Частина Ⅲ Молекулярні механізми та терапевтичний потенціал - та -азарону в лікуванні неврологічних розладів

4. Вплив - і -азарону на нейрозапалення

Мікроглія розташована по всій ЦНС і відіграє важливу роль у очищенні пошкоджених нейронів, запобіганні інфекції, захисті від чужорідних організмів і відновленні тканин [140]. Активація мікроглії є головним ініціатором нейрозапальних реакцій, і мікроглія може активуватися за наявності патогенів, пошкодження тканин, інфекції, травми або нейротоксинів. Активація мікроглії призводить до вивільнення різних окислювачів, включаючи ROS та RNS, на додаток до індукції факторів запалення, таких як прозапальні цитокіни, хемокіни та нейротоксичні молекули, запускаючи нейрозапальні реакції, які сприяють загибелі нейронних клітин і сприяють прогресуванню нейродегенерації [141,142]. Отже, інгібування вивільнення прозапальних цитокінів шляхом активації мікроглії було досліджено як ефективне терапевтичне втручання для ослаблення неврологічних розладів [143–145].

Вторинні метаболіти рослинного походження з сильною антиоксидантною здатністю можуть зменшити поширеність вікових неврологічних розладів, пов’язаних із посиленням запалення [146,147]. Експерименти in vitro та in vivo показали, що шляхом послаблення експресії прозапальних цитокінів і медіаторів запалення, включаючи фактор некрозу пухлини (TNF), інтерлейкін (IL)-6 та IL-1, запобігаючи утворенню інфламмасом або індукуючи експресію нейропротекторних протизапальних і антиоксидантних молекул, - і -азарон можуть проявляти нейропротекторну дію при різних неврологічних розладах [78,82] (рис. 2). Наприклад, у моделі епілепсії у щурів, спричиненої пілокарпіном, лікування -азароном послаблювало когнітивний дефіцит і зменшувало нейрозапалення та активацію мікроглії через зниження активації NF-κB [148]. Лікування β-азароном також пригнічувало продукцію прозапальних цитокінів і послаблювало ЛПС-стимульовану нейрозапальну відповідь у первинно культивованих мікрогліальних клітинах. Лікування α-азароном додатково пригнічувало активацію запальної відповіді шляхом значного зменшення деградації інгібіторів NF-κB IκB- та IκB- та регулювання транскрипції NF-κB як у первинно культивованих мікрогліальних клітинах in vitro, так і в епілепсії, індукованій пілокарпіном in vivo модель щура [148] (рис. 2). У мишачій моделі БП, спричиненій МРТР, лікування -азароном значно зменшувало мікрогліальну активацію та нейрозапалення в мозку [25]. Дослідження in vitro показали, що лікування азароном значно послаблює активізацію нейрозапальних реакцій, стимульовану ЛПС, знижує продукцію прозапальних цитокінів і пригнічує активацію NF-κB шляхом блокування деградації інгібітора NF-κB IκB- у BV{{38} } мікрогліальні клітини [25] (рис. 2). У A 1-42-індукованій APP/PS1 трансгенній мишачій моделі AD пероральне введення -азарону значно знижувало рівні прозапальних цитокінів і знижувало експресію мікрогліального маркерного білка гліального фібрилярного кислотного білка, полегшуючи нейрозапалення [28] . Подібним чином, на щурячій моделі травми спинного мозку пероральне введення -азарону значно знизило рівні IL-1, IL-6, TNF-, індукованої синтази оксиду азоту, білка 1 хемоаттрактанта моноцитів ( MCP-1) і макрофагальний запальний білок 2, тоді як рівні протизапальних медіаторів IL-4, IL-10 і аргінази 1 були збільшені через 24 години після травми спинного мозку [149] . Крім того, імуногістохімічний аналіз показав, що лікування азароном ефективно зменшувало нейрозапалення та реактивний гліоз і збільшувало експресію маркерів макрофагів М2 і ангіогенез [149].

У клітинній моделі BV-2, стимульованої LPS, лікування -азароном знижувало рівні мРНК і білка MCP-1, модулювало морфологічну динаміку мікроглії та зменшувало кількість активованої мікроглії та кінчиків мікрогліальних процесів, одночасно сприяючи розвитку нейрогенез [150]. У мишачій моделі хронічної шизофренії, спричиненої МК-801, лікування -азароном покращило когнітивні функції та синаптичну пластичність, частково шляхом пригнічення активації мікроглії та зниження регуляції опосередкованої мікроглією запальної відповіді [86]. Подібним чином, у дослідженні in vitro, лікування -азароном клітин PC12, індукованих A 1–42-, знижувало рівні IL-1 і TNF-, пригнічувало активність NF-κB і знижувало фосфорилювання позаклітинного сигналу, що регулюється кіназа (ERK), p38 і N-кінцева кіназа c-Jun (JNK) [100].

Взяті разом, значна кількість даних in vitro та in vivo підкреслюють потенціал - та -азарону як багатообіцяючих терапевтичних засобів проти неврологічних розладів завдяки їхнім антиоксидантним і протизапальним властивостям, а також їхній здатності знижувати регуляцію шляху NF-κB.

Натисніть тут, щоб отриматипереваги Cistanche

5. Вплив - і -азарону на нейрогенез, метаболізм нейромедіаторів і загибель нейронних клітин

Нейротрофічні фактори (NTFs), такі як нейротрофічний фактор мозку (BDNF) і нейротрофічний фактор гліальних клітин (GDNF), відіграють центральну роль у виживанні, зростанні, функціональному розвитку та пластичності глутаматергічної та -аміномасляної кислот. (ГАМК)ергічні синапси. НТФ модулюють нейрональну диференціацію, впливаючи на серотонінергічну та дофамінергічну нейротрансмісію [151–153]. Відповідно, BDNF і GDNF були ідентифіковані як потенційні терапевтичні мішені при нейродегенеративних захворюваннях, а доклінічні дослідження повідомляли про сприятливі ефекти введення BDNF і GDNF на моделях БП [154–158]. Однак ці основні НТФ не можуть проходити через ГЕБ, запобігаючи НТФ, які безпосередньо вводять пацієнтам, від досягнення пошкоджених нейронів мозку. Вторинні метаболіти рослинного походження, які можуть перетинати BBB, можуть безпосередньо націлюватися на ті самі нейротрофічні рецептори, потенційно активуючи нейрональний біогенез BDNF і GDNF [98,159].

Повідомлялося, що азарон підвищує рівень BDNF-націленої рецептороподібної тропоміозиноподібної кінази B (TrkB) і активує шлях ERK, викликаючи антидепресантні ефекти, підвищуючи рівень виживання культивованих моторних нейронів і значно знижуючи апоптоз швидкість нейронів гіпокампу [160]. Цікаво, що в культивованих астроцитах щурів і клітинах PC12 лікування - і -азароном значно сприяло експресії та секреції NTF, таких як фактор росту нервів (NGF), BDNF і GDNF, залежно від дози [43,74]. Крім того, застосування інгібітора протеїнкінази А (PKA) H89 до культивованих астроцитів частково блокувало - і -азарон-індуковану експресію NTF, що свідчить про участь PKA сигналізації в цьому ефекті [43] (рис. 2). Крім того, лікування -азароном індукувало експресію BDNF і GDNF і виявляло нейропротекторну активність через сигнальні шляхи ERK/cAMP як у моделях in vitro, так і in vivo [100,161]. Моноаміноксидаза (МАО), фермент, розташований у зовнішній мітохондріальній мембрані, головним чином відповідає за гомеостаз моноамінових нейромедіаторів (адреналіну, норадреналіну, серотоніну та DA) у мозку та регулює сигнальні шляхи, що беруть участь у виживанні та смерті нейронів [162]. МАО існує у двох формах, які називаються МАО-А і МАО-В. Інгібітори MAO-A мають анксіолітичну та антидепресивну дію, тоді як інгібітори MAO-B, такі як разагілін і селегілін, активують нейропротекторні шляхи [163]. Було виявлено, що одночасне застосування азарону та леводопи знижує активність MAO-B, підвищуючи рівні моноамінергічних нейромедіаторів [164].

Сприятливий вплив - і -азарону на втрату дофамінергічних нейронів пов'язаний з підвищенням рівня DA як in vitro, так і in vivo. На додаток до різних потенційних механізмів, які сприяють запобіганню загибелі дофамінергічних клітин, як описано вище, було показано, що спільне введення α-азарону та леводопи (L-DOPA) підвищує рівні смугастого тіла та плазми DA та метаболітів DA , включаючи 3,4- дигідроксифенілоцтову кислоту (DOPAC), гомованілінову кислоту (HVA) і 5-гідрокситриптамін (5-HT). Підвищені метаболіти DA також спостерігалися в кортикальній та гіпокампальній областях [164–166]. Підвищені рівні DA були пов’язані з покращенням поведінкових характеристик 6-OHDA-індукованих моделей PD у щурів [164]. Подібним чином було показано, що лікування -азароном підвищує рівні метаболіту DA DOPAC у смугастому тілі мишачої моделі БП, індукованої MPTP [25]. Лікування -азароном у 6-OHDA-індукованих щурів призвело до значного підвищення рівнів DOPAC, HVA та метаболіту серотоніну 5-гідроксиіндолоцтової кислоти в смугастому тілі, що супроводжувалося покращенням рухової активності [89].

Було також виявлено, що лікування азароном послаблює порушення навчання та пам’яті як у дитинчат, так і у дорослих щурів у хронічній моделі затримки розвитку, спричиненої свинцем (Pb), частково рятуючи здатність до навчання та пам’яті [167]. Цікаво, що попереднє дослідження показало, що зміни в рівнях амінокислот при AD, зокрема дисбаланс між рівнями глутамату та ГАМК, є ключовими факторами, що сприяють ушкодженню нейронів і погіршенню пам’яті [168,169]. Крім того, у мишачій моделі деменції, спричиненої етанолом, введення -азарону змогло підтримувати рівновагу між глутаматом і ГАМК в гіпокампі, покращуючи здатність до навчання та пам'яті [79]. У результаті, на додаток до потенційних властивостей, що модифікують захворювання, - і -азарон також можуть виявитися корисними для полегшення симптомів неврологічних розладів.

Загибель клітин шляхом апоптозу є важливим механізмом втрати клітин при нейродегенеративних захворюваннях. Апоптоз відбувається у відповідь на різноманітні біохімічні та морфологічні зміни, включаючи зморщування клітин, нуклеосомну деградацію та конденсацію хроматину. Передача сигналів апоптозу мітохондріями вважається перспективною терапевтичною мішенню для лікування нейродегенеративних захворювань [170,171]. Перші докази опосередкованого - і -азароном захисту від загибелі клітин нейронів було отримано в дослідженнях in vitro з використанням оброблених NMDA первинно культивованих клітин кори головного мозку щурів і оброблених A-клітин PC-12 як моделей нейродегенерації [172,173]. Пероральне введення -азарону в мишачу модель ішемічного інсульту, індуковану MCAO, значно збільшило кількість імунореактивних клітин нейронних ядер (NeuN) і зменшило кількість імунореактивних клітин S100, що зв'язує кальцій (S100), що призвело до більшої ніж адитивний вплив на сенсомоторну функцію та моторний баланс, на основі аналізу поведінкових тестів кута та ротарода [26]. Подібне дослідження показало, що лікування азароном у дозі 10 і 20 мг/кг може зменшити об’єм інфаркту мозку, покращити неврологічну функцію та зменшити частоту постінсультної епілепсії [84]. Ці нейропротекторні ефекти пояснювали покращеною гліальною активацією та аутофагією, що вказує на те, що β-азарон є дуже перспективним препаратом-кандидатом для лікування церебрального ішемічного інсульту [84]. У мишачій моделі БП, яким вводили MPTP, лікування -азароном пригнічувало гліальну активацію, захищало дофамінергічні ТН-позитивні нейрони в чорній субстанції та ТН-позитивні волокна в смугастому тілі, а також послаблювало ПД-подібні поведінкові порушення, як оцінювали Y- тести з лабіринтом і стовпом [25]. Інший експеримент показав, що -азарон значно покращив поведінкові характеристики, навчання та пам'ять у мишей C57BL/6J, які отримували етанол, щоб викликати когнітивні порушення [79]. Крім того, лікування -азароном частково скасувало поведінку, спричинену хронічним непередбачуваним легким стресом (CUMS), що нагадує депресію, як оцінювали як перевага сахарози, так і тести на примусове плавання, що було пов'язано з посиленням нейрогенезу гіпокампа, на що вказує імунореактивність на бромдезоксиуридин (BrdU). [87]. Лікування -азароном значно скоротило час нерухомості мишей, які піддалися відміні нікотину, як оцінено за допомогою тесту на примусове плавання, що вказує на антидепресивну дію -азарону, без видимого впливу на рухову активність [77]. Під час аналізів імунного фарбування та мікроскопії після хронічного лікування β-азароном як розмір, так і морфологія нейронів гіпокампу повернулися до відносно нормального стану [80]. У літніх щурів лікування α-азароном також покращувало когнітивні функції, ефект, який корелювався зі зменшенням втрати нейронів і зниженням виробництва токсичного А [80].

Цистанка трубчастаіЕфекти Цистанхе

Зростаюча кількість доказів показує, що Bcl-2 разом із білками Bax і каспазою відіграє важливу роль у шляхах апоптозу, пов’язаних із патогенезом нейродегенеративних захворювань [174–176]. Зниження регуляції антиапоптичних регуляторів Bcl-2, Bcl-xL і Bcl-w призводить до інгібування фосфорилювання JNK, вивільнення цитохрому c з мітохондрій і активації каспази-3, зрештою що призводить до апоптозу. Лікування β-азароном запобігло зниженню регуляції цих антиапоптичних білків, зменшивши апоптоз у нейрональних клітинах PC-12 і полегшивши A-індуковані когнітивні порушення в гіпокампі A-індукованої моделі AD у щурів [88,177]. Нещодавнє дослідження показало, що лікування азароном захищає від 6-OHDA-індукованої дофамінергічної нейродегенерації в щурячій моделі хвороби Паркінсона через зниження експресії JNK і p-JNK, що призводить до непрямого збільшення Bcl-2, супроводжувалося покращенням поведінкових показників у тестах у відкритому полі та ротароді, а також покращенням початку руху та часу кроку [89]. Нещодавні дослідження in vitro та in vivo також продемонстрували, що лікування азароном може захищати клітини PC12 і кортикальні нейрони шляхом інгібування апоптозу нейронів через активацію кальцій/кальмодулінзалежної протеїнкінази II (CaMKII-)/CREB/Bcl{{26} } шлях [90]. Дослідження in vivo також показало, що лікування азароном покращує когнітивні функції, зменшує апоптоз нейронів і значно підвищує експресію CaMKII/CREB/Bcl-2 у корі головного мозку мишей APP/PS1 [90].

Фактор підвищення рівня міоцитів 2D (MEF2D) є фактором транскрипції, який відіграє важливу роль у синаптичній пластичності, розвитку нейронів і виживанні нейронів, а порушення регуляції MEF2D було залучено до патогенезу хвороби Паркінсона [178]. Підвищена активність MEF2D захищала дофамінергічні нейрони від сигналів стресу в моделях БП на гризунах [179,180]. Імуноферментні аналізи та імуногістохімічні аналізи показали, що опосередкована азароном активація MEF2D зменшує втрату TH-позитивних нейронів у середньому мозку, відновлюючи морфологію нігростріарних нейронів у 6-OHDA-індукованих мишачих моделях БП [29], що вказує на що -азарон може стимулювати активність MEF2D через аутофагію, опосередковану шапероном.

Зростаюча кількість доказів як in vitro, так і in vivo досліджень вказує на те, що - і -азарон мають нейропротекторну дію шляхом індукції експресії NTF та/або потенціювання функцій NTF, окрім їх антиапоптозної та протизапальної активності, і, таким чином, можуть мати потенціал. при лікуванні нейродегенеративних захворювань, таких як AD і PD. Однак для кращого розуміння цих ефектів необхідні додаткові доклінічні та клінічні дослідження. Досі відсутні ретельні дослідження in vivo, які б вивчали терапевтичний потенціал - і -азарону на інших тваринних моделях захворювань нейронів, таких як хвороба Гентінгтона, церебральна ішемія, шизофренія та інші неврологічні розлади.

Нейропротекторні ефекти - і -азарона на інші неврологічні розлади

За даними ВООЗ, приблизно 10 відсотків населення планети страждає від депресії та тривожних розладів [181]. Мітоген-активовані протеїнкінази (MAPK) були залучені в патофізіологію депресії та залежності. Попереднє дослідження показало, що MAPK фосфатаза-1 (MKP-1) посилюється у мишей, індукованих CUMS [182]. MKP-1 не тільки експресується у відповідь на стрес, але також є ключовим негативним регулятором сигнального шляху ERK [183], сприяючи депресивній поведінці [184]. У моделі щурів, індукованих хронічним CUMS, лікування β-азароном викликало значний антидепресивний ефект [183]. Щури, які отримували β-азарон, показали значно підвищені показники горизонтальної та вертикальної активності в тесті у відкритому полі та значно збільшили загальне споживання розчину сахарози в тесті на перевагу сахарози, ймовірно, за рахунок інгібування спричиненої стресом загибелі клітин гіпокампу. Крім того, імуногістохімічний аналіз і аналіз мРНК показали, що лікування -азароном захищало нейрони гіпокампа від смерті клітин, спричиненої CUMS, через зниження регуляції MKP-1 [185].

У дослідженні, призначеному для вивчення антидепресантних властивостей ефірної олії та азаронів із кореневищ A. tatarinowii, лікування α- та α-азароном викликало антидепресивну активність, як виміряно тестом на примусове плавання та тестом на підвішуванні хвоста [30]. Цікаво, що лікування -азароном було пов'язане з двофазним ефектом у тесті на підвішування хвоста у мишей, викликаючи антидепресивний ефект при нижчих дозах (15 і 20 мг/кг, внутрішньовенно) та депресивний ефект при більш високих дозах (більше або дорівнює до 50 мг/кг, внутрішньовенно) [186]. Антидепресивний ефект -азарону був опосередкований його взаємодією з норадренергічними (1 і 2 адренорецептори) і серотонінергічною (5-рецептори HT1A) системами, тоді як депресивні ефекти, що спостерігаються після введення високих рівнів -азарону, можуть опосередковуватися взаємодією з ГАМКергічною системою [186]. В іншому дослідженні альфа-азарон продемонстрував анксіолітичну дію на тваринних моделях тривоги, що оцінювалося за допомогою піднятого плюс-лабіринту, тесту переходу світло-темрява, тесту споживання нової їжі та тесту закопування мармуру [187]. Лікування β-азароном послаблювало екзогенну тривогу, спричинену кортикостероном, у щурів, як було оцінено за допомогою тестів із піднятим лабіринтом, отвором і відкритим полем, шляхом модулювання фактора вивільнення кортикотропіну та нейрозахисних клітинних сигнальних шляхів [188].

Протисудомну дію -аерозолю ((E)-3'-гідроксіазарону), активного компонента, отриманого з -азарону, оцінювали в тесті скринінгу протисудомних засобів in vivo з використанням трьох найбільш часто використовуваних моделей судом на мишах, включаючи { {4}}судомні напади, спричинені меркаптопропіоновою кислотою (3-MP), напади максимального електрошоку (MES) і напади, спричинені підшкірною ін’єкцією пентилентетразолу (PTZ) [189]. Пероральне введення аерозолю призвело до широкого спектру протисудомної дії та кращих захисних індексів (PI=11.11 у мишей MES та PI=8.68 у мишей PTZ) і нижчої гострої токсичності (LD 50=2940 мг/кг), ніж його метаболічна вихідна сполука (-азарон). Крім того, аерозоль продемонстрував помітний протисудомний профіль із 50-відсотковою ефективною дозою (ED50) 62,02 мг/кг у моделі MES та ED50 79,45 мг/кг у моделі PTZ, тоді як контрольна речовина стирипентол демонструвала значення ED50 240 мг/кг і 115 мг/кг відповідно [189].

Цистанхе таблеткиісухої цистанки

Проблеми з перенесенням нейропротекторних ефектів - і -азарону з лавки на ліжко біля ліжка

Фармакологічний потенціал - і -азарону в основному оцінювався доклінічним шляхом. Ще не було проведено жодних клінічних випробувань для вивчення потенційних терапевтичних переваг - і -азарону при лікуванні неврологічних розладів.

Однією з основних проблем, що обмежують клінічне використання - і -азарону, є їх низька біодоступність. Пероральна біодоступність - і -азарону особливо низька через їх високу ліпофільність і, отже, погану розчинність у воді. Фармацевтичні склади розчинів для ін’єкцій - і -азарону зазвичай вимагають використання стимуляторів розчинності, таких як Твін-80 або пропіленгліколь. Однак ці агенти можуть викликати алергічні реакції [190,191]. Для вирішення цієї проблеми були розроблені альтернативні системи доставки. Системи доставки ліків, що використовують ліпосоми та наночастинки як носії, успішно використовуються для інкапсуляції - та -азарону та підвищення їх біодоступності [54,192]. Цікаво, що нещодавня розробка нової нанокомпозиції ліпідів із вбудованим -азароном призвела до посиленої трансміграції BBB і значного підвищення рівня -азарону в мишачій плазмі та всередині мозку [54]. Доставка від носа до мозку через нюхові шляхи є ще одним нетрадиційним методом, за допомогою якого фітохімічні речовини та інші агенти можуть потрапляти в мозок, минаючи ГЕБ [193]. У цьому контексті інтраназальна доставка α-азарону до мозку за допомогою наночастинок mPEG-PLA та PLA є кращою стратегією націлювання на мозок порівняно з внутрішньовенним введенням. Крім того, назальна доставка в мозок зменшила накопичення в печінці та зменшила гепатотоксичність, спричинену ліками, у щурів [55,56]. Таким чином, нові стратегії фармацевтичної доставки можуть подолати проблеми біодоступності -азарону, підвищуючи його потенційну ефективність для людей. У випадку з -азароном необхідно провести подальші дослідження найефективніших систем доставки не тільки для підтвердження їх ефективності, але й для вирішення потенційних проблем безпеки.

Іншим важливим фактором, який слід враховувати, є залежність від дози фармакологічних ефектів - і -азарону. Хоча - і -азарон у менших дозах (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Важливо, що токсикологічні дослідження показали, що як -, так і -азарон можуть спричиняти гепатоми і можуть мати мутагенну, генотоксичну, канцерогенну та тератогенну дію [27,64]. За даними Європейської комісії [62] та Об’єднаного комітету експертів ФАО/ВООЗ з харчових добавок (JECFA) [194], -азарон не рекомендований для клінічного використання через його дозозалежну токсичність і, отже, неможливість встановити безпечний обмеження впливу. Розробка більш ефективних систем доставки - і -азарону до біологічних цілей, зокрема мозку, може забезпечити ефективну локалізовану біологічну дію при мінімізації токсичності. Ми настійно рекомендуємо, щоб біодоступність, біорозподіл, переносимість, безпека та ефективність - і -азарону та їх носіїв були ретельно розглянуті та взяті до уваги під час планування клінічних випробувань, оскільки це поширені причини невдач випробувань.

Найважливішим питанням при націленні на нейродегенеративні захворювання є біодоступність, зокрема здатність проникати через ГЕБ. Дані про ефективність, надані кількома попередніми дослідженнями, зробили неналежний акцент на властивостях - і -азарону та дали мало інформації про їх біодоступність. Необхідні більш детальні дослідження, щоб переконатися, що доклінічні дані більш ретельно вивчаються, щоб підвищити ймовірність успіху можливих клінічних випробувань.

Цистанхе добавки

Висновки та перспективи на майбутнє

- і -азарон демонструють низку фармакологічних властивостей, які сприяють їх захисній дії проти багатьох нейротоксичних подразників. Нейропротекторні ефекти - і -азарону пояснюються кількома потенційними механізмами дії, включаючи (1) антиоксидантні властивості; (2) регуляція різних нейропротекторних сигнальних шляхів; (3) зменшення утворення агрегатів і сприяння виведенню патогенних білкових агрегатів; (4) протизапальні властивості; (5) інгібування активації мікроглії; (6) активація NTFs-опосередкованої нейропротекції; і (7) модуляція рівнів нейромедіаторів, пов'язаних з поведінковими функціями та виживанням нейронних клітин. Ці нейропротекторні властивості роблять - і -азарон потенційно перспективними терапевтичними засобами для лікування різних неврологічних розладів, включаючи AD, PD, церебральну ішемію та епілепсію. Однак, незважаючи на багатообіцяючі доклінічні дані, успішного перенесення результатів зі стенда на клініку ще не досягнуто через потенційну токсичність - і -азарону та їх низьку біодоступність. Розробка нових систем доставки може зменшити токсичність азарону і, зрештою, принести пацієнтам відчутну терапевтичну користь.

Список літератури

140. Гаррі, Дж. Дж.; Крафт, А. Д. Мікроглія в мозку, що розвивається: потенційна мішень із ефектами протягом усього життя. Нейротоксикологія 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Джі, К.; Мін, К.; Джо, Е.-Х. Запалення мозку та мікроглія: факти та омани. Exp. нейробіол. 2013, 22, 59–67.

142. Лиман М.; Ллойд, Д.Г.; Джі, X.; Vizcaychipi, MP; Ма, Д. Нейрозапалення: роль і наслідки. Неврологія. рез. 2014, 79, 1–12.

143. Лю, CY; Ван, X.; Лю, К.; Чжан, Х.Л. Фармакологічне націлювання на мікрогліальну активацію: новий терапевтичний підхід. Фронт. Стільниковий. Неврологія. 2019, 13, 514.

144. Бачіллер, С.; Хіменес-Феррер, І.; Паулюс, А.; Ян, Ю.; Сванберг, М.; Деєрборг, Т.; Боза-Серрано, А. Мікроглія при неврологічних захворюваннях: Дорожня карта до запальної відповіді, залежної від захворювання мозку. Фронт. Стільниковий. Неврологія. 2018, 12, 488.

145. Фатоба, О.; Ітокадзу, Т.; Ямашіта, Т. Мікроглія як терапевтична мішень при розладах центральної нервової системи. J. Pharmacol. наук. 2020, 144, 102–118.

146 Мусса К.; Хеврон, М.; Хуанг, X.; Ан, Дж.; Ріссман, Р.А.; Айзен, ПС; Turner, RS Ресвератрол регулює нейрозапалення та індукує адаптивний імунітет при хворобі Альцгеймера. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Каур, Н.; Чуг, Х.; Сахаркар М.К.; Дхаван, У.; Чідамбарам, С.Б.; Чандра, Р. Механізми нейрозапалення та фітотерапевтичне втручання: систематичний огляд. ACS Chem. Неврологія. 2020, 11, 3707–3731.

148. Лю, Х.Дж.; Лай, X.; Сюй, Ю.; Мяо, JK; Лі, К.; Лю, JY; Хуа, YY; Ма, К.; Chen, Q. -Asarone послаблює когнітивний дефіцит у моделі щура, викликаного пілокарпіном, через зниження активації ядерного фактора-κB та зниження нейрозапалення мікроглії. Фронт. Нейрол. 2017, 8, 661.

149. Джо, MJ; Кумар, Х.; Джоші, HP; Чой, Х.; Ко, В.К.; Кім, Дж.М.; Хван, SSS; Парк, SY; Сон, С.; Белло, А. Б.; та ін. Пероральне введення -Asarone сприяє функціональному відновленню у щурів з травмою спинного мозку. Фронт. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Лі, Ю.; Мао, Дж.; Pei, G. Природний продукт, що сприяє нейрогенезу - азарон модулює морфологічну динаміку активованої мікроглії. Фронт. Стільниковий. Неврологія. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Нейротрофін-регульовані сигнальні шляхи. Філос. пер. R. Soc. B біол. наук. 2006, 361, 1545.

152. Чжан Х.; Озбай, Ф.; Lappalainen, J.; Кранцлер, HR; Ван Дайк, CH; Чарні, Д.С.; Ціна, LH; Саутвік, С.; Ян, Б.З.; Расмуссен, А.; та ін. Варіанти гена нейротрофічного фактора мозку (BDNF) і хвороба Альцгеймера, афективні розлади, посттравматичний стресовий розлад, шизофренія та залежність від психоактивних речовин. Am. J. Med. Жене. Частина Б Нейропсихіатр. Жене. 2006, 141, 387–393.

153. Кумар Гупта, В.; Шарма, Б. Роль фітохімічних речовин у опосередкованій нейротрофінами регуляції хвороби Альцгеймера. Міжн. Дж. Комплемент. Чергувати. Мед. 2017, 7, 00231.

154. Масвуд, Н.; Грондін, Р.; Чжан, З.; Stanford, JA; Сюргенер С.П.; Гаш, Д.М.; Герхардт, Г. А. Вплив хронічної інтрапаменальної інфузії нейротрофічного фактора, отриманого з лінії гліальних клітин (GDNF), у старих мавп резус. нейробіол. Старіння 2002, 23, 881–889.

155. Грондін, Р.; Чжан, З.; Йі, А.; Касс, штат Вашингтон; Масвуд, Н.; Андерсен, AH; Елсберрі, Д.Д.; Кляйн, MC; Герхардт, GA; Gash, DM Chronic, контрольована інфузія GDNF сприяє структурному та функціональному відновленню у мавп із розвиненою хворобою Паркінсона. Мозок 2002, 125, 2191–2201.

156. Грондін, Р.; Касс, штат Вашингтон; Чжан, З.; Stanford, JA; Гаш, Д.М.; Gerhardt, GA. Нейротрофічний фактор, отриманий з гліальної клітинної лінії, збільшує викликане стимулом вивільнення дофаміну та швидкість руху у старих макак-резусів. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Шталь, К.; Милонаков М.Н.; Шталь, К.; Амірі-Могаддам, М.; Торп, Р. Цитозахисні ефекти факторів росту: BDNF більш потужний, ніж GDNF в моделі органотипічної культури хвороби Паркінсона. Brain Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Intrathecal infusion of brain-derived neurotrophic factor protects nigral dofaminergic neurons from degenerative changes in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine -індукована модель паркінсонізму мавп. Hokkaido J. Med. наук. 1995, 70, 829–838.

159. Кюї, X.; Лін, К.; Liang, Y. Рослинні антиоксиданти захищають нервову систему від старіння, пригнічуючи окислювальний стрес. Фронт. Старіння Neurosci. 2020, 12, 209.

160 Донг Х.; Конг, В.; Го, X.; Ван, Ю.; Тонг, С.; Лі, К.; Li, C. -азарон полегшує хронічну непередбачувану легку депресію, спричинену стресом, регулюючи сигнальний шлях кінази, що регулюється позаклітинним сигналом. Exp. Тер. Мед. 2019, 18, 3767–3774.

161. Лі, Б.; Сур, Б.; Чо, С.Г.; Yeom, M.; Шим, І.; Лі, Х.; Hahm, DH Вплив бета-азарону на погіршення просторової робочої пам'яті та апоптозу в гіпокампі щурів, які піддавалися тривалому введенню кортикостерону. Biomol. Тер. 2015, 23, 571–581.

162. Наої, М.; Маруяма, В.; Shamoto-Nagai, M. Моноаміноксидаза типу А та серотонін координовано беруть участь у депресивних розладах: від дисбалансу нейромедіаторів до порушення нейрогенезу. J. Neural Transm. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM Інгібітори MAO-A і MAO-B в психіатрії та неврології. Фронт. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164 Хуан, Л.; Ден, М.; Фанг, Ю.; Li, L. Динамічні зміни п'яти нейромедіаторів та пов'язаних з ними ферментів у різних тканинах щурів після спільного введення азарону та леводопи. Exp. Тер. Мед. 2015, 10, 1566–1572.

165 Хуан, Л.; Ден, М.; Чжан, С.; Фанг, Ю.; Li, L. Одночасне введення -азарону та леводопи підвищує дофамін у мозку щурів шляхом прискорення перетворення леводопи: інший механізм, ніж Мадопар. Clin. Exp. Pharmacol. фізіол. 2014, 41, 685–690.

166. Хуан, Л.; Ден, М.; Чжан, С.; Лу, С.; Гуй, X.; Fang, Y. -азарон і леводопа спільне введення підвищує смугасті рівні дофаміну і леводопи і покращує поведінкову компетентність у щурів Паркінсона шляхом підвищення активності дофа-декарбоксилази. Біомед. Фармакотер. 2017, 94, 666–678.

167. Ян, QQ; Сюе, ВЗ; Цзоу, РХ; Сюй, Ю.; Ду, Ю.; Ван, С.; Сюй, Л.; Чен, Ю.З.; Ван, HL; Chen, XT -Asarone рятує Pb-індуковані порушення просторової пам'яті та синаптогенезу у щурів. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Хіменес-Баладо, Дж.; Айх, Т. С. ГАМКергічна дисфункція, гіперактивність нейронної мережі та порушення пам’яті при старінні людини та хворобі Альцгеймера. Сьомін. Cell Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Джакарія, М.; Парк, SY; Хак, М.; Картвашан, Г.; Кім, І.С.; Ганесан, П.; Чой, Д. К. Пошкодження, спричинене нейротоксичним агентом, у моделі нейродегенеративного захворювання: фокус на залученні глутаматних рецепторів. Фронт. мол. Неврологія. 2018, 11, 307.

170. Мартін, Л. Дж. Мітохондріальні та клітинні механізми загибелі при нейродегенеративних захворюваннях. Pharmaceuticals 2010, 3, 839–915.

171. Ву Ю.; Чен, М.; Jiang, J. Мітохондріальна дисфункція при нейродегенеративних захворюваннях і лікарських цілях за допомогою апоптотичної сигналізації. Мітохондрія 2019, 49, 35–45.

172. Чо, Дж.; Хо Кім, Ю.; Конг, JY; Ха Ян, Ч.; Gook Park, C. Захист культивованих коркових нейронів щурів від ексайтотоксичності азароном, основним компонентом ефірної олії в кореневищах Acorus gramineus. Life Sci. 2002, 71, 591–599.

173. Ірі, Ю.; Keung, WM Граміноїд кореневища акорі та його активні речовини захищають клітини PC-12 від токсичної дії бета-амілоїдного пептиду. Brain Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Апоптоз при нейродегенеративних захворюваннях: роль мітохондрій. Біохім. біофіз. Acta BBA—Біоенергетика. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Механізми загибелі клітин при нейродегенерації. Ж. Клітина. мол. Мед. 2001, 5, 1–17.

176. Фан, Дж.; Доусон, Т.М.; Доусон В.Л. Механізми загибелі клітин нейродегенерації. Adv. нейробіол. 2017, 15, 403–425.

177. Ген Ю.; Лі, К.; Лю, Дж.; Xing, G.; Чжоу, Л.; Донг, М.; Лі, X.; Niu, Y. Бета-азарон покращує когнітивні функції шляхом пригнічення апоптозу нейронів у щурів з ін'єкцією бета-амілоїду в гіпокамп. Biol. Pharm. Бик. 2010, 33, 836–843.

178. Інь, Ю.; Вона, Х.; Лі, В.; Ян, К.; Го, С.; Мао, З. Модуляція фактора виживання нейронів MEF2 кіназами при хворобі Паркінсона. Фронт. фізіол. 2012, 3, 171.

179. Вона, Х.; Ян, К.; Пастух, К.; Сміт, Ю.; Міллер, Г.; Теста, К.; Мао, З. Пряма регуляція комплексу I мітохондріальним MEF2D порушується в мишачій моделі хвороби Паркінсона та у пацієнтів-людей. Дж. Клін. Розслідувати. 2011, 121, 930–940.

180. Сміт, П.Д.; Маунт, МП; Шрі, Р.; Каллаган, С.; Слак, Р.С.; Анісман, Х.; Вінсент, І.; Ван, X.; Мао, З.; Парк, Д. С. Регульований кальпаїном p35/cdk5 відіграє центральну роль у загибелі дофамінергічних нейронів через модуляцію фактора енхансера транскрипції міоцитів 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Ї, З.; Лі, З.; Ю, С.; Юань, К.; Гонг, В.; Ван, З.; Кюї, Дж.; Ши, Т.; Fang, Y. Моделі профілів експресії генів на основі крові для класифікації субсиндромальної симптоматичної депресії та великого депресивного розладу. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Ци, X.; Лін, В.; Лі, Дж.; Пан, Ю.; Wang, W. Поведінка, схожа на депресію, корелює зі зниженим фосфорилюванням мітоген-активованих протеїнкіназ у мозку щурів після хронічного примусового стресу під час плавання. поведінка. Brain Res. 2006, 175, 233–240.

183. Фогт, А.; Тамевіц, А.; Скоко, Я.; Сікорський Р.П.; Джуліано, К.А.; Лазо, Дж. С. Бензо[c]фенантридиновий алкалоїд, сангвінарин, є селективним клітинно-активним інгібітором мітоген-активованої протеїнкінази фосфатази-1. J. Biol. Chem. 2005, 280, 19078–19086.

184. Дурик, В.; Банаср, М.; Ліцнерський, П.; Шмідт, HD; Стокмаєр, Каліфорнія; Симен А.А.; Ньютон, СС; Duman, RS. Негативний регулятор MAP-кінази викликає депресивну поведінку. Нац. Мед. 2010, 16, 1328–1332.

185. Сонце, Ю.Р.; Ван, В.; Лі, СС; Донг, HY; Zhang, XJ -азарон з Acorus gramineus полегшує депресію шляхом модуляції MKP-1. Жене. мол. рез. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Панді, В.; Mohamed, Z. Biphasic Effects of -Asarone on Immobility in Tail Suspension Test: Докази участі норадренергічної та серотонінергічної систем у його антидепресантній активності. Фронт. Pharmacol. 2016, 7, 72.

187. Лю, С.; Чен, SW; Сюй, Н.; Лю, XH; Чжан, Х.; Wang, YZ; Xu, XD Анксіолітичний ефект -азарону у мишей. Фітотер. рез. 2012, 26, 1476–1481.

188. Лі, Б.; Сур, Б.; Yeom, M.; Шим, І.; Лі, Х.; Hahm, DH Альфа-азарон, основний компонент Acorus gramineus, пом’якшує індуковану кортикостероном поведінку, подібну до тривоги, шляхом модуляції процесу передачі сигналів TrkB. Korean J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. Він, X.; Бай, Ю.; Цзен, М.; Чжао, З.; Чжан, К.; Сюй, Н.; Цинь, Ф.; Вей, X.; Чжао, М.; Ву, Н.; та ін. Протисудомна дія аерозолю ((E)-30 -гідроксіазарону), активного компонента, отриманого з -азарону. Pharmacol. 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Чжан, К.; Лі, Х.; Чу, Т.; Ши, HY; Mao, SJ Огляд літератури та аналіз причин побічних реакцій, спричинених ін’єкцією азарону. Підборіддя. J. Pharmacovigil. 2010, 7, 243–246.

191. Ян, HY; Deng, YP Аналіз літератури щодо 122 побічних реакцій на ліки, викликаних ін'єкцією азарону. Підборіддя. Я. Етномед. Етнофарм. 2012, 6, 36–39.

192. Гуан Ю.М.; Лю, Дж.; Чжан, JL; Чен, Л.Г.; Чжу, В.Ф.; Занг, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Підготовка та оцінка чотирьох видів змішаних ліпосом ефірних масел у формулі Jieyu Anshen. Китай Дж. Чін. Матер. Мед. 2019, 44, 1363–1370. (китайською)

193. Лунгаре, С.; Халлам, К.; Бадхан, RKS Наночастинки мезопористого кремнезему, наповнені фітохімічними речовинами, для доставки нюхових ліків від носа до мозку. Міжн. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. ФАО. Спільний комітет експертів ФАО/ВООЗ з харчових добавок (JECFA); ФАО: Рим, Італія, 1987 р.

Ренгасамі Балакрішнан 1,2, Дук-Йон Чо 1, Ін-Су Кім 2, Санг-Хо Сеол 3 і Донг-Куг Чой 1,2.

1. Відділ прикладних наук про життя, Вища школа, Програма BK21, Університет Конкук, Чхунджу 27478, Корея; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Департамент біотехнології, Науково-дослідний інститут запальних захворювань (RID), Коледж біомедичних та медичних наук, Університет Конкук, Чунджу 27478, Корея; kis5497@kku.ac.kr

3. Дослідження та розробки, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Корея; seol@sinilpharm.com