPH-оксидаза 4 сприяє гострому пошкодженню нирок, спричиненому цисплатином, через опосередковану ROS запрограмовану загибель клітин і запалення. Lab Invest 98 (1), 63–78. [PubMed: 29106395]

51. Абайс Дж. М. та ін. (2015) Окисно-відновна регуляція інфламмасом NLRP3: ROS як тригер чи ефектор? Антиоксидно-відновний сигнал 22 (13), 1111–29. [PubMed: 25330206]

52. Шахзад К та ін. (2016) Каспаза-1, але не каспаза-3, сприяє розвитку діабетичної нефропатії. J Am Soc Nephrol 27 (8), 2270–5. [PubMed: 26832955]

53. Miao N та ін. (2019) Розщеплення гастрину D каспазою-11 сприяє піроптозу канальцевих епітеліальних клітин і екскреції IL-18 із сечею при гострому ураженні нирок. Kidney Int 96 (5), 1105–1120. [PubMed: 31405732]

54. Zhang Z та ін. (2018) Піроптоз канальцевого епітелію, опосередкований каспазою-11-, лежить в основі гострого ураження нирок, спричиненого контрастом. Cell Death Dis 9 (10), 983. [PubMed: 30250284]

55. Miao NJ та ін. (2019) Каспаза-11 сприяє нирковому фіброзу, стимулюючи дозрівання IL-1 через активацію каспази-1. Acta Pharmacol Sin 40 (6), 790–800. [PubMed: 30382182]

56. Lei Y та ін. (2019) Інгібування інтерлейкіну -1 при хронічній хворобі нирок у мишей із ожирінням і діабетом 2 типу. Front Immunol 10, 1223. [PubMed: 31191559]

57. Wu H та ін. (2008) IL-18 сприяє пошкодженню нирок після ішемії-реперфузії. J Am Soc Nephrol 19 (12), 2331–41. [PubMed: 18815244]

58. Deng F та ін. (2019) Профіль експресії міо-інозитолоксигенази модулює патогенний фероптоз у проксимальному канальці нирки. J Clin Invest 129 (11), 5033–5049. [PubMed: 31437128]

59. Friedmann Angeli JP та ін. (2014) Інактивація регулятора фероптозу Gpx4 викликає гостру ниркову недостатність у мишей. Nat Cell Biol 16 (12), 1180–91. [PubMed: 25402683]

60. Mao C та ін. (2021) Виправлення автора: захист від фероптозу, опосередкований DHODH, є цільовою вразливістю при раку. Природа 596 (7873), E13. [PubMed: 34341547]

61. Мартін-Санчес Д та ін. (2017) Ферроптоз, але не некроптоз, важливий у нефротоксичному ГПН, спричиненому фолієвою кислотою. J Am Soc Nephrol 28 (1), 218–229. [PubMed: 27352622]

62. Кім С та ін. (2021) Виправлення: Характеристика фероптозу при загибелі клітин ниркових канальців за умов діабету. Cell Death Dis 12 (4), 382. [PubMed: 33833214]

63. Zhao Z та ін. (2020) XJB-5–131 інгібував ферроптоз у канальцевих епітеліальних клітинах після ішемічно-реперфузійного пошкодження. Cell Death Dis 11 (8), 629. [PubMed: 32796819]

64. Doke T та ін. (2021) Загальнотранскриптомний асоціативний аналіз визначає DACH1 як ген ризику захворювання нирок, який сприяє розвитку фіброзу. J Clin Invest 131 (10).

65. Guan Y та ін. (2021) Єдиний генетичний локус контролює як експресію DPEP1/CHMP1A, так і розвиток захворювання нирок через фероптоз. Nat Commun 12 (1), 5078. [PubMed: 34426578]

Томохіто Доке1,2, Каталін Суштак1,2

1. Департамент медицини, Відділ ниркових електролітів і гіпертензії, Університет Пенсільванії, Філадельфія, Пенсільванія, США.

2. Департамент генетики, Університет Пенсільванії, Медична школа Перельмана, Філадельфія, PA 19104, США