Частина 2: Випробування Starmen показує, що чергування кортикостероїдів і циклофосфаміду є кращим за послідовне лікування такролімусом і ритуксимабом при первинній мембранозній нефропатії

НатиснітьТУТдля частини 1

ДИСКУСІЯ

Дослідження не підтвердило гіпотезу про те, що послідовна терапія стакролімусіритуксимабперевершував циклічне чергування зкортикостероїдиіциклофосфандля індукції стійкої ремісії у пацієнтів із ПМН. Насправді ми виявили, що лікування скортикостероїдіциклофосфанбув більш ефективним, ніж послідовне лікування стакролімусіритуксимабу викликанні ремісії. Виникнення ремісії також було швидшим у кортикостероїдів-циклофосфангрупи, зі значною різницею в кількості ремісій вже на 3 міс. Крім того, більшість ремісій були повними в групі кортикостероїдів-циклофосфаміду, тоді як більшість ремісій були частковими в групі такролімус-ритуксимаб.

Попередні дослідження інгібіторів кальциневрину таритуксимабпродемонстрували, що ці препарати ефективні для індукції ремісії при ПМН. Було припущено, що сприятливий ефект інгібіторів кальциневрину при PMN можна в основному пояснити їх впливом на цитоскелет подоцитів, що призводить до зниження неспецифічної протеїнурії.²³ Однак ми це виявилитакролімусвикликав швидке зниження рівня анти-PLA2R, що узгоджується з попередніми дослідженнями.²⁴

Основним обмеженням інгібіторів кальциневрину є висока частота рецидивів після припинення лікування, яка виникає у 40–60 відсотків пацієнтів. У дослідженні MENTOR,²⁰ ритуксимаб(1 г на 1 і 15 день після рандомізації та 2 інші інфузії на 6 місяць, якщо пацієнт не досяг повної ремісії) порівнювали з циклоспорином, який застосовували протягом 12 місяців. Не було суттєвих відмінностей у кількості ремісій через 12 місяців. Однак більша частка пацієнтів у групі циклоспорину рецидивувала після відміни лікування, а кількість пацієнтів у ремісії через 24 місяці була значно вищою вритуксимабгрупи (60 відсотків проти 20 відсотків).

У нашому дослідженні кількість ремісій через 6 місяців була нижчою втакролімус-ритуксимабгрупі, ніж укортикостероїд-циклофосфангрупа.Ритуксимабінфузія на 6-му місяці не зменшила різницю в частоті ремісії, хоча кількість повних ремісій зросла післяритуксимабнастій. Важливим відкриттям була низька кількість рецидивів післятакролімусприпинення. Цей висновок узгоджується з попереднім обсерваційним дослідженням, яке повідомляло про сприятливий ефектритуксимаб, вводити на початку зниження інгібіторів кальциневрину, щоб запобігти рецидивам у пацієнтів з ПМН, які відповіли на циклоспорин аботакролімус.¹⁵

цистанчеможелікувати захворювання нирокпокращитифункції нирок

Патогенез рецидивів післятакролімусприпинення PMN і механізми, через якіритуксимабчи можна запобігти цьому ускладненню, неясно. Зокрема,ритуксимабтакож ефективний для зменшення кількості рецидивів нефротичного синдрому при інших захворюваннях нирок, таких як хвороба мінімальних змін і фокальний і сегментарний гломерулосклероз.^25,26 У цьому дослідженні низька кількість рецидивів компенсувала меншу, ніж очікувалося, кількість ремісій через 24 місяці. Отже, кінцева швидкість відповіді ремісій утакролімус-ритуксимабгрупі було 58 відсотків, аналогічно отриманому зритуксимаб- лише в останніх випробуваннях^19,20і краще, ніж це спостерігається після циклоспорину аботакролімусприпинення без покриттяритуксимабнастій.^13,14,24З іншого боку, слід враховувати, щотакролімус-ритуксимабу групі було 72 відсотки чоловіків (проти 55 відсотків укортикостероїд-циклофосфану цій групі) і були тенденції до вищих рівнів анти-PLA2R, вищого інтерквартильного діапазону протеїнурії та нижчого інтерквартильного діапазону сироваткового альбуміну. Незважаючи на те, що вони не є значущими, ці відмінності на початковому рівні могли призвести до зміщення результату в бік гіршого результату втакролімус-ритуксимабгрупа.

З моменту виявлення аутоантитіл анти-PLA2R як збудника захворювання у 70–80 відсотків пацієнтів із PMN сукупна кількість досліджень підтвердила вирішальну роль серійного вимірювання рівнів анти-PLA2R для прогнозування клінічних результатів, оцінити терапевтичну відповідь і допомогти визначити тривалість імуносупресивної терапії.^2,27–31Ми виявили, що обидва кортикостероїдициклофосфанітакролімус-ритуксимабрежими викликали значне зниження рівнів анти-PLA2R, хоча імунологічна відповідь відбувалася швидше укортикостероїд-циклофосфангрупа.Циклофосфамідіндукує генералізовану абляцію лейкоцитів і зрілих плазматичних клітин, що призводить до більш різкого зниження вироблення антитіл, ніж більш специфічні препарати, такі якритуксимабабо інгібітори кальциневрину, і попередні дослідження продемонстрували ефективність алкілувальних агентів у найбільш агресивних випадках PMN.^32–34 Рання імунологічна відповідь супроводжувалася клінічною ремісією у переважної більшості пацієнтів, що підтверджує корисність анти-PLA2R моніторингу для персоналізованого лікування захворювання.

Частота побічних ефектів була значно вищою серед пацієнтів, які отримували лікуваннякортикостероїд-циклофосфан, хоча не було відмінностей у кількості серйозних побічних ефектів. Деякі дослідження показали, щоциклофосфанТерапія ПМН, заснована на терапії, супроводжується серйозними неприємними ускладненнями.^35,36Однак кумулятивні дозициклофосфанбули вищими, ніж використовувалися в нашому дослідженні. Спостережні дослідження показали, що нециклічні схемициклофосфанлікування на основі нижчих доз препарату дозволяє досягти задовільних результатів у лікуванні PMN.³⁷ Моніторинг анти-PLA2R може допомогти скоротити тривалість лікування пацієнтів, у яких спостерігається швидка імунологічна відповідь. Інші ретроспективні дослідження повідомляють про обнадійливі результати з використанням внутрішньовенних імпульсівциклофосфаняк замінник оральногоциклофосфану пацієнтів, які отримували альтернуючу циклічну схему лікуваннякортикостероїдиіциклофосфан.^38,39 З іншого боку, було б важливо дослідити, чи можна використовувати менші дозикортикостероїдиможе зменшити побічні ефекти без зниження ефективності лікування. Ці нові схеми лікування скортикостероїдиіциклофосфанв ідеалі слід порівнювати з лікуванням на основі інгібіторів кальциневрину таритуксимаб. Чи лікування стакролімуспонад 6 місяців або вище та більш ранні дозиритуксимабможе збільшити рівень ремісії у пацієнтів, які отримували лікуваннятакролімус-ритуксимабповинні бути досліджені в майбутніх дослідженнях.

Це дослідження має важливі обмеження. Відсутність засліплення щодо втручань та оцінки результатів. Обмежений розмір вибірки перешкоджав проведенню аналізу за попередньо визначеними підгрупами або детальному аналізу кінетики анти-PLA2R, а антитіла до PLA2R не вимірювалися у ряду пацієнтів. Тому що CD¹⁹þ В-клітини не вимірювали, інформації про адекватність немаєритуксимабдоза була в наявності. Однак це дослідження було проспективним контрольованим дослідженням, яке порівнювало класичне циклічне чергування зкортикостероїдиіциклофосфанпорівняно з новими терапевтичними альтернативами (послідовне лікування зтакролімусіритуксимаб), з розміром вибірки та періодом подальшого спостереження, що дозволило нам зробити важливі висновки щодо лікування PMN у клінічній практиці нефротичного синдрому у значно більшої кількості пацієнтів, ніж лікування зтакролімус-ритуксимаб, хоча побічні ефекти були більш частими в першій групі.

МЕТОДИ

Вивчати дизайн

Це багатоцентрове, проспективне, відкрите, рандомізоване, контрольоване дослідження з 2-груповим паралельним дизайном (рис. 4) було розроблено головними дослідниками та проведено у 20 центрах (19 в Іспанії, 1 у Нідерландах). Повний перелік місць дослідження та дослідників наведено в Додатковому матеріалі. Члени керівного комітету та інших дослідницьких комітетів випробування перераховані в Додатковому матеріалі. Протокол дослідження був опублікований раніше.40 Рада моніторингу даних і безпеки забезпечувала безпеку учасників і цілісність випробування. Належним чином уповноважені комітети з етики схвалили випробування на всіх сайтах-учасниках. Випробування зареєстровано на ClinicalTrials.gov: NCT01955187

Пацієнти

Дорослі пацієнти (більше або дорівнюють 18 рокам) із підтвердженою біопсією PMN були прийнятними. За всіма відповідними пацієнтами спостерігали протягом щонайменше 6 місяців. Критеріями включення були eGFR Більше або дорівнює 45 мл/хв на 1,73 м², nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >50 відсотків протягом періоду спостереження) і гіпоальбумінемія (менше або дорівнює 3,5 г/дл протягом періоду спостереження). Усі пацієнти отримували стандартне лікування (терапія інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту/блокаторами рецепторів ангіотензину протягом щонайменше 2 місяців і контрольований артеріальний тиск (менше або дорівнює 150/90 мм рт. ст.) протягом щонайменше 3 місяців, за винятком випадків непереносимості, протипоказань або низького кров'яного тиску перед періодом скринінгу.У випадку фертильних жінок обов'язковим був негативний тест сечі на вагітність.Критеріями виключення були вторинні причинимембранозна нефропатія(аутоімунні або інфекційні захворювання, новоутворення тощо), ВІЛ-інфекція, захворювання печінки, лікування іншим досліджуваним препаратом, підозрювана або відома гіперчутливість або алергічна реакція на препарати з дослідження, попереднє лікуваннякортикостероїди(3 місяці до скринінгу), інші імунодепресанти (6 місяців до скринінгу),ритуксимаб, або будь-який інший біологічний агент (за 2 роки до скринінгу), відсутність відповіді на попередні імунодепресанти, інший важкий стан або патологічні лабораторні дослідження з потенційним ризиком для результату пацієнта, а також поточна наркотична чи алкогольна залежність. Повні критерії прийнятності, а також критерії включення та виключення наведено в Додаткових методах.

Втручання та подальше спостереження

Ми використовували алгоритм створення випадкових чисел у центральних комп’ютерних системах для простої рандомізації з рівним співвідношенням розподілу (1:1) для втручання зкортикостероїд-циклофосфанаботакролімус-ритуксимаб. Номери суб'єктів призначалися послідовно, коли кожен суб'єкт входив до дослідження.

Вкортикостероїд-циклофосфанУ групі пацієнти отримували метилпреднізолон на 1, 3 і 5 місяці (1 г внутрішньовенно на 1, 2 і 3 дні, потім 0.5 мг/кг/день перорально з 4 по 30 день). На 2, 4 і 6 місяці пацієнти отримували пероральноциклофосфанз поправкою на вік іфункції нирок(1.0–2.0 мг/кг/день протягом 30 днів) (Додаткові методи).

Цистанхетакож використовується для захисту нирок і поліпшенняпервинна мембранозна нефропатія.

Втакролімус-ритуксимабгрупі хворі отримували ортакролімус(0.05 мг/кг/день), щоб досягти цільових рівнів у крові 5–7 нг/мл протягом 6 місяців. На 180-й день пацієнти отримали внутрішньовенне введенняритуксимаб(1 г) ітакролімусдозу зменшували на 25 відсотків на місяць із повною відміною в кінці 9 місяця (додаткові методи).

Такролімусдоза була зменшена у разі порушення функції нирок (додаткові методи). Для мінімізації інфузійних реакцій сритуксимаб, пацієнти отримували 100 мг метилпреднізолону, 1 г ацетамінофену та 50 мг димедролу. Обидві групи отримували профілактичне лікування 160/800 мг триметоприму/сульфаметоксазолу перорально 3 рази на тиждень протягом періоду лікування. Пацієнти були переведені на втручання без дослідження у разі відсутності відповіді, а пацієнти з рецидивом нефротичного синдрому були класифіковані як «без відповіді».

Результати та визначення

Первинним результатом була повна або часткова ремісія (комбінована кінцева точка) через 24 місяці. Вторинні кінцеві точки включали швидкість повної та часткової ремісії через 3, 6, 12, 18 та 24 місяці; рецидив нефротичного синдрому через 6, 12, 18 і 24 місяці; імунологічна відповідь від 3 до 24 місяців; і відсоток пацієнтів без підвищення рівня креатиніну в сироватці крові більше або дорівнює 50% і зі збереженою функцією нирок (eGFR більше або дорівнює 45 мл/хв на 1,73 м2) через 24 місяці; і несприятливі події. Кінцевими точками безпеки були частка пацієнтів із побічними ефектами, пов’язаними з препаратом, під час дослідження та загальна кумулятивна доза, отримана кожним досліджуваним препаратом.

Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >50 відсотків від вихідного рівня; і значення<3.5 g/24="" h="" plus="">функції нирок(ШКФ Більше або дорівнює 45 мл/хв на 1,73 м2). Жодна відповідь не була визначена як зменшення протеїнурії<50% from="" baseline="">

Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >14 RU/мл, виміряний за допомогою стандартизованого комерційного твердофазного імуноферментного аналізу41 (Euroimmune, Любек, Німеччина). Імунологічна відповідь визначалася рівнем анти-PLA2R менше або рівним 14 RU/мл. eGFR розраховували за допомогоюХронічна хвороба нирокРівняння співпраці епідеміології.

Цистанхевикористовується для підтримки стабільностіфункції нирокі допомогти зХронічна хвороба нирок і первинна мембранозна нефропатія

Статистичний аналіз

Базуючись на результатах попередніх досліджень, ми припустили рівень ремісії 60 відсотків через 2 роки длякортикостероїд-циклофосфангрупи та 85 відсотків для сттакролімус-ритуксимабгрупа. Ми планували включити 94 пацієнтів, припускаючи статистичну потужність 80 відсотків.

Первинний результат (повна/часткова ремісія через 24 місяці) аналізували за допомогою аналізу намірів лікування та аналізу за протоколом, оцінюючи ВР із 95-відсотковим ДІ та порівнюючи з критерієм Пірсона c2 або точним критерієм Фішера. Ризики повної або часткової ремісії через 3, 6, 12 і 18 місяців також оцінювали для оцінки вторинних цілей. Було проведено аналіз первинних результатів у підгрупах, щоб визначити, чи різнилася різниця між лікуванням залежно від базових характеристик підгруп: стать, вік, альбумін, протеїнурія, креатинін, eGFR та анти-PLA2R. Співвідношення ризиків і 2-значення P бічної взаємодії були розраховані з використанням багатофакторних модифікованих моделей регресії Пуассона (регресія Пуассона з надійною дисперсією помилки)

Щодо вторинних результатів, відмінності між двома групами в безперервних змінних аналізували за допомогою непарного t-критерію Стьюдента або категоричні змінні аналізували з правдоподібністю c2 або точним критерієм Фішера, залежно від обставин.

Продовжні дані, такі як сироватковий альбумін, сироватковий креатинін, eGFR та інші повторювані вимірювання, починаючи з рандомізації до 3, 6, 9, 12, 18 і 24 місяців, аналізували за допомогою багатофакторних лінійних змішаних моделей. Моделі включали час,

лікування та їх взаємодія як фіксований ефект і суб’єкт як випадковий ефект із неструктурованою коваріаційною матрицею. Рівні протеїнурії та анти PLA2R аналізували як медіанний та міжквартильний діапазони.

Аналіз часу до події (час до ремісії, час до рецидиву нефротичного синдрому) проводили з використанням кривих Каплана-Мейєра, логарифмічного рангового тесту та регресійних моделей пропорційних ризиків Кокса. Ті пацієнти, які вибули з дослідження, не досягнувши первинного результату, були піддані цензурі.

Щоб перевірити припущення про пропорційні небезпеки, коваріату, що залежить від часу, було визначено як взаємодію змінної часу та відповідної коваріати. Припущення про пропорційні небезпеки було визнано розумним, коли значущість коефіцієнта залежної від часу коваріати була статистично значущою. Базові фактори, пов’язані з основними наслідками, визначали за допомогою регресійної моделі пропорційних ризиків Кокса. Величина асоціації була представлена ​​як співвідношення ризиків з 95-відсотковим ДІ.

Детальний опис статистичних методів наведено в Додаткових методах. Усі статистичні аналізи виконувалися статистиками, які не вивчали груп лікування, і використовуючи Stata 15 і SPSS 25.

Цистанхеможна уникнутипервинна мембранозна нефропатія.

ДОДАТОК

СТАРМЕН Слідчі

Іспанія Hospital Universitario 12 Octubre, Мадрид: Мануель Прага, Анхель Севільяно, Фернандо Каравака-Фонтан, Ернандо Трухільо, Едуардо Гутьєррес; Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid: Гема Фернандес Хуарес, Амір Шабака; Hospital Universitario Fundacion Jiménez Díaz, Мадрид: Хорхе Рохас-Рівера, Хесус Егідо, Альберто Ортіс; Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Мадрид: Маріан Гойкоечеа, Урсула Вердаллес; Hospital Universitari Vall d 'Hebron, Барселона: Альфонс Сегарра, Ірен Аграц; Hospital Regional Universitario de Málaga: Гільєрмо Мартін-Рейес, Лара Переа; Hospital Virgen de la Victoria de Málaga: Ільдефонсо Валера, Моніка Мартін; Лікарня Virgen del Rocío, Севілья: Вірджинія Кабельо, Мігель Анхель Перес Вальдівія; Hospital Clinic, Барселона: Луїс Ф. Кінтана, Мікель Бласко; Hospital Universitario de A Coruña, A Coruña: Мерседес Као, Андрес Лопес Муньїс; Лікарня Dr. Peset, Валенсія: Ана Авіла, Тамара Малек; Лікарня королеви Софії, Кордова: Маріо Еспіноза, Крістіна Рабаско; Fundación Puigvert, Барселона: Монсеррат Діас, Яра ДаСільва; Hospital Germans Trias i Pujol, Барселона: Жорді Бонет, Маруха Наварро; Лікарня Сан-Педро-де-Алькантара, Касерес: Хуан Рамон Гомес-Мартіно; Hospital Universitario La Paz, Madrid: Begoña Rivas; Hospital Clínico San Carlos, Мадрид: Антоліна Родрігес Морено; Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid: Cristina Galeano; Hospital de Ciudad Real, Сьюдад-Реаль: Ана Ромера; Hospital Universitario Puerta deHierro, Мадрид: Ana Huerta; Hospital Universitario de Getafe: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; Hospital Universitario Severo Ochoa, Леганес: Ana Vigil; Hospital Universitario Infanta Leonor, Мадрид: Роберто Алькасар; Hospital del Henares: Vicente Paraíso; Hospital Universitario Infanta Sofía, Madrid: Vicente Barrio.

Нідерланди. Медичний центр Університету Радбуда, Неймеген: Джек Ветзелс, Анне-Ельс ван де Логт, Джулія Хофстра.

РОЗКРИТТЯ

GL отримав роялті від Euroimmune. MP отримував гонорари за консультації та доповідачі від Otsuka, Alexion, Fresenius і Retrophin, а також гранти на дослідження від Alexion. Усі інші автори заявили про відсутність конкуруючих інтересів.

ОБМІН ДАНИМИ

Дані дослідження STARMEN, включно з даними на рівні пацієнта, можуть бути включені в угоду про обмін даними. Будь ласка, зверніться до відповідного автора для обміну даними.

ПОДЯКА

Робота в цьому дослідженні була підтримана грантами Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) PI13/02495 та ICI14/00350, Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Асоціація – Європейська асоціація діалізу та трансплантації (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT) і Fundación para la Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre (iþ12). Організації, що фінансують, не брали участі в жодному з етапів дослідження. GL отримав гранти від Centre National de la Recherche Scientifique, Fondation Maladies Rares (LAMRD_20170304), National Research Agency (ANR, гранти MNaims ANR-17-CE17-0012-01), "Інвестиції в майбутнє" " Лабораторія передового досвіду SIGNALIFE, мережа інновацій щодо шляхів передачі сигналів у науках про життя (ANR-11-LABX-0028-01) з присвоєним докторським ступенем. стипендії для JJ, Initiative of Excellence (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX-01) і Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193 та FDT201805005509 [для GL і JJ]).

Ми дякуємо дослідницькому персоналу на всіх сайтах, що беруть участь, і пацієнтам, які брали участь у дослідженні.

АВТОРСЬКИЙ ВНЕСОК

GF-J, JR-R, GL, PR, JW і MP підготували рукопис. GF-J, JR-R, Sevillano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, AShabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW та MP брали участь у зборі даних.

FC-F виконав статистичний аналіз і долучився до написання рукопису. Усі автори узгодили зміст рукопису, переглянули чернетки та затвердили остаточний варіант.

ДОДАТКОВИЙ МАТЕРІАЛ

Додатковий файл (PDF)

Слідчі та члени комісії. Додаткові методи.

Таблиця S1. Аналізи чутливості відповідно до позитивності анти-PLA2R.

Таблиця S2. Аналіз чутливості у пацієнтів з або без визначення анти-PLA2R на початку.

Таблиця S3. Середні дози та середні рівні в кровітакролімусвтакролімус-ритуксимабгрупа.

Таблиця S4. Вихідні характеристики пацієнтів, які досягли повної або часткової ремісії в будь-який час дослідження, і пацієнтів, які не відповіли.

Таблиця S5. Протеїнурія та сироватковий альбумін за групами та за часом від рандомізації.

Таблиця S6. Сироватковий креатинін і eGFR за групами та час від рандомізації.

Таблиця S7. Еволюція анти-PLA2R і розвиток імунологічної відповіді у пацієнтів, які не відповіли.

Таблиця S8. Еволюція протеїнурії та анти-PLA2R у пацієнтів із рецидивом.

Малюнок S1. Аналіз підгруп первинного сукупного результату (повна/часткова ремісія) через 24 місяці за неуточненими характеристиками пацієнтів на початковому етапі.

Контрольний список CONSORT.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Каузер В.Первинна мембранозна нефропатія. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:983-997.

2. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G та ін. Рецептор фосфоліпази А2 М-типу як цільовий антиген при ідіопатіїмембранозна нефропатія. N Engl J Med. 2009;361:11-21.

3. Ronco P, Debiec H. Молекулярний патогенезмембранозна нефропатія. Annu Rev Pathol. 2020; 15: 287-313.

4. Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C та ін. Тромбоспондин типу-1, що містить домен 7A в ідіопатичномумембранозна нефропатія. N Engl J Med. 2014;371:2277-2287.

5. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A та ін. Спонтанна ремісія нефротичного синдрому при ідіопатичному мембранозномунефропатія. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 697-704.

6. Waldman M, Austin HA. Лікування ідіопатичної мембранинефропатія. J Am Soc Nephrol. 2012; 23: 1617-1630.

7. Хофстра Дж.М., Фервенца ФК, Ветцелс Дж.Ф.М. Лікування ідіопатичної мембранинефропатія. Nat Rev Nephrol. 2013;9:443-458.

8. Захворювання нирок: покращення глобальних результатів (KDIGO) Робоча група з гломерулонефриту. Клінічні практичні рекомендації KDIGO щодо гломерулонефриту. Kidney Int Suppl. 2012; 2, 139–27.

9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P та ін. Рандомізоване дослідження метилпреднізолону та хлорамбуцилу в ідіопатичномуперетинчастінефропатія. N Engl J Med. 1989;320:8-13.

10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P та ін. 10--річне спостереження за результатами рандомізованого дослідження метилпреднізолону та хлорамбуцилу вперетинчастінефропатія. Kidney Int. 1995; 48: 1600–1604.

та ін.