(Частина II) Прогнозований фармакологічний потенціал ресвератролу для уповільнення старіння нирок
Mar 23, 2022
4.5. Дисфункція аутофагіїАутофагія має вирішальне значення для білкового гомеостазу [121]. Хоча окислювальний стрес і дисфункція аутофагії тісно пов’язані з цимхвороби нирок,дуже мало відомо про процеси передачі сигналів, які їх пов’язують [131]. Аутофагія — це шлях деградації лізосомальних білків у суворо регульований спосіб, коли відбувається видалення білкових агрегатів і пошкоджених органел для підтримки внутрішньоклітинного гомеостазу та клітинної цілісності, і, отже, аберація цього шляху призводить до патогенезу різноманітниххвороби нирокі старіння [132,133]. Наприклад, порушення/порушення аутофагічного потоку можуть призвести до патогенезуниркаліпотоксичність,ураження нирок, лізосомальна дисфункція, ГПН, діабетична нефропатія, фокальний сегментарний гломерулосклероз, полікістозхвороба печінки, іниркастаріння [134-136]. Однак індукція аутофагії під час мишей CKDin відповідає за порушення мітохондрій і виробництва АТФ [137].
Активація аутофагії відіграє важливу роль протихвороби нирокі процес старіння, тоді як сиртуїни, мішень рапаміцину (m TOR) у ссавців і AMP-активована протеїнкіназа (AMPK) є ключовими регуляторами аутофагії [134,138]. Ресвератрол пригнічує шлях запалення NLRP3 шляхом індукції AMPK і SIRT1-опосередкованої аутофагії [139]. Вплив ресвератролу на аутофагію було показано проти діабетичної нефропатії, де ця сполука підвищувала співвідношення білка LC3-II/LC3-I і знижувала експресію розщепленої каспази-3 [8l]. Повідомляється, що тривале застосування ресвератролу зменшує діабетичну нефропатію 2 типу, оскільки він сприяє SIRT1-опосередкованій індукції аутофагії [82]. Крім того, дослідження in vitro та in vivo показали, що ресвератрол знижує індукцію оксалатівнирказапалення та окисного стресу через активацію аутофагії [140]. Птеростилбен, аналог ресвератролу, має кілька переваг для здоров’я завдяки активації аутофагії. Птеростильбен запобігаєниркафіброз через активацію аутофагії та ослаблення інфламмасоми NLRP3 та ЕМТ [49]. Крім того, наночастинки ресвератролу індукують аутофагію та пригнічують ХХН через інгібування запалення NLRP3 та продукції IL-1 [44].
Ключові слова:антиоксидантний; проти старіння; AKI; ХХН; старіння нирок; ресвератрол
CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ ЗАХВОРЮВАННЯ НИРОК
4.6. Окислювальний стрес і запалення. Окислювальний стресі запалення є двома загальними патогенними факторами, які пояснюють функціональні зміни вниркапід час старіння. Безкисневі радикали та прооксиданти служать фактором, що перебільшує як ХХН, так і ГПН [141,142]. ХХН/старіння, що посилюється як окисним стресом, так і запаленням, включає значне зниження СОД і глутатіонпероксидази (GSH-Px) і раптове збільшення кількох прозапальних цитокінів, наприклад IL-1,IL -6 і TNF- разом із CRP і MDA [143,144]. Надмірне виробництво NO викликається NO-синтазою, викликаною запаленням, яка посилює утворення високоактивних супероксидних радикалів. Крім того, реакція між надлишком NO-свнтази та СОД призводить до утворення пероксинітриту. Крім того, підвищені АФК і РНС викликають більше факторів, що провокують вік, наприклад, ангіотензин 11, хемокіни тощо [145]. Негативні ефекти, спричинені активними формами кисню та азоту (RONS), блокуються антиоксидантним захистом, і будь-яка невідповідність між ними призводить до окислювального стресу та, зрештою, пошкодження тканин із подальшими ускладненнями, пов’язаними з віком 146]. Фенотип передчасного старіння нирок включає втрату м’язів. , кальцифікація судин, депресія, остеопороз і слабкість, які прискорюються системним запаленням. З іншого боку, уремічний запалення бере участь у зміні функціонального механізму мітохондрій, теломер і сприйняття поживних речовин [7J. Ефекти окислювального стресу та запалення в нирках провокують посилення перекисного окислення ліпідів, активацію NF-KB і виснаження глутатіону, що призводить до дезактивації Nrf2 і порушення антиоксидантного захисту [147].
Як прямий антиоксидант, ресвератрол служить щитом для клітинних біомолекул від окислювального пошкодження шляхом поглинання різноманітних RONS і вторинних радикалів [148]. Було виявлено, що ресвератрол знижує окислювальний стрес, активуючи шлях Nrf2 [83,149], полегшуючи запалення та пошкодження нирок, відновлюючи антиоксидантну здатність шляхом сприяння активності глутатіон-S-трансферази (GST), пом’якшуючи гіпертензію, зменшуючи апоптоз та пригнічуючи NF-kB разом з каспазними каскадами [7083,150]. Лікування ресвератролом також продемонструвало захисну дію на нирки шляхом інгібування запальних цвтокінів [151l. Ресвератрол був призначений для перешкоджання прояву TNF- та IL-1 в гіпокампі [152]. Експресія мРНК SIRT1 процвітала, а віковий прозапальний і прооксидантний статус був знижений у відповідь на лікування ресвератролом [70. Крім того, пряме пригнічення прозапальних цитокінів і. в той же час сприяння вивільненню протизапального цитокіну (ll-1O) резератролом було помітно продемонстровано [153l. Одночасне попередження запалення та порушення проникності ендотеліальних клітин ниркових тканин ресвератролом значно покращилосяфункції нирок[77]. Блокування NF-kB зменшує прозапальні фактори (MCP-1, TNF- і CFB), а ресвератрол полегшує запалення при полікістозіхвороба печінки[85]. Ресвератрол може проявляти дивовижні ренопротекторні ефекти, пригнічуючи запальні реакції та знижуючи окислювальний стрес через шлях Nrt27TLR4/NF-KB]15 Крім того, ресвератрол стимулює індукцію експресії SOD і підвищує GSH leyel, одночасно знижуючи регуляцію MDA і TNF- [78. Лікування ресвератролом перешкоджає окислювальному стресу нирок, спричиненому високим вмістом глюкози, шляхом активації SIRT1 [113].
CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ НИРКОВУ/НИРКОВУ НЕДОСТАТНІСТЬ
4.7. ФіброзСтаріння нирок значною мірою пов’язане зі зменшенням кортикальної маси та ШКФ, а також із гломерулосклерозом, атрофією канальців, інтерстиціальним фіброзом та артеріосклерозом [154,155]. ЕМТ є основним механізмом фіброзу нирок, тоді як шлях TGF -1-SMAD і гіпоксія відомі як головний модулятор ЕМТ [156,157]. ЕМТ ниркових канальців є основним фактором, що сприяє віковому фіброзу нирок. Крім того, активація РАС викликає фіброз нирок. Зокрема, Ang ll та його відповідні рецептори відповідають за опосередкування пошкодження нирок, тоді як ангіотензин 1-7 виконує захисну роль, протидіючи ефектам Ang II [10].Ресвератрол є ефективним терапевтичним засобом проти діабетичного фіброзу нирок [79]. Крім того, ресвератрол стримує експресію Ang ll і збільшує Ang 1-7 з покращенням гістологічних результатів нирок як in vivo, так і in vitro [10,158]. Поліпшення антифіброзних або профіброзних ефектів нирокфункції нирокбули продемонстровані при введенні ресвератролу залежно від дози [51l. Оскільки матрична металопротеїназа K (MMP) є промоційним гравцем у старінні, виявлення агента, який може блокувати її експресію, є доцільним. Ресвератрол може послаблюватисяураження нирокі фіброз через пригнічення ЕМТ [51]. Крім того, птеростилбен запобігає нирковому фіброзу та ЕМТ у мишей із ХХН, спричинених дієтою з високим вмістом аденіну [49]. Націлюючи як на ЕМТ, так і на диференціювання фібробластів-міофібробластів (FMD), ресвератрол може успішно перешкоджати утворенню фіброзу та фенотипу міофібробластів, пригнічуючи активність пов’язані з проліферацією сигнальні шляхи, такі як MAPK, PI3K/Akt і SMAD2/3 [87]. Ресвератрол також пом’якшує пов’язану з віком ЕМТ у старіючих нирках [159].
5. Вплив ресвератролу на вікові механізмиВ омолоджуючу дію ресвератролу на нирки входять три механізми, включаючи шляхи SIRT1, AMPK і NF-kB. Вони обговорюються нижче та підсумовуються на малюнках 2-4.
5.1.SIRT1Надмірна експресія SIRT2 може подовжити тривалість життя дріжджів Saccharomyces cerevisiae на 30 відсотків, тоді як пригнічення гена SIRT2 призводить до скорочення тривалості їх життя майже вдвічі. У ссавців CR індукує активацію SlRTl, яка регулює різні фізіологічні процеси, такі як мітохондріальна придатність, метаболізм і процес старіння, що призводить до подовження тривалості життя [161-163]. У рибок даніо ресвератрол опосередковує шлях AMPKa-SIRT1-PPAR і метаболізм ліпідів 【164】. У мишей із ожирінням, спричинених дієтою, ресвератрол покращує метаболічні фенотипи, пов’язані з процесом старіння, шляхом зниження рівня цАМФ і фосфодіестерази [165]. Таким чином, як ресвератрол, так і CR мають сприятливий ефект з точки зору метаболічної регуляції [166].
Кілька досліджень показали сприятливий вплив ресвератролу наниркастаріння. Недавнє дослідження показало, що ресвератрол захищає від гломерулосклерозу у літніх мишей, покращуючи окислювальний стрес нирок через SIRT1-опосередковану експресію клото [167]. Інше дослідження показало, що ресвератрол підвищив рівень експресії SIRT1, що в кінцевому підсумку покращує ацетилювання EMT і Yin Yang 1(YY1), викликане високим вмістом глюкози [168]. Ресвератрол також зменшує нефротоксичність, спричинену кадмієм (Cd), і дисфункцію мітохондрій шляхом підвищення регуляції VDACl, Cyt C, SIRT3. SIRT1. PGC-1 , Nrfl. і TFAM [169]Ресвератрол-активований шлях SIRT1 відіграє захисну роль шляхом індукції аутофагії в I/R-індукованому AKI [170,171]. Ресвератрол стимулює зв'язування між білком O(FoxO)1 і SIRT1; таким чином, це може зменшитисяураження нирок,гіпертрофія міоцитів та інтерстиціальний фіброз у нефректомованих мишей [172]. Деацетилююча активність шляху SIRT1, активованого ресвератролом, призводить до змін у різних нижчих регуляторах, таких як PGC-1 [173]. Підвищені рівні NAD індукують SIRT1, що призводить до посилення транскрипційної активності PGC-1 [174]. Докази, отримані в експериментах in vitro та in vivo, свідчать про те, що цей поліфенол може діяти як захист для нирок через підтримку SIKT1-PGCla-FoxOpathway [88]. Недавнє дослідження показало, що PGC-1 може бути потенційною терапевтичною мішенню протиниркастаріння [175]. Крім того, активація SIRT1 лікуванням ресвератролом викликала деацетилювання p53 і, таким чином, послабила індуковане цисплатиномураження нирокі тубулярний апоптоз 52]. Ресвератрол захищає від нефротоксичності, спричиненої Cd, інгібуючи IRE-1 та активуючи SIRT1 [129]. Пошкодження нирок і фіброз послаблюються індукованим ресвератролом сигнальним шляхом SIRT1 через інгібування EMT, де деацетилювання SMAD4 відіграє життєво важливу роль у інгібуванні TGF- і MMP7 [51 86]. Ресвератрол послаблює окислювальний стрес, спричинений АФК, шляхом активації шляху SIRT1 [119]. Крім того, лікування ресвератролом перешкоджає індукованому високим вмістом глюкози клітинному старінню в нирках шляхом активації SIRT1 [113]. SRT1720 (аналог ресвератролу), активатор SIRT1, зменшує нирковий фіброз шляхом послаблення TGF- 1 і окислювального стресу у UUO мишей [176]. Усі ці докази підтверджують той факт, що ресвератрол може стати потенційним терапевтичним засобом проти старіння нирок через активацію SIRT1 та його цільових шляхів (рис. 2).
5.2. AMPKПотенційна роль сигналізації AMPK при захворюваннях нирок, включаючи діабетичну нефропатію, полікістозхвороба печінкиПовідомлялося про субтотальну нефректомію, вовчаковий нефрит і фіброз нирок [177.AMPK індукує аутофагію шляхом активації кількох антиоксидантів, таких як SOD, роз’єднувальний білок 2 (UCP2) і Nrf2, водночас знижуючи регуляцію нікотинаміаденіндинуклеотидфосфатоксидази (NOX). , основне джерело АФК), що свідчить про роль АМФК у інгібуванні окисного стресу при захворюваннях нирок [178,179].
У процесі старіння AMPK є основним датчиком поживних речовин. Втручання, спрямовані на продовження життя, такі як обмеження дієти, викликають активацію AMPK для регулювання клітинного гомеостазу [180-182]Ефект ресвератролу проти старіння тісно пов’язаний з активацією AMPK. Активація AMPK бере участь у зниженні артеріального тиску у гіпертензивних мишей [183]. У гладких м’язах судин ресвератрол сприяє клітинній диференціації через активацію шляху AMPK-SIRT1 [184]. У первинних кератиноцитах людини ресвератрол зменшує індуковане окислювальним стресом старіння шляхом активації AMPK-FOXO3 [185]. AICAR, активатор AMPK, збільшує ендогенний Sirte у ембріональних фібробластах миші [186. Ресвератрол є ефективним терапевтичним засобом проти діабетичного фіброзу нирок через передачу сигналів AMPK/NOX4/ROS [79]. Крім того, ресвератрол пом’якшує пов’язану з віком ЕМТ у старіючих нирках yia сигналізацію AMPK-mTOR [159]. Усі ці докази свідчать про те, що ресвератрол має значний вплив на AMPK, що, зрештою, може допомогти боротися зниркастаріння (рис. 3).
5.3.NF-xBПідвищена активність NF-kB була залучена до патогенезу ГПН [187]. Крім того, NF-kB сприяє запаленню та регулює апоптоз; ці два фактори пов’язані з прогресуванням ХХН [188]. У відеодослідженні на мишах. підвищення регуляції мікроРНК-382 в епітеліальних клітинах нирок опосередковувалося активацією передачі сигналів NF-kB, що підвищує прозапальні цитокіни [189]. Ang II і NF-xB відіграють важливу роль у пошкодженні подоцитів через мембранний білок (Tmem) 63c [190]. Крім того, було розглянуто патогенну роль NF-xB у опосередкуванні хронічного запалення в епітеліальних клітинах канальців, подоцитах, мезангіальних клітинах і макрофагах під час ХХН [191].
У щурячій моделі ГПН ресвератрол збільшує рівень виживаності, сприяючи деацетилюванню NF-kB-p65 за рахунок регуляції SIRT1 і пригнічує запальні реакції [192]. Ресвератрол послаблює ER-стрес через пригнічення IREl і NF-kB при пошкодженні клітин ниркових канальців [35]. Атрофія скелетних м’язів є важливою клінічною характеристикою ХХН. Ресвератрол зменшує атрофію скелетних м'язів шляхом пригнічення активації NF-KB в моделях in vivo [42]. Крім того, SRT1720 зменшує дисфункцію ендотелію судин шляхом інгібування активації NF-kB аорти та рівня TNF- у старих мишей [193]. У людей ресвератрол пригнічує сигнальний шлях NF-kB, тим самим пригнічуючи запалення [194]. Ці дослідження показують, що через модуляцію шляхів NF-xB ресвератрол може діяти як захисний агент проти старіння нирок (рис. 4).
6. Ресвератрол як епігенетичний модуляторМодуляція епігенетики є основним механізмом старіння [195]. Ресвератрол опосередковує модифікації епігенетичних ферментів, таких як ДНК-метилтрансферази (DNMT), сімейство гістонових ацетилтрансфераз (HAT) і сімейство гістонових деацетилаз (HDAC), які в кінцевому підсумку впливають на наше загальне здоров’я та довголіття [196]. Тоді як ресвератрол підвищує AMPK, що призводить до активації шляху SIRT1 [164], SIRT11 каталізує деацетилювання гістонів і кількох факторів транскрипції [197]. Таким чином, сприятливий ефект ресвератролу опосередковується через епігенетичну модифікацію шляхом посилення регуляції шляху AMPK/SIRT1. SRT1720, специфічний активатор SIRT1, опосередковує деацетилювання та активацію PGC-1, що відновлює тубулярну мітохондріальну придатність, що призводить до зменшення пошкодження I/R [198]. припускають, що сайт деацетилює та інактивує субодиницю р65 NF-kB і STAT3, що зменшує дисфункцію подоцитів у мишей [199]. Крім того, встановлено, що SIRT1 деацетилює FoxO4 і інгібує проапоптотичні гени, такі як Bcl2L1l, що призводить до зниження апоптозу подоцитів [199]. SIRT1 посилює деацетилювання SMAD7, що призводить до інгібування апоптозу в мезангіальних клітинах [200]. Ресвератрол послаблює діабетичну нефропатію через активацію SIRT1 у щурів. Дефіцит SIRT1 пригнічує ці ефекти [20l]. Ресвератрол захищає нирки, підтримуючи шлях SIRT1-PGC1 -FoxO [88l. Гістон H3.1 - це білок, який кодується геном HISTH3E. У первинних епітеліальних клітинах нирок епігенетичне регулювання HIST1H3E має загальний вплив на гени, пов’язані зі старінням у людей. Крім того, ресвератрол зменшив експресію HIST1H3E і збільшив SIRT5 у м’язових клітинах [202].Нещодавній огляд свідчить про те, що ресвератрол опосередковує нейропротекторні ефекти проти патології хвороби Альцгеймера через епігенетичні зміни, включаючи ефекти проти старіння в мозку [203]. Крім того, інше дослідження розглядало епігенетичну регуляцію ресвератролу проти очних захворювань [204].
CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ ІНФЕКЦІЮ НИРОК/НИРОК
7. Ресвератрол як міметик обмеження калорійCR є ефективним способом уповільнення процесу старіння та профілактики хронічних захворювань, таких як абдомінальне ожиріння, діабет, гіпертонія та серцево-судинні захворювання [205]. У старіючій нирці виникають гломерулосклероз та інтерстиціальний фіброз нирок. Було показано, що довгострокова CR зменшує пов’язаний зі старінням фіброз нирок шляхом зниження регуляції мікроРНК21 [206]. Короткостроковий CR має потенціал для лікування ГПН [207]. Білок теплового шоку 47 (Hsp47) сприяє розвитку фіброзу нирок і гломерулосклерозу в щурячій моделі ХХН, тоді як було виявлено, що CR знижує регуляцію цього білка, таким чином уповільнюючи процес старіння нирок у мишей [208,209]. Ресвератрол опосередковує кілька механізмів, таких як активація SIRT1, розвиток чутливості до інсуліну та використання енергії, які тісно пов’язані з ефектами CR. Добавки ресвератролу показали сприятливий ефект, змінюючи метаболічну активність шляхом покращення толерантності до інсуліну та глюкози у старих мишей [166]. Рандомізоване контрольоване дослідження показало, що серед осіб з діабетом, які приймали ресвератрол, він допоміг їм знизити рівень глюкози натщесерце, зменшити резистентність до інсуліну та знизити рівень глікованого гемоглобіну [210]. Подвійне сліпе перехресне дослідження показало, що прийом добавок ресвератролу протягом місяця 50-річними чоловіками з ожирінням опосередковує CR-подібні ефекти, індукуючи деякі зміни в метаболізмі шляхом регулювання AMPK-SIRT1-PGC-1 вісь [211]. Кілька досліджень показали, що ресвератрол і CR мають однаковий вплив на різні мішені, такі як адипонектин, AMPK, Akt, MnSOD і NF-KB, у серцево-судинній системі ссавців [212]. Окрім цього, ресвератрол і CR опосередковують подібні ефекти проти старіння нервово-м’язових з’єднань і м’язових волокон у старих мишей [213]. Відповідно, CR значно знижує азот сечовини, креатинін і білок у сечі у гризунів із ХХН [214]. Індуковані ресвератролом CR-подібні ефекти можуть полегшити пов’язану з віком ЕМТ у старіючих нирках за допомогою сигналізації AMPK-mTOR [159]. У тварин із генетичним ожирінням було виявлено, що зменшення споживання їжі запобігає або частково затримує деякі специфічні дегенеративні ураження, зокрема гломерулонефрит, пов’язаний з ожирінням і діабетом [215]. , а також повідомлялося про подібний ефект із добавками ресвератролу, що свідчить про те, що і CR, і ресвератрол можуть діяти як захисний агент проти старіння нирок [79.216l. Крім того, було показано, що ресвератрол пригнічує експресію мікроРНК21 і NF-kB, що призводить до зниження прозапальних цитокінів, таких як TNF-, IL-1, IL-6 та IL-8 , тоді як він знижує регулювання MAPK, JNK і AP-1 [217-222]. Ці дані вказують на те, що ресвератрол може стати потенційним міметиком CR для покращення захворювань нирок і старіння.
8. Ресвератрол у збільшенні тривалості життяПовідомляється, що ресвератрол збільшує тривалість життя багатьох організмів. У Saccharomyces cerevisiae він майже подвоїв тривалість життя завдяки стимуляції активності SIRT2 [223]. Ресвератрол також збільшує тривалість життя Caenorhabditis Elegans (C. elegans) через активацію SIRT2 без зміни фертильності [224]. Крім того, довільне додавання ресвератролу до раціону може збільшити тривалість життя Apis mellifera [225]. Ресвератрол подовжує тривалість життя N. furzeri разом із пізнім зниженням пов’язаної з віком активності мозку, особливо для рухової та когнітивної функції [226]. У ссавців через брак доказів не можна сказати, що існує явний ефект ресвератролу для збільшення тривалості життя. Згідно з трьома різними дослідженнями, ресвератрол підвищує виживаність і чутливість до інсуліну, збільшує тривалість життя і покращує рухову активність; таким чином, це може бути потенційним варіантом лікування нейродегенеративних захворювань, а також подовження тривалості життя та покращення функції моторного нейрона SOD1 (G93A) у мишей [227-229]. Ресвератрол продемонстрував захисну дію проти вікових захворювань нирок шляхом активації SIRT1, NAD(плюс)-залежної деацетилази, яка може бути корисним додатковим лікуванням для запобігання віковому пошкодженню нирок [230]. Таким чином, ці дані свідчать про те, що ресвератрол також може подовжити тривалість життя в нирках.
Проте деякі дослідження підтверджують той факт, що лікування ресвератролом лише незначно подовжує тривалість життя C.elegans і D. melanogaster, і воно не мало абсолютно ніякого впливу на модель ракоподібних Daphnia [231,232]. Дослідження D.melanogqaster також показало, що збільшення тривалості життя залежить виключно від статі та дієти [233]. Крім того, експерименти на тваринних моделях показали, що застосування ресвератролу протягом 1 року не може подовжити тривалість життя [234-236]. У літніх мишей лікування ресвератролом затримує вікове погіршення, включаючи запалення та окислювальний стрес, у судинній системі та скелетної мускулатури [234,237]. Дослідження показало, що ресвератрол був пов’язаний із зниженням рівня виживання при важкому комбінованому імунодефіциті у мишей з ксенотрансплантатами раку простати [238].
9. Роль ресвератролу в кишковому дисбактеріозі та асоційованій патобіології ХХНМікробіота кишечника відіграє вирішальну роль в імунітеті та запаленні [239]. Докази існування осі кишка-нирка свідчать про тісний зв’язок між аномальною кишковою мікробіотою та розвитком ХХН [240,241]. Дисбактеріоз кишкової мікробіоти порушує цілісність кишечника та виробляє токсичні метаболіти, включаючи сечовину та триметиламін-N-оксид (ТМАО), які призводять до аномальної активації імунних клітин, надмірного виробництва факторів запалення та інфільтрації запальних клітин, що потенційно може сприяти Патобіологія ХХН [242].
Докази показують, що різні поліфеноли, включаючи ресвератрол, можуть сприяти розвитку кишкової мікробіоти шляхом інгібування різних бактеріальних патогенів, а саме кишкової палички та сальмонели, і таким чином можуть зменшувати запалення та пом’якшувати пошкодження нирок [243]. Пероральний прийом ресвератролу полегшує кишковий дисбактеріоз при db. /db шляхом збільшення популяції кишкових бактерій, таких як Bacteroides, Alistipes, Rikenella, Odoribacter, Parabacteroides і Alloprevotella. Крім того, було виявлено, що трансплантація фекальної мікробіоти, отриманої від здорових мишей db/m, які отримували ресвератрол, послабила ниркову дисфункцію, відновила баланс кишкової мікробіоми та покращила кишкову проникність і запалення у реципієнтів db/db мишей [244]. У дослідженні Ху та його колег було показано, що ресвератрол також стимулює Lactococcus lact, але пригнічує Enterococcus faecalis [245].
Ресвератрол також може допомогти покращити інші фактори ризику ХХН, такі як ожиріння. дисліпідемії, атеросклерозу та ССЗ [246]. Наприклад, ресвератрол може змінювати відносне співвідношення Bacteroidetes: Firmicutes і усувати кишковий мікробний дисбактеріоз, викликаний дієтою з високим вмістом жиру, і таким чином сприяти енергетичному метаболізму, щоб викликати ефект проти ожиріння у гризунів [27l. Високі концентрації ТМАО, метаболіту дієтичного L-карнітину та холіну, що залежить від кишкових мікробів, вказують на розвиток ССЗ та ХХН [248]. Дієтичні добавки з ресвератролом збільшили кількість Lactobacillus, знизили рівень ТМАО та скасували фенотип атеросклерозу ApoE-/-мишей, яких годували дієтою з високим вмістом холіну [249]. Разом ці результати показують, що ресвератрол модулює мікробіоту кишечника і, таким чином, відіграє ключову роль у підтримці кишкового гомеостазу та профілактиці ХХН.
10. Перспективи, обмеження та висновкиЗ віком функція нирок знижується, а ускладнення нирок, пов’язані зі старінням, пропорційно зростають. Існуючі препарати для лікування захворювань нирок обмежені своїми побічними ефектами, тому оцінюються природні сполуки з меншою кількістю побічних ефектів. Література, висвітлена в цьому огляді, чітко свідчить про те, що ресвератрол може модулювати кілька патологічних факторів, які беруть участь у старінні нирок, включаючи запалення, окислювальний стрес, фіброз, мітохондріальну дисфункцію, клітинне старіння, скорочення теломер, ER стрес і дисфункцію аутофагії, і, таким чином, він може затримка процесу старіння в нирках (рис. 5). Біомаркери старіння, такі як SIRT1, AMPK і NF-kB, і пов’язані з ними сигнальні шляхи в основному спрямовані на захист нирок, опосередкований ресвератролом. Крім того, ресвератрол може збільшити тривалість життя модельних організмів і генерувати вплив на здоров’я, опосередкований обмеженням калорій, наприклад, активацію SIRT1, розвиток чутливості до інсуліну та використання енергії.
Хоча фармакологічні переваги ресвератролу при старінні нирок були виявлені, ці висновки в основному базувалися на доклінічних дослідженнях. Цифрове застосування ресвератролу обмежене його низькою біодоступністю та обмеженою довговічністю під час пологів. Крім того, у кількох дослідженнях було визнано, що ресвератрол є проокислювачем і пошкоджує клітини [250, 251]. Для подолання цих труднощів було застосовано низку методів формулювання [252]. Кілька завантажених наночастинками ресвератролу та біомаркерів нирок зараз досліджуються для ефективної та стабільної доставки ліків із значною ефективністю, як згадувалося раніше [31,253]. Необхідно провести інтенсивні клінічні випробування для подальшої оцінки його ефективності з наступними відповідними стратегіями для досягнення легкої доставки в організм людини. Ми очікуємо, що питання, розглянуті в цьому огляді, спрямують майбутні дослідження, щоб краще зрозуміти, як фармакологічні втручання за допомогою натуральних продуктів можуть модулювати старіння нирок і допомогти розробити ресвератрол як потенційний засіб проти старіння для лікування аномалій нирок, пов’язаних зі старінням.
