Частина перша. Дисфункція ендотеліальних клітин і підвищений серцево-судинний ризик у пацієнтів із хронічною хворобою нирок

Анотація

Ендотелій вважається воротарем стінки судини, зберігаючи та регулюючи цілісність судин. У пацієнтів із хронічним захворюванням нирок захисні функції ендотеліальних клітин порушуються через прозапальну, протромботичну та уремічну середу, спричинену зниженням функції нирок, що сприяє збільшенню серцево-судинних ускладнень у цієї вразливої ​​групи пацієнтів. У цьому огляді ми обговорюємо функціонування ендотеліальних клітин у здорових умовах і внесок дисфункції ендотеліальних клітин у серцево-судинні захворювання. Далі ми підсумовуємо фенотипові зміни ендотелію у пацієнтів з хронічною хворобою нирок і зв’язок дисфункції ендотеліальних клітин із ризиком серцево-судинних захворювань при хронічній хворобі нирок. Ми також розглядаємо механізми, які лежать в основі змін ендотелію при хронічному захворюванні нирок, і розглядаємо можливі фармакологічні втручання, які можуть покращити здоров’я ендотелію.

Ключові слова

атеросклероз, серцево-судинні захворювання, хронічні захворювання нирок, ендотеліальні клітини, жорсткість судин.

Натисніть тут, щоб придбати добавку Cistanche

ПІДВИЩЕНИЙ СЕРЦЕВО-СУДИННИЙ РИЗИК ПРИ ХРОНІЧНІЙ ХВОРОБІ НИРОК

Хронічна хвороба нирок (ХНН) визначається ураженням нирок або зниженням фільтраційної функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації<60 mL/minute per 1.73 m²) for a period beyond 3 months that affects health.1 With a global prevalence of ≈13.4%,2 CKD imposes a serious burden on our socioeconomic and healthcare system. CKD is a progressive disease, classified into stages 1 to 5 based on the reduction in kidney function (Figure 1A).1 In end-stage kidney disease (CKD stage 5: glomerular filtration rate <15 mL/minute per 1.73 m²), patients require kidney support therapy as dialysis or kidney transplantation to replace the failing kidney function.

Слід зазначити, що пацієнти з ХХН від середнього до прогресуючого ступеня мають підвищений ризик серцево-судинних захворювань порівняно із загальною популяцією та пацієнтами з ХХН легкого ступеня, причому нижча оціночна швидкість клубочкової фільтрації та більш висока альбумінурія визначені як фактори ризику смертності від усіх причин і серцево-судинної смертності, незалежно від традиційних серцево-судинних захворювань. фактори ризику.5,6 Загалом від серцево-судинних захворювань (ССЗ) помирають від 33,3 до 37,1 відсотка пацієнтів із ХХН 3(a/b) і 39,9 відсотка пацієнтів із ХХН 4 порівняно з 21,7–26 відсотками в загальній популяції (рис. 1B). 3 Для пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок у віці від 25 до 34 річна смертність навіть збільшується в 500-1000 разів порівняно з контрольною групою такого ж віку зі здоровою функцією нирок і порівнюється з 85-річними у загальній популяції, підкреслюючи високе навантаження на серцево-судинну систему при ХХН.6

У загальній популяції інфаркт міокарда та цереброваскулярні події є найважливішими серцево-судинними причинами смерті, що лежать в основі ≈75 відсотків усіх смертей, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями (рис. 1C).4 Крім того, у пацієнтів із ХХН5, які перебувають на діалізі (ХХН5Д), ці типи серцево-судинних захворювань залишаються важливі, оскільки на них припадає 45 відсотків (інфаркт міокарда) і 13 відсотків (цереброваскулярні події) смертей від серцево-судинних причин, хоча з спільною відповідальністю ≈58 відсотків усіх смертей, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, їхня відносна важливість порівняно із загальними населення. Натомість у пацієнтів із ХХН5D спостерігається відносне збільшення випадків раптової серцевої смерті та серцевої недостатності, відповідаючи за 28 і 9 відсотків усіх смертей, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, у порівнянні з 2 відсотками та 7 відсотками, як це спостерігається в загальній популяції (рис. 1C).4 Це виявляє значне підвищення, особливо ризику раптової серцевої смерті при прогресуючій ХХН.4

1. Атеросклероз та інфаркт міокарда

Основною основною причиною як інфаркту міокарда, так і інсульту є атеросклероз, спричинене ліпідами запальне захворювання артерій середнього та великого розміру, що викликає розвиток атеросклеротичних уражень.7 Ці ураження поступово збільшуються з часом і можуть зрештою обмежити кровотік або спровокувати тромбоз через розрив або ерозія бляшки.7,8 Пацієнти з ХХН3-5D демонструють підвищену поширеність субклінічних атеросклеротичних уражень порівняно із загальною популяцією, із більшим збільшенням більш пізніх стадій ХХН після коригування статі, віку та діабету. 9,10 Крім того, порівняно з пацієнтами без прогресування ХХН у пацієнтів із прогресуванням ХХН протягом 24 місяців частіше також спостерігалося прогресування атеросклеротичних уражень, що визначалося ультразвуковим дослідженням.10,11 Після гострого інфаркту міокарда пацієнти з ХХН демонструють зниження виживання з часом. порівняно з пацієнтами без ХХН, з підвищеним ризиком смерті, а також нефатальних серцевих подій зі збільшенням стадії ХХН.12

2. Раптова серцева смерть і уремічна кардіоміопатія

У загальній популяції ішемічна хвороба серця є причиною 80 відсотків раптових серцевих смертей.13 Непропорційне збільшення раптової серцевої смерті у пацієнтів із пізньою ХХН свідчить про відмінності в її патофізіології та причинах у зв’язку зі зниженням функції нирок. Гіпертрофія лівого шлуночка суттєво пов’язана з підвищеним ризиком раптової серцевої смерті в загальній популяції14 та може бути спричинена серцевим переднавантаженням (внутрішньосудинне об’ємне перевантаження), серцевим постнавантаженням (перевантаження тиском) або факторами, незалежними від післянавантаження/переднавантаження15. Пацієнти з ХХН частіше проявляється при гіпертрофії лівого шлуночка, з поширеністю до 40 відсотків і навіть 75 відсотків у пацієнтів із ХХН5D.16 Разом із серцевим фіброзом гіпертрофія лівого шлуночка є однією з характерних ознак уремічної кардіоміопатії та може спровокувати серцеві електричні порушення та летальний результат. аритмії.15

Цистанка трубчаста

3. Ендотеліальна (клітинна) дисфункція як фактор серцево-судинного ризику

Основним фактором підвищеного серцево-судинного ризику є дисфункція ендотеліальних клітин, яка охоплює цілу низку дезадаптивних змін у функціональному фенотипі ендотеліальних клітин, пов’язаних із підвищеним серцево-судинним ризиком. Цей термін був запропонований у чудовому огляді Гімброне та ін.17, щоб відрізнити його від більш вузького терміну «ендотеліальна дисфункція», який зазвичай використовувався для позначення ендотеліальних аномалій, що викликають зниження біодоступності оксиду азоту та пов’язану з цим релаксацію судин. Значна гетерогенність ендотелію існує в судинному дереві, наприклад, при порівнянні артерій і вен, а також мікроциркуляторного русла (включаючи великі еластичні та м’язові провідні артерії) проти мікроциркуляторного русла (включаючи капіляри, артеріоли та венули) і обох дисфункція ендотеліальних клітин на макро- та мікросудинному рівні сприяє підвищенню серцево-судинного ризику. У цьому огляді ми обговорюємо внесок дисфункції ендотеліальних клітин у ССЗ з особливим акцентом на пацієнтів із ХХН. Ми розглядаємо результати молекулярних механізмів, що лежать в основі дисфункції ендотеліальних клітин при ХХН, а також обговорюємо вплив фармакологічних втручань.

ДИСФУНКЦІЯ ЕНДОТЕЛІАЛЬНИХ КЛІТИН ЯК СПИСОК СЕРЦЕВО-СУДИННОГО РИЗИКУ

1. Дисфункція ендотеліальних клітин і атеросклеротичний ризик

Шар ендотеліальних клітин судинної мережі забезпечує напівпроникний бар’єр, що забезпечує регульований обмін рідин, молекул і клітин, і відіграє важливу роль у підтримці здоров’я судин (рис. 2). Дисфункція макросудинних ендотеліальних клітин є ранньою подією у розвитку атеросклеротичних уражень. З одного боку, на це впливають гемодинамічні чинники: у стійких до атеросклерозу ділянках артерій ламінарний кровотік сприяє захисному фенотипу ендотеліальних клітин. Однак схильні до атеросклерозу ділянки артеріальної судинної системи піддаються порушенню, коливальному кровотоку та пов’язаному з ним низькому усередненому за часом напрузі зсуву, що викликає окислювальний стрес, фенотипові зміни ендотелію та зміни клітинних з’єднань, а також обмін ендотеліальних клітин (як обговорювалося). більш детально в огляді Gimbrone et al17). Крім того, тригери запалення, такі як прозапальні цитокіни, oxLDL (окислений білок низької щільності), а також різні серцево-судинні фактори ризику, такі як метаболічні порушення та куріння, сприяють дисфункції ендотеліальних клітин. Крім того, надмірне розтягнення кровоносних судин може викликати проникність ендотелію, запальні реакції та окислювальний стрес.18 У поєднанні це запускає прозапальну передачу сигналів в ендотеліальних клітинах із посиленням прозапальних цитокінів (наприклад, IL [інтерлейкін] -1, IL{ {8}}), хемокіни (наприклад, хемокіновий ліганд 2 мотиву СС) і молекули адгезії ендотеліальних лейкоцитів (VCAM-1 [молекула адгезії судинних клітин 1], ICAM-1 [молекула міжклітинної адгезії 1] , P-селектин), зменшує вироблення ендотелієм атеропротекторного оксиду азоту та підвищує проникність ендотелію. В результаті запальні лейкоцити рекрутуються, прилипають до запаленого ендотелію та інфільтруються в судинну стінку, де вони разом із накопиченими ліпідами сприяють розвитку та прогресуванню атеросклеротичних уражень.7 Атеропротекторний фенотип ендотелію регулюється головними факторами транскрипції як KLF (фактор, схожий на Круппеля)-2, KLF-4 та NRF (фактор, пов’язаний з еритроїдним ядерним фактором 2-)-2, тоді як NF-κB (ядерний фактор-κB ) є ключовим фактором транскрипції, що викликає ендотеліальне запалення. Крім того, ендотеліальні клітини демонструють дедиференціацію та підвищену гетерогенність під час прогресування атеросклерозу, а також ознаки переходу ендотелію в мезенхіму. Перехід від ендотелію до мезенхіми характеризується набуттям функцій мезенхімальних клітин у вигляді виробництва ECM (позаклітинного матриксу) і головним чином обумовлюється факторами транскрипції Snail, Slug і Twist1. Його ступінь пов’язаний із тяжкістю атеросклерозних бляшок в артеріях людини,19,20, а дослідження на тваринах, які досліджували ключові регулятори переходу ендотелію в мезенхіму, припустили важливу роль у прогресуванні бляшок20 і кальцифікації21, як детально обговорено в чудовому огляді. Souilhol et al.22

Слід зазначити, що дисфункція ендотеліальних клітин сприяє не тільки ініціації, прогресуванню та дестабілізації бляшок з подальшим розривом бляшок, але й до ерозії атеросклеротичної бляшки, яка, як очікується, відповідальна за одну третину гострих коронарних синдромів. Тут хронічна ендотеліальна активація низького ступеня, наприклад, лігандами TLR (toll-like receptor)-2 у поєднанні з апоптозом ендотеліальних клітин і катаболізмом компонентів базальної мембрани може викликати відшарування ендотеліальних клітин із подальшим утворенням тромбу на оголеній ділянці.8

2. Дисфункція ендотеліальних клітин і тромботичний ризик

Здоровий функціональний ендотеліальний шар на макро- та мікросудинному рівнях має вирішальне значення для регуляції гемостазу та перешкоджає як первинному, так і вторинному гемостазу, щоб запобігти небажаній активації та коагуляції тромбоцитів (рис. 2). На рівні первинного гемостазу ендотелій викликає сильне пригнічення тромбоцитів безперервною секрецією оксиду азоту (NO) і простацикліну, що спричиняє підвищення внутрішньотромбоцитарних рівнів цГМФ (циклічного гуанозинмонофосфату) і цАМФ (циклічного аденозинмонофосфату) відповідно.23 Для запобігання активація тромбоцитів позаклітинним АТФ і АДФ, ендотеліальний шар експресує CD39 і CD73, екзонуклеази, які перетворюють АТФ і АДФ в аденозин, інгібітор тромбоцитів, який, підвищуючи рівень цАМФ тромбоцитів, підвищує поріг активації тромбоцитів.24 Крім того, ендотеліальний глікокалікс відштовхує тромбоцити шляхом його негативний заряд і, таким чином, допомагає запобігати адгезії тромбоцитів.25,26 На рівні вторинного гемостазу, у глікокаліксі, протеоглікани гепарансульфату зв’язують і сприяють активності ATIII (антитромбін III), потужного інгібітора багатьох факторів згортання крові. включаючи тромбін, FIXa, FXa, FXIa та FXIIa.26, 27 Крім того, ендотеліальні клітини експресують TFPI (інгібітор шляху тканинного фактора), серинову протеазу, яка, як випливає з назви, перешкоджає коагуляції, спричиненій ТФ (тканинним фактором), і таким чином обмежує активність зовнішнього шляху.27 Крім TFPI, ендотеліальні клітини конститутивно експресують тромбомодулін, мембранозв’язаний білок, який захоплює тромбін із кровообігу та після зв’язування підвищує спорідненість тромбіну з антикоагулянтним білком С. Разом із протеїном S, активований протеїн C відключає FVa і FVIIIa.27

При порушеннях ліпідного обміну, запаленні, окислювальному стресі та патофізіологічному стресі зсуву розвивається дисфункція ендотеліальних клітин, що характеризується зниженням антитромботичних і протизапальних властивостей і деградацією глікокаліксу. Одночасно дисфункціональний ендотелій набуває прозапальних і протромботичних характеристик (рис. 3 і 4).27 В результаті зменшується вироблення NO і простацикліну, а також секреція протромботичних і прозапальних молекул, таких як vWF (фактор фон Віллебранда) і хемокін мотиву CC. ліганд 2 збільшується.27 Крім того, експресія тромбомодуліну сильно знижується при дисфункції ендотеліальних клітин, що призводить до зниження регуляції активації протеїну С, тоді як експресія ТФ посилюється, сприяючи активації коагуляції.27 Вже на ранніх стадіях атерогенезу нейтрофіли позаклітинні пастки беруть участь у дисфункції ендотеліальних клітин і підживлюють тромбозапальну відповідь.28

Загалом, ці протромботичні та прозапальні реакції дисфункціонального ендотелію виходять з-під контролю, створюючи порочне коло, у якому прогресує дисфункція ендотеліальних клітин і втрачається цілісність судин, що призводить до значного підвищення ризику тромбозу.

3. Ендотеліальна дисфункція, зниження вазорелаксації, підвищення жорсткості судин і серцево-судинний ризик

Старіння, а також патофізіологічне ремоделювання судинної стінки серцево-судинними факторами ризику (наприклад, гіпертонія, діабет, захворювання нирок) індукує артеріальну жорсткість, що знижує артеріальну податливість і збільшує пульсаційний зсув і тиск на судинну систему. На структурному рівні артеріальна жорсткість характеризується відкладенням колагену та деградацією еластину в ECM.29 Крім того, тонус гладком’язових клітин судин (VSMC) і ендотеліальна дисфункція впливають на реактивність судин із порушенням релаксаційної здатності VSMC, а також зменшенням ендотелію. -залежна вазорелаксація, що сприяє артеріальній жорсткості. Ендотеліальні клітини відіграють важливу роль у розслабленні судин завдяки виробленню NO eNOS (ендотеліальна NO-синтаза; рис. 2), причому знижене виробництво та/або біодоступність NO або інших судинорозширювальних речовин зменшує здатність судин до релаксації (рис. 5).

Золотим стандартом для кількісного визначення жорсткості артерій є аналіз швидкості кровотоку, виміряної як швидкість пульсової хвилі (PWV, аналізована як каротидно-стегнова PWV або плечово-гомілковостопна PWV). Крім того, форма хвилі артеріального тиску (аналіз пульсової хвилі) дає змогу зрозуміти жорсткість артерій через кількісне визначення індексу збільшення. Ендотеліальну функцію з точки зору вазодилататорних реакцій можна виміряти інвазивно або неінвазивно в епікардіальних коронарних артеріях, периферичних кондуїтних артеріях (аналізуючи опосередковану потоком дилатацію [FMD] плечової артерії як золотого стандарту), або в межах коронарної чи периферичної мікроциркуляторної системи ( малюнок 6). Повідомлялося, що периферична та коронарна ендотеліальна дисфункція корелюють одна з одною,30,32 хоча інші повідомляли про досить скромні кореляції між периферичною та коронарною ендотеліальною дисфункцією та припускали потенційне відображення різних патологій або судинного русла.33 Крім того, тоді як PWV та посилення Показано, що індекс кореляції добре корелює, це не завжди стосується індексу збільшення та «індексу реактивної гіперемії» як неінвазивного функціонального ендотеліального зчитування на периферії, потенційно через вплив інших факторів, крім ендотеліальної функції, на жорсткість судин.34

Жорсткість судин є раннім прогностичним маркером ішемічної хвороби серця.35 Жорсткість судин збільшує навантаження на серце; це спонукає до більшої потреби в енергії для серцевого викиду та викликає серцеву гіпертрофію.29 Оскільки підвищена жорсткість артерій пов’язана зі зниженою функцією Віндкесселя (тобто зниження еластичної буферної ємності, необхідної для пом’якшення коливань артеріального тиску), жорсткість артерій також призводить до збільшення пульсація на мікроциркуляцію та посилене циклічне розтягування ендотеліальних клітин. Нещодавно було показано, що останній запускає секрецію білка GAS6 (специфічний для зупинки росту 6) ендотеліальними клітинами з подальшою прозапальною передачею сигналу GAS6/Axl в моноцитах і їх трансформацією в макрофаги та дендритні клітини. Як показано на мишачій моделі індукованого ангіотензином II хронічного ремоделювання аорти, це потім сприяло запаленню судин і нирок,36,37 зв’язуючи жорсткість артерій з подальшим пошкодженням кінцевих органів.

Оскільки ендотеліальна дисфункція є ранньою подією при серцево-судинних захворюваннях, яка передує макросудинним ускладненням, функціональний аналіз ендотелію з точки зору регуляції судинного тонусу також інтенсивно вивчався для прогнозування серцево-судинного ризику за межами традиційних серцево-судинних факторів ризику. У багатьох дослідженнях макро- та мікроваскулярна ендотеліальна дисфункція могла незалежно передбачити серцево-судинні події у пацієнтів із ризиком ішемічної хвороби серця.31 Наприклад, щодо ендотеліальної реактивності кондуїтних артерій (мікросудинного русла), середня та низька ендотеліальна функція, зареєстрована ящуром плечової артерії. була пов’язана з підвищеним ризиком серцевих подій у пацієнтів із захворюванням периферичних артерій, які перенесли операцію на судинах.38 Крім того, у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю ендотеліальна дисфункція, проаналізована за допомогою плечового та радіального ящуру, була пов’язана з майбутніми серцевими подіями або смертю.39–41 Інші показали здорова ендотеліальна функція, зареєстрована за допомогою плечового ящуру у очевидно здорових людей, що призвело до значно вищого виживання протягом 5- року спостереження, навіть після поправки на традиційні фактори ризику.42,43 Таким чином, дисфункція ендотеліальних клітин може додати важливу інформацію на серцево-судинний ризик, окрім традиційних факторів ризику.30 Слід зазначити, що це значення аналізу ендотеліальної дисфункції для прогнозування серцево-судинного ризику, здається, залежить від аналізованої когорти пацієнтів, оскільки інші не змогли підтвердити значення прогнозу серцево-судинного ризику для аналізу ендотеліальної дисфункції на основі ящуру у літній когорті, потенційно через знижену артеріальну податливість (тобто здатність судин розширюватися при підвищенні тиску) у літніх суб’єктів.44 Тим не менш, це дослідження повідомило про зв’язок дисфункції периферичного мікросудинного ендотелію з підвищеним серцево-судинним ризиком, як обговорювалося в наступному. більш детально.

Порошок цистанчі

4. Мікросудинна дисфункція та серцево-судинний ризик

У той час як більші артерії переважно уражені атеросклеротичними змінами, дисфункція мікроциркуляторного русла — мережі артеріол, капілярів і венул, що забезпечує перфузію тканин — відрізняється. Мікросудинна дисфункція (МВС) може розвинутися на рівні коронарної мікроциркуляції, а також на периферії за відсутності або наявності обструктивного захворювання великих судин. Розвиток МВД є багатофакторним і може бути результатом функціональних або структурних змін або їх комбінації, залежно від основного захворювання. З точки зору функціональних змін, порушення вазодилататорних реакцій — принаймні частково залежних від ендотелію — лежить в основі МВД. Крім того, підвищення рівнів судинозвужувальних речовин у поєднанні з посиленою реакцією на ці подразники були причетні до ССЗ, що сприяє виникненню судинних спазмів. Структурні зміни, пов’язані з МВД, охоплюють звуження просвіту мікроциркуляторного русла через несприятливе ремоделювання судин і периваскулярний фіброз; здавлення мікросудин; розрідження мікросудин, що призводить до втрати когерентних мікросудинних дерев (капілярів, малих артеріол і венул); мікроемболізація атеросклеротичного та тромботичного матеріалу.45–48

Що стосується макроваскулярної ендотеліальної дисфункції, також мікросудинна ендотеліальна дисфункція була пов’язана з серцево-судинним ризиком.49 Так було, наприклад, у популяційному проспективному дослідженні, у якому периферична мікросудинна ендотеліальна дисфункція, але не аналіз ендотеліальної функції кондуїтних артерій, опосередкований ящуром — корелює з серцево-судинними подіями (інфаркт міокарда, інсульт або смерть) у пацієнтів похилого віку протягом 5 років спостереження, навіть за межами основних серцево-судинних факторів ризику за шкалою ризику Framingham.44 У той же спосіб периферична мікросудинна ендотеліальна дисфункція передбачала ішемію серця захворювання і навіть показали кращі результати в прогнозуванні майбутнього серцево-судинного ризику при необструктивному захворюванні коронарних артерій порівняно з іншими показниками ризику.50 Крім того, артеріолярна ендотеліальна дисфункція сітківки незалежно передбачала MACE у пацієнтів з або з високим ризиком розвитку коронарної хвороби серця.51

Також щодо серцевої недостатності, як пацієнти з серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка, так і пацієнти з серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду мають мікросудинну дисфункцію. При недостатності зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка аналіз ендотеліальної функції периферичних мікросудин був пов’язаний із збільшенням частоти подій, пов’язаних із серцевою недостатністю.52 У пацієнтів із серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду спостерігається як дисфункція великих судин, так і мікросудин.53 Крім того, вони відображають зменшення мікросудинної щільності серця54, а також збільшення маркерів дисфункції ендотеліальних клітин у біоптатах міокарда, включаючи регуляцію молекул ендотеліальної адгезії (E-селектин, ICAM-1), прооксидантних регуляторів (NOX{{ 7}}) та роз’єднання eNOS.55 Вважається, що коронарна мікросудинна дисфункція сприяє зміцненню серцевої стінки та діастолічній дисфункції у пацієнтів із серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду. Проте питання про наявність справжнього причинно-наслідкового зв’язку чи скоріше про непричинний зв’язок між коронарною мікросудинною дисфункцією та серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду залишається дискутованим.56,57 Слід зазначити, що коронарна мікросудинна дисфункція також може мати патофізіологічну та прогностичну роль при інших типах серцево-судинних захворювань, для чого ми посилаємося на чудовий недавній огляд Del Buono та ін.46

Herba Cistanche і екстракт Cistanche

5. Дисфункція ендотеліальних клітин і старіння судин

Дисфункція ендотеліальних клітин зі зниженою вазодилатаційною здатністю ендотелію, підвищеним запаленням і проникністю та посиленими протромботичними властивостями, все описане вище, є важливою ознакою старіння судин. Дисфункція ендотеліальних клітин спостерігається не тільки в макроциркуляції, але також сприяє мікросудинній дисфункції при старінні. Крім того, судинне старіння характеризується функціональними та структурними змінами судинної стінки та адвентиції внаслідок процесів, наприклад, запалення, кальцифікації судин та ремоделювання ECM, які додатково сприяють підвищенню жорсткості судин та ризику серцево-судинних захворювань.58

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Інкер Л.А., Астор Б.І., Фокс Ч.Х., Ісакова Т., Лаш Дж.П., Пералта К.А., Курелла Тамура М., Фельдман Х.І. Коментар KDOQI США до клінічної практики KDIGO 2012 року щодо оцінки та лікування ХХН. Am J Kidney Dis. 2014;63:713–735. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.01.416

2. Хілл Н.Р., Фатоба С.Т., Оке Дж.Л., Херст Дж.А., О-Каллаган К.А., Лассерсон Д.С., Хоббс Ф.Д.Р. Глобальна поширеність хронічної хвороби нирок - систематичний огляд і мета-аналіз. PLoS One. 2016; 11: e0158765. doi: 10.1371/journal.pone.0158765

3. Томпсон С, Джеймс М, Вібе Н, Хеммельгарн Б, Маннс Б, Кларенбах С, Тонеллі М; Мережа захворювань нирок Альберти. Причина смерті хворих зі зниженою функцією нирок. J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 2504–2511. doi: 10.1681/ASN.2014070714

4. Робертс М.А., Полкінхорн К.Р., Макдональд С.П., Ієріно Ф.Л. Вікові тенденції в показниках серцево-судинної смертності пацієнтів, які отримують діаліз, порівняно із загальною популяцією. Am J Kidney Dis. 2011;58:64–72. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.01.024

5. ван дер Велде М, Мацусіта К, Кореш Дж, Астор Б.К., Вудворд М, Леві А, де Йонг П, Гансеворт Р.Т., Мацусіта К, Кореш Дж та ін.; Консорціум прогнозу хронічної хвороби нирок. Нижча розрахункова швидкість клубочкової фільтрації та більш висока альбумінурія пов’язані зі смертністю від усіх причин та серцево-судинною смертністю. Спільний мета-аналіз когорт населення з високим ризиком. Kidney Int. 2011;79:1341-1352. doi 10.1038/ki.2010.536

6. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Серцево-судинні захворювання при хронічній хворобі нирок: патофізіологічні висновки та терапевтичні варіанти. Тираж. 2021; 143: 1157-1172. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686

7. Weber C, Noels H. Атеросклероз: сучасний патогенез і терапевтичні варіанти. Nat Med. 2011; 17: 1410-1422. doi: 10.1038/nm.2538

8. Quillard T, Franck G, Mawson T, Folco E, Libby P. Механізми ерозії атеросклеротичних бляшок. Curr Opin Lipidol. 2017;28:434-441. doi: 10.1097/MOL.0000000000000440

9. Betrui A, Martinez-Alonso M, Arcidiacono MV, Cannata-Andia J, Pascual J, Valdivielso JM, Fernández E; Дослідники з дослідження NEFRONA. Поширеність субклінічного атероматозу та пов’язаних факторів ризику при хронічній хворобі нирок: дослідження NEFRONA. Трансплантація нефролу. 2014; 29: 1415-1422. doi 10.1093/ndt/gfu038

10. Valdivielso JM, Rodríguez-Puyol D, Pascual J, Barrios C, BermúdezLópez M, Sánchez-Niño MD, Pérez-Fernández M, Ortiz A. Атеросклероз при хронічній хворобі нирок: більше, менше чи просто інакше?. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1938–1966. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312705

11. Грасія М., Бетруї А., Мартінес-Алонсо М., Арройо Д., Абахо М., Фернандес Е., Вальдів’єльсо Дж.М.; Слідчі НЕФРОНА. Предиктори прогресування субклінічного атероматозу протягом 2 років у пацієнтів із різними стадіями ХХН. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:287-296. doi: 10.2215/CJN.01240215

12. Anavekar NS, McMurray JJV, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, White HD, Nordlander R, Maggioni A, Dickstein K, et al. Зв'язок між нирковою дисфункцією та серцево-судинними наслідками після інфаркту міокарда. N Engl J Med. 2004;351:1285-1295. doi: 10.1056/NEJMoa041365

13. Майєрбург Р.Дж., Юнттіла М.Дж. Раптова серцева смерть, викликана ішемічною хворобою серця. Тираж. 2012;125:1043-1052. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023846

14. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D. Збільшення маси лівого шлуночка та гіпертрофія пов’язані з підвищеним ризиком раптової смерті. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1454–1459. doi: 10.1016/с0735-1097(98)00407-0

15. Glassock RJ, Pecoits-Filho R, Barberato SH. Утворення лівого шлуночка при хронічній хворобі нирок і ESRD. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: S79–S91. doi: 10.2215/CJN.04860709

16. Міддлтон Р., Парфрі П.С., Фолі Р.Н. Гіпертрофія лівого шлуночка у ниркового хворого. J Am Soc Nephrol. 2001; 12: 1079-1084. doi 10.1681/ASN.V1251079

17. Gimbrone MA Jr, Garcia-Cardena G. Дисфункція ендотеліальних клітин і патобіологія атеросклерозу. Circ Res. 2016; 118: 620-636. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301

18. Meza D, Musmacker B, Steadman E, Stransky T, Rubenstein DA, Yin W. Біомеханічні реакції ендотеліальних клітин залежать як від напруги зсуву рідини, так і від деформації розтягу. Cell Mol Bioeng. 2019;12:311-325. doi 10.1007/s12195-019-00585-0

19. Evrard SM, Lecce L, Michelis KC, Nomura-Kitabayashi A, Pandey G, Purushothaman KR, d'Escamard V, Li JR, Hadri L, Fujitani K, et al. Перехід ендотелію в мезенхіму часто зустрічається при атеросклеротичних ураженнях і пов’язаний з нестабільністю бляшок. Нац комун. 2016; 7: 11853. doi: 10.1038/ncomms11853

20. Chen PY, Qin L, Baeyens N, Li G, Afolabi T, Budatha M, Tellides G, Schwartz MA, Simons M. Endothelial-to-mesenchymal transformation drives atherosclerosis progression. J Clin Invest. 2015;125:4514–4528. doi: 10.1172/JCI82719

21. Bostrom KI, Yao J, Guihard PJ, Blazquez-Medela AM, Yao Y. Ендотеліальний мезенхімальний перехід при кальцифікації атеросклеротичного ураження. атеросклероз. 2016;253:124-127. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.046

22. Souilhol C, Harmsen MC, Evans PC, Krenning G. Ендотеліально-мезенхімальний перехід при атеросклерозі. Cardiovasc Res. 2018;114:565-577. doi: 10.1093/cvr/cvx253

23. Мітчелл Дж.А., Алі Ф., Бейлі Л., Морено Л., Харрінгтон Л.С. Роль оксиду азоту та простацикліну як вазоактивних гормонів, що виділяються ендотелієм. Exp Physiol. 2008;93:141-147. doi: 10.1113/expphysiol.2007.038588

24. Джонстон-Кокс HA, Ravid K. Аденозин і тромбоцити крові. Пуринергічний сигнал. 2011; 7: 357-365. doi: 10.1007/s11302-011-9220-4

25. Born GV, Palinski W. Незвичайно високі концентрації сіалових кислот на поверхні ендотелію судин. Br J Exp Pathol. 1985;66:543-549.

26. Райтсма С., Слааф Д.В., Вінк Х., ван Зандворт М.А.М.Дж., старший Егбрінк. Ендотеліальний глікокалікс: склад, функції та візуалізація. Pfugers Arch. 2007;454:345-359. doi 10.1007/s00424-007-0212-8

27. Yau JW, Teoh H, Verma S. Контроль ендотеліальних клітин тромбозу. BMC серцево-судинний розлад. 2015; 15: 130. doi: 10.1186/s12872-015-0124-z

28. Döring Y, Soehnlein O, Weber C. Позаклітинні пастки нейтрофілів при атеросклерозі та атеротромбозі. Circ Res. 2017; 120: 736-743. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309692

29. Зіман С.Я., Меленовський В., Касс Д.А. Механізми, патофізіологія та терапія жорсткості артерій. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:932–943. doi 10.1161/01.ATV.0000160548.78317.29

30. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS, Creager MA, Deanfield J, Ganz P, Hamburg NM, Lüscher TF, Shechter M, Taddei S, et al. Оцінка функції ендотелію: від досліджень до клінічної практики. Тираж. 2012;126:753-767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245

31. Alexander Y, Osto E, Schmidt-Trucksass A, Shechter M, Trifunovic D, Duncker DJ, Aboyans V, Back M, Badimon L, Cosentino F, et al. Ендотеліальна функція в серцево-судинній медицині: консенсусний документ робочих груп Європейського товариства кардіологів з атеросклерозу та судинної біології, аорти та периферичних судинних захворювань, коронарної патофізіології та мікроциркуляції та тромбозу. Cardiovasc Res. 2021; 117: 29-42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085

32. Лерман А., Зейхер А.М. Ендотеліальна функція: серцеві події. Тираж. 2005;111:363-368. doi 10.1161/01.CIR.0000153339.27064.14

33. Schnabel RB, Schulz A, Wild PS, Sinning CR, Wilde S, Eleftheriadis M, Herkenhoff S, Zeller T, Lubos E, Lackner KJ та ін. Неінвазивне вимірювання судинної функції в громаді: перехресні зв’язки та порівняння методів. Circ Cardiovasc Imaging. 2011; 4: 371-380. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.110.961557

34. Perrault R, Omelchenko A, Taylor CG, Zahradka P. Встановлення взаємозамінності параметрів артеріальної жорсткості, але не параметрів ендотеліальної функції у здорових людей. BMC серцево-судинний розлад. 2019; 19: 190. doi: 10,1186/с12872-019-1167-3

35. Бонарджі В.В.С. Жорсткість артерій: прогностичний маркер при ІХС. Доступні методи та клінічне застосування. Front Cardiovasc Med. 2018; 5: 64. doi: 10.3389/fcvm.2018.00064

36. Van Beusecum JP, Barbaro NR, Smart CD, Patrick DM, Loperena R, Zhao S, de la Visitacion N, Ao M, Xiao L, Shibao CA та ін. Специфічна зупинка росту-6 та Axl координують запалення та гіпертензію. Circ Res. 2021; 129: 975-991. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319643

37. Chen W, Van Beusecum JP, Xiao L, Patrick DM, Ao M, Zhao S, Lopez MG, Billings FT, Cavinato C, Caulk AW та ін. Роль Axl у запаленні та пошкодженні органів-мішеней внаслідок гіпертонічного ремоделювання аорти. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2022; 323: H917–H933. doi: 10.1152/ajpheart.00253.2022

38. Huang AL, Silver AE, Shvenke E, Schopfer DW, Jahangir E, Titas MA, Shpilman A, Menzoian JO, Watkins MT, Raffetto JD та ін. Прогностичне значення реактивної гіперемії для серцево-судинних подій у пацієнтів із захворюванням периферичних артерій, які перенесли операцію на судинах. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 2113-2119. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.147322

39. Fischer D, Rossa S, Landmesser U, Spiekermann S, Engberding N, Hornig B, Drexler H. Ендотеліальна дисфункція у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю незалежно пов’язана зі збільшенням частоти госпіталізації, трансплантації серця або смерті. Eur Heart J. 2005; 26: 65–69. doi: 10.1093/eurheartj/ehi001

40. Meyer B, Mörtl D, Strecker K, Hülsmann M, Kulemann V, Neunteufl T, Pacher R, Berger R. Вазодилатація, опосередкована потоком, передбачає результат у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю: порівняння з натрійуретичним пептидом B-типу. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1011-1018. doi 10.1016/j.jacc.2005.04.060

41. Katz SD, Hryniewicz K, Griljac I, Balidemaj K, Dimayuga C, Hudaihed A, Yasskiy A. Васкулярна ендотеліальна дисфункція та ризик смертності у пацієнта з хронічною серцевою недостатністю. Тираж. 2005;111:310-314. doi 10.1161/01.CIR.0000153349.77489.CF

42. Йебоа Дж., Краус Дж. Р., Хсу ФК, Берк Г. Л., Херрінгтон Д. М. Розширення, опосередковане плечовим потоком, передбачає серцево-судинні події у літніх людей: дослідження серцево-судинного здоров’я. Тираж. 2007; 115: 2390-2397. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678276

43. Yeboah J, Folsom AR, Burke GL, Johnson C, Polak JF, Post W, Lima JA, Crouse JR, Herrington DM. Прогностичне значення дилатації, опосередкованої плечовим потоком, для випадкових серцево-судинних подій у популяційному дослідженні: мультиетнічне дослідження атеросклерозу. Тираж. 2009;120:502-509. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.864801

44. Лінд Л., Берглунд Л., Ларссон А., Сундстрем Дж. Функція ендотелію резистентних і провідних артерій і 5-річний ризик серцево-судинних захворювань. Тираж. 2011; 123: 1545-1551. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.984047

45 Ванчері Ф., Лонго Г., Ванчері С., Хенейн М. Коронарна мікросудинна дисфункція. J Clin Med. 2020; 9: 2880. doi: 10.3390/jcm9092880

46. ​​Del Buono MG, Montone RA, Camili M, Carbone S, Narula J, Lavie CJ, Niccoli G, Crea F. Коронарна мікросудинна дисфункція у всьому спектрі серцево-судинних захворювань: огляд JACC State-of-the-Art. J Am Coll Cardiol. 2021;78:1352-1371. doi 10.1016/j.jacc.2021.07.042

47. Ehling J, Babickova J, Gremse F, Klinkhammer BM, Baetke S, Knuechel R, Kiessling F, Floege J, Lammers T, Boor P. Кількісна мікрокомп’ютерна томографія васкулярної дисфункції при прогресуючих захворюваннях нирок. J Am Soc Nephrol. 2016; 27: 520-532. doi 10.1681/ASN.2015020204

48. Prommer HU, Maurer J, von Websky K, Freise C, Sommer K, Nasser H, Samapati R, Reglin B, Guimaraes P, Pries AR та ін. Хронічна хвороба нирок викликає системну мікроангіопатію, тканинну гіпоксію та дисфункціональний ангіогенез. Sci Rep. 2018; 8: 5317. doi: 10,1038/с41598-018-23663-1

49. Querfeld U, Mak RH, Pries AR. Мікросудинні захворювання при хронічній хворобі нирок: основа айсберга при серцево-судинних захворюваннях. Clin Sci (Лонд). 2020; 134: 1333-1356. doi 10.1042/CS20200279

50. Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, Nozaki T, Ohba K, Konishi M, Matsubara J, Sumida H, Kaikita K, Kojima S та ін. Цифрова оцінка функції ендотелію та ішемічної хвороби серця у жінок. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1688-1696. doi 10.1016/j.jacc.2009.10.073

51. There JD, Al-Fiadh AH, Amirul Islam FM, Patel SK, Burrell LM, Wong TY, Farouque O. Impaired retinal microvascular function predicts long-term adverse events in patients with cardiovascular disease. Cardiovasc Res. 2021;117:1949–1957. doi: 10.1093/cvr/cvaa245

52. Fujisue K, Sugiyama S, Matsuzawa Y, Akiyama E, Sugamura K, Matsubara J, Kurokawa H, Maeda H, Hirata Y, Kusaka H та ін. Прогностичне значення ендотеліальної дисфункції периферичних мікросудин при серцевій недостатності зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка. Circ J. 2015; 79: 2623–2631. doi: 10.1253/circa.CJ-15-0671

53. Maréchaux S, Samson R, van Belle E, Breyne J, de Monte J, Dédrie C, Chebai N, Menet A, Banfi C, Bouabdallaoui N та ін. Функція ендотелію судин і мікросудин при серцевій недостатності зі збереженою фракцією викиду. Помилка картки J. 2016;22:3–11. doi: 10.1016/j.cardfail.2015.09.003

54. Мохаммед С.Ф., Хусейн С., Мірзоєв С.А., Едвардс В.Д., Малешевський Дж.Дж., Редфілд М.М. Коронарне мікросудинне розрідження та фіброз міокарда при серцевій недостатності зі збереженою фракцією викиду. Тираж. 2015; 131: 550– 559. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009625

55. Franssen C, Chen S, Unger A, Korkmaz HI, De Keulenaer GW, Tschöpe C, Leite-Moreira AF, Musters R, Niessen HWM, Linke WA та ін. Міокардіальна мікросудинна запальна ендотеліальна активація при серцевій недостатності зі збереженою фракцією викиду. Серцева недостатність JACC. 2016;4:312-324. doi: 10.1016/j.jchf.2015.10.007

56. D'Amario D, Migliaro S, Borovac JA, Restivo A, Vergallo R, Galli M, Leone AM, Montone RA, Niccoli G, Aspromonte N та ін. Мікросудинна дисфункція при серцевій недостатності зі збереженою фракцією викиду. Фронт фізіол. 2019;10:1347. doi: 10.3389/Phys.2019.01347

57. Корнуо Л., Руо П., Дуплаа К., Куффіналь Т., Рено М.А. Ендотеліальна дисфункція при серцевій недостатності зі збереженою фракцією викиду: які експериментальні підтвердження? Фронт фізіол. 2022;13:906272. doi: 10.3389/Phys.2022.906272

58. Харві А., Монтезано А.С., Алвес Лопес Р., Ріос Ф., Туїз Р.М. Фіброз судин при старінні та гіпертензії: молекулярні механізми та клінічні наслідки. Може J Кардіол. 2016;32:659-668. doi 10.1016/j.cjca.2016.02.070

Констанс CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels