ЧАСТИНА Ⅱ: Перешкоди для канцерогенності нирок і пухлини ниркових канальців
Mar 13, 2022
Контакт: Одрі Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Електронна пошта:audrey.hu@wecistanche.com
Гордон Сі Хард
Включення пухлин спонтанного походження в остаточну кількість пухлин:
Метою проведення 2--річних біотестів є визначення тривалої безпеки досліджуваного продукту, зокрема, щоб виключити можливість впливу на людину агентів із канцерогенною активністю. Роблячи це, також важливо уникати включення будь-яких новоутворень спонтанного походження в остаточний підрахунок пухлин, що призведе до неточного числа, оскільки будуть включені пухлини, не пов’язані з хімічним лікуванням. Відповідно, звертається увага на фенотипово відмінну пухлину у щурів і схильність до утворення кістозних канальців, яку автор виявив у мишей CD-1. Амфофільно-вакуолярна пухлина щурів: У щурів спостерігається спонтаннанирковий трубочкапухлинащо було повністю визнано лише в останні 20 років. Це новоутворення має характерну епітеліальну морфологію, що дозволяє його відокремити відниркановоутворенняякі викликані канцерогенами нирок. Цей спонтаннийнирковий трубочкапухлина, названу амфофільно-вакуолярною (АВ) пухлиною, було виявлено в довгострокових дослідженнях, проведених у США, Європі, Великій Британії та Японії. Він зустрічається у щурів різних штамів, включаючи штами Fischer 344, Sprague-Dawley та Wistar9,10, і вражає обидві статі. Автору вперше стало відомо про це характерне новоутворення в 1994 році під час 90--денних досліджень токсичності11, хоча про це також повідомляли інші групи12. Звіт Thurman et al12 був найбільш значущим, оскільки в ньому було визначено, що ці новоутворення можуть виникати в однопомітних тварин, що свідчить про те, що це поширення може мати генетичну основу.
Цистанхея хороша при пухлини ниркових канальців
Особлива морфологія включає добре розвинені, часто великі, епітеліальні клітини з еозинофільним або амфофільним характером забарвлення та цитоплазматичні вакуолі. Вакуолі можуть бути внутрішньоклітинними вакуолями або являти собою невеликий просвіт, де периметр вакуолі складається з кількох сусідніх клітин. Ядра часто досить великі і можуть містити гіпертрофічне ядерце. Пухлини можуть бути аденомами або карциномами. Вони, мабуть, виникають в корі, з вогнищ атипової гіперплазії. З ростом карциноми розвиваються як чітко визначені часточки пухлинних клітин, часто з центральною зоною клітинної дегенерації. Карциноми виступають зниркаповерхні, а їх найширша частина знаходиться в корі. Як правило, пухлина поширюється клиноподібно до зовнішньої та внутрішньої смужок зовнішньої мозкової речовини. Іноді розвиваються базофільні часточки, але дослідження всієї ділянки пухлини зазвичай виявляє характерне фарбування та вакуолярний характер окремих частин. Немає записів про те, що цей фенотип пухлини здатний до метастазування.
користь цистанхи: покращує роботу нирок
Виникнення цього виду пухлини детально вивчено в архівінирковийтканиназберігається в архіві НТП9. У цьому архіві було 150 довгострокових досліджень, у яких були зареєстровані пухлини ниркових канальців, що представляло пул приблизно з 90000 щурів, переважно лінії Fischer 344. З цих щурів у 1012 було діагностовано aнирковийтрубочкапухлина. Повторне гістологічне дослідження кожної з цих пухлин показало, що половина досліджень з таким діагнозом (74) мала принаймні одну пухлину з AV фенотипом. Таким чином, новоутворення є рідкісним і становить приблизно 0,1 відсотка в 2--річних дослідженнях, але зустрічається відносно часто приблизно в 50% довгострокових досліджень з діагнозомнирковий трубочкапухлини. Жодне з уражень у цьому огляді 74 досліджень не мало метастазів. Більшість досліджень з AV пухлинами мали одне новоутворення цього типу, але кількість AV пухлин у дослідженні коливалася від 1 до 5. Цей розподіл ще раз свідчить про те, що один послід у дослідженні міг нести генетичний дефект. Статистичний аналіз даних цього гістологічного огляду показав, що характерний тип пухлини був спонтанним і не мав зв’язку з хімічним впливом. 9 Таким чином, пухлини цього характерного фенотипу не слід включати вниркапухлинапідрахунки в біотестах раку, але повинні бути записані окремо.
Одиночна карцинома у чоловіків, які отримували високі дози кверцетину NTP, безсумнівно мала AV фенотип (рис. 5) і, отже, мала спонтанне походження. Підсумовуючи кількість неопластичних уражень, пов’язаних із застосуванням кверцетину, за винятком проліферативних вогнищ CPN і AV уражень, спостерігалося помірне збільшення вогнищ пренеоплазії та аденом, але не було карцином у самців щурів, які отримували високі дози. Це помірне збільшення вогнищ атипової гіперплазії канальців і аденом асоціювалося із загостренням ХПН.
Рис. 5. Типовий поперечний розріз карциноми у чоловіків із високими дозами кверцетину. Пухлина характеризується чітко вираженими часточками амфофільних і вакуолізованих клітин з центральною дегенерацією. Безсумнівно, це AV пухлина, яку слід виключити з підрахунку пухлин, спричинених досліджуваним препаратом. (Люб’язно надано та адаптовано з Hard et al, 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608).
Кістозні канальці в миші CD-1:Кілька разів цей автор стикався зі схильністю миші CD-1 до розвитку одиночної або спорадичної кістозної хвороби.нирковийтрубочкив корі (Hard GC, неопубліковані спостереження). Ця ситуація, ймовірно, призводить до розвитку аденом ниркових канальців і банальних карцином. Пухлини слабко базофільні і спочатку розташовані в кірковій речовині, де розташовані спорадичні кістозні канальці. В одному дослідженні спостерігалися проміжні стадії гіперплазії та раннє утворення аденоми в кістозних канальцях, забезпечуючи певний зв’язок між кістозними канальцями та неоплазією ниркових канальців. Однак частота виникнення кістозних канальців не корелювала з впливом досліджуваного препарату, а виникала спонтанно в усіх групах, включаючи контрольних мишей. Пухлини були найбільш поширеними у самців мишей, які отримували високі дози, але це була дуже висока доза, яка перевищувала рекомендації регуляторних органів щодо вибору високих доз. Такий високий вплив дуже ймовірно призведе до насичення метаболічних шляхів, що призведе до метаболічних профілів, які дуже відрізняються від тих, що відбуваються за реалістичних умов впливу, таким чином створюючи схильність до біологічного стресу13,14,15. Крім того, досліджуваний матеріал не викликав жодних патологічних ознак пошкодження клітин ниркових канальців у будь-який момент часу, включаючи вплив на 4 тижні, 52 тижні та 104 тижні. Також не було підвищеної мітотичної відповідінирковийтрубочки, яка мала б місце, якби була будь-яка хімічно індукована компенсаторна активність для заміни хімічно пошкодженого епітелію канальців. Було зроблено висновок, що новоутворення ниркових канальців у цьому дослідженні на мишах були спричинені спонтанним розвитком кістозних канальців з аномальною клітинною оболонкою, ймовірно, в результаті генетичної аберації. Цей випадок є ще одним прикладом спонтанного розвитку пухлин ниркових канальців, який не слід пов’язувати з реакцією на тестовий препарат.
екстракт цистанки покращує роботу нирок
каріомегалія:Помітно збільшене ядро в aнирковийтрубочкаклітини (рис. 6), відома як каріомегалія, довгий час розглядалася як несприятлива знахідка, яка може передбачити розвитокнирковийтрубочкапухлиниі визначити індукційні хімічні речовини як потенційні ниркові канцерогени16, 17, 18, 19, 20. У 2018 році автор провів огляд літератури щодо каріомегалії у лабораторних тварин і людей21. Повідомлялося, що принаймні 50 хімічних речовин/речовин викликають цю ядерну зміну у щурів, але це набагато рідше трапляється у мишей та інших лабораторних тварин21. Ряд хімічних речовин, які викликають цю зміну у щурів, не дають такого ж ефекту в інших видів. Особливу дію на щурів має харчовий компонент лізиноаланін і мікотоксин, охратоксин А. Обидві ці сполуки були протестовані на інших видах лабораторних тварин з негативними результатами. Згодовування надто високої дози лізиноаланіну, 10,000 ppm, швейцарським мишам було необхідне, щоб викликати мінімальну реакцію каріомегалії у цього виду порівняно з 50 ppm у щурів 22. Огляд літератури показує, що щур має схильність до розвитку каріомегалії у відповідь на хімічну токсичність21. Цей огляд літератури також продемонстрував, що каріомегалія в нирках щурів не є надійним провісникомнирковийпухлинарозвитку.
Рис. 6. Каріомегалія клітин ниркових канальців — це аномально збільшене ядро клітин канальців. Рекомендується, щоб цей діагноз був зарезервований для ядер октоплоїдів або вище. (Люб’язно надано та адаптовано з Hard et al, 2000, Toxicol Sci 53: 237-244).
Помірне збільшення розміру ядра ниркових канальців не обмежується хімічним впливом, але також відбувається в деяких фізіологічних умовах. Протягом багатьох десятиліть відомо, що загалом об’єм ядра подвоюється з кожним збільшенням рівня плоїдності 23. Під час клітинного циклу відбувається зміна плоїдності з 2n до 4n у фазі синтезу ДНК (S), що зберігається до фаза G2. Також спостерігається збільшення розміру ядра (до подвоєння) при таких патологічних станах, як тимчасова ішемія нирки 24 та після односторонньої нефректомії 25. Таким чином, поріг для діагностики каріомегалії ниркових канальців має бути встановлений на рівні плоїдності, який відрізняє патологію від норми. Для діагностики каріомегалії ниркових канальців рекомендовано, щоб цей поріг був принаймні в 4 рази більшим за нормальний розмір ядра канальця (октоплоїд).
Каріомегалія рідко зустрічається в нирках людини, і окремі випадки, які спостерігаються в нирковій біопсії або аутопсії тканини, відносяться до пацієнтів із генетичним захворюванням, яке називається каріомегалічним інтерстиціальним нефритом (KIN). Чжоу та 43 співавтори [26] показали, що цей стан спричинений аутосомно-рецесивною мутацією гена FAN1, білка, який функціонує у відновленні міжтканинних зшивок ДНК у шляху відповіді на пошкодження ДНК при анемії Фанконі. Каріомегалія в нирках людини іноді спостерігалася у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували противірусний препарат тенофовір, але цей зв’язок, здається, непослідовний27. Хоча щури унікально схильні реагувати на хімічно індуковане токсичне ушкодження каріомегалією ниркових канальців, каріомегалія ниркових канальців у щурів не завжди пов’язана з розвитком пухлин ниркових канальців або їх попередників21. Тому каріомегалія в нирках щурів вважається неточним показником ниркового канцерогенного потенціалу хімічних речовин.
флавоноїди цистанхе протипухлинні та протиракові
Список літератури
10. Турман Дж.Д., Хейлі Дж.Р., Туртурро А. та Гейлор Д.В. Спонтанна карцинома ниркових канальців у однопомітних щурів Fischer 344. Ветеринар Патол. 32: 419-422. 1995 рік.
11. Графи JL і Гудмен JI. Принципи, що лежать в основі вибору дози та екстраполяції з біоаналізу на канцероген: механізм впливу дози. Regul Toxicol Pharmacol. 21: 418-421. 1995 рік.
12. Бартон Г.А., Пастор Т.П., Бетке К., Чемберс Д.Е., Діліберто Дж., Доеррер Н.Г., Драйвер Дж.Х., Гастінгс К.Е., Айєнгар С., Крігер Р., Шталь Б. і Тімчалк К. Отримання та застосування абсорбції, розподілу, метаболізму, та дані про виділення (ADME) в оцінках безпеки сільськогосподарських хімікатів. Crit rev Toxicol. 36: 9-35. 2006 рік.
13. Автобус JS. «Доза робить отруту»: ключові наслідки для дослідження способу дії (механізму) у 21-й парадигмі токсикології. Поточний Opin Toxicol. 3: 87-91. 2017 рік.
14. Шойєр П.Й. Гістохімічні зміни в печінці щурів при отруєнні сенеціо та тіоацетамідом. J Pathol Bacteriol. 85: 507-516. 1963 рік.
15. Пейн Б.Дж. і Сондерс Л.З. Нефропатія важких металів гризунів. Ветеринар Патол. Додаток 15: 51-87. 1978 рік.
16. Діс Дж. Х. і Крамер Р. А. Послідовний морфологічний аналіз нефротоксичності, викликаної у щурів одноразовими дозами хлорозотоцину. Токсикол Патол. 14: 213-230. 1986 рік.
17. Luitjen M, Speksnijder EN, van Alphen N та 6 інших. Фенацетин діє як слабка генотоксична сполука переважно в нирках Xpa мишей з дефіцитом репарації ДНК. Mutat Res. 596: 143-150. 2006 рік.
18. НТП. Атлас непухлинних уражень Національної токсикологічної програми. Research Triangle Park, NC. Національна токсикологічна програма, NIEHS, NIH. 2015 рік.
19. Жорсткий ГК. Критичний огляд каріомегалії ниркових канальців у доклінічних дослідженнях оцінки безпеки та її значення для оцінки ризику для людини. Crit Rev Toxicol. 48: 575-595. 2018 рік.
20. Ферон В.Дж., ван Бік, Сламп П. та Бімс Р.Б. Токсикологічні аспекти лужної обробки харчових білків, В: Біохімічні аспекти нової білкової їжі. Симпозіум 3. 1978.
21. Швидше ЖЖ. Значення розміру ядра у фізіологічних і патологічних процесах. Ergeb Allg Pathol Pathol Anat. 38: 127-198.1958.
22. Cain H, Fazekas S, and Ross W. Studien über die Folgen einer vorübergerhenden experimentellen Nierenischämie III. Karyometrie und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" während der Regeneration. Вірховський арковий шлях Анат. 337: 53-64. 1963 рік.
23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. Zeits Micr Anat Forsch. 57: 249-275. 1951 рік.
24. Zhou W, Otto EA, Cluckey A та ще 41. Мутації Fan1 викликають каріомегалічний інтерстиціальний нефрит, пов’язуючи хронічну ниркову недостатність із дефектним відновленням пошкоджень ДНК. Природа Генет. 44: 910-915. 2012 рік.
25. Каррас А., Лафорі М., Фурко А., Бургаріт А., Дроз Д., Серені Д., Лежандре К., Мартінес Ф. та Моліна Дж.М. Нефротоксичність, пов’язана з тенофовіром, у пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини: три випадки ниркової недостатності, синдром Фанконі та нефрогенний нецукровий діабет. Clin Infect Dis. 36: 1070-1073. 2003 рік.
