Частина 2 Морські натуральні продукти: перспективні кандидати в модуляції кишково-мозкової осі до нейропротекції

Контакт: Одрі Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Електронна пошта:audrey.hu@wecistanche.com

Нещодавно було помічено нейропротекторну властивість астаксантину через його протизапальну, антиапоптотичну та антиоксидантну дію, окрім підтримки пластичності нейронів [156–158]. Ця колекція характеристик, кандидат на астаксантин як терапевтичний засіб при нейродегенеративних захворюваннях. Хоча через його протизапальну та антиоксидантну дію його досліджували при лікуванні серцево-судинної системи, метаболічного синдрому, лікування виразки шлунка та злоякісних новоутворень, усі з яких мають спільну характеристику:запаленнята окислювальний стрес [159]. У формуванні клітинної мембрани проти окисного стресу, який посилюється внаслідок старіння, астаксантин відіграє важливу роль, застосовуючи пов’язані антиоксидантні агенти, такі як SOD, гемоксигеназа-1 (HO-1) і GSH. Його унікальна структура іононових кілець, що містять кетон, стабілізує радикали синергетично з полієновим каркасом і покращує антиоксидантну здатність [160]. Було продемонстровано, що АФК можуть бути виснажені in vitro за допомогою астаксантину [161]. Іншою функцією астаксантину є придушення активації мікроглії і, як наслідок, зниження продукції цитотоксичних сполук [118]. Виділяється NO з мікроглії під часзапалення, реагує з супероксидом, що призводить до утворення пероксинітриту, який є АФК, і кінцевим наслідком є ​​руйнування білків/ліпідів/ДНК [162]. Було продемонстровано, що експресія та вивільнення IL-6, ЦОГ-2 регулюється астаксантином у LPS-індукованій активованій мікроглії in vitro [163]. Імунна система господаря може бути посилена введенням астаксантина. Результатом стала стимуляція Т-клітин, що призводить до вироблення IFN-, B-клітин, що закінчується секрецією IgA, і природних клітин-кілерів, а також генерації IFN-c та IL-6 [164] .

У недавньому дослідженні Ву та ін. астаксантин змінив ГМ у бік пригнічення кишковоїзапалення/шляхів окисного стресу шляхом інгібування активації запалення NLRP3 товстої кишки [165]. Загалом, з одного боку, астаксантин потенційно послаблює нейрональні нерегульовані шляхи. Крім того, він модулював GM у бік модуляції кишечниказапалення/оксидативний стрес/апоптоз. Водночас експресія факторів запалення, включаючи TNF- та INF-, зменшилася, тоді як експресія IL-10 збільшилася. В іншому дослідженні, регулюючи мікробіоту сліпої кишки, астаксантин істотно знижував експресію MyD88, TLR4 і p-p65, одночасно збільшуючи експресію p65 [166]. Таким чином, враховуючи одночасну модуляторну роль астаксантину на кишечник і мозок, він представляє астаксантин як чудового кандидата в регуляції кишково-мозкової осі в напрямку нейропротекції.

Лікопін — ще один каротиноїд, завдяки якому кишечник і мозок потенціюють свій корисний зв’язок. Він міститься в овочах і червоних фруктах, таких як червоний перець, папайя, помідори, кавун, а також у водоростях. Після 5 днів застосування дієти на лікопіні відповідна кількість лікопіну в плазмі крові значно збільшується до розподілу в крові та мозку. Лікопін, здається, відповідає за кишково-мозкову регуляцію, а потім виділяється неперетравленим з організму людини [167]. Дослідження показали, що баланс ГМ має важливий внесок у виникнення/розвиток коліту, який впливає на функцію мозку через регуляцію фізіології кишечника [3,168]. Як каротиноїд, він показав вирішальну роль у коліті та пов’язаних з ним розладах поведінки. Показано, що 40-денна терапія лікопіном (50 мг/кг маси тіла/день) у мишей-самців запобігала пошкодженню кишечника та запальним реакціям, спричиненим декстрансульфатом натрію (DSS). Лікопін послаблював викликані DSS дисфункції поведінки, подібної до тривоги, і депресію шляхом пригнічення синаптичних пошкоджень, інгібуваннянейрозапалення, а також збільшення експресії нейротрофічного фактора та білка постсинаптичної щільності. Крім того, лікопін призвів до модернізації ГМ мишей, які страждають на коліт, шляхом зменшення відносної кількості протеобактерій і підвищення відносної кількості лактобацил і біфідобактерій. Він також стимулював вироблення SCFAs і пригнічував проникність LPS у мишей з колітом [169]. Недавні результати показали, що ГМ проростає SCFAs у Bacteroides та деяких інших. Серед них Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium і Streptococcus продукують оцтову кислоту, Bacteroides, Coprococcus і Ruminococcus проростають пропіонову кислоту, а Lachnospiraceae Bifidobacterium і Coprococcus збирають масляну кислоту [170]. Клітинна стінка грамнегативних бактерій (наприклад, Proteobacteria та Bacteroides) в основному складається з LPS, який є антигеном-активатором TLR4 у запуску запальних реакцій [169]. Дієтичне забезпечення біфідобактеріями та лактобактеріями також показало багатообіцяючий вплив на поведінкові розлади, такі як депресія [168]. Зростає кількість повідомлень про те, що руйнування кишкового бар’єру також призведе до підвищення проникності кишечника. Згодом утворення деяких патогенних сполук (наприклад, ЛПС) супроводжується проходженням через кишковий епітелій і надходженням крові, щоб викликатинейрозапалення[171]. Звіти показали, що активація мікроглії та прозапальні цитокіни (наприклад, IL-1 і TNF-) можуть порушувати регуляцію синаптичної пластичності щодо емоційних розладів і поведінки, подібної до депресії [127]. Таким чином, лікопін пом’якшує поведінкові розлади та коліт, спричинені DSS, встановлюючи баланс у кишково-мозковій осі мікроба, тим самим зменшуючи активацію мікроглії мозку та запальні цитокіни кишечника/мозку [172]. Згідно з останніми дослідженнями, низький рівень BDNF може збільшити сприйнятливість до стресу, щоб вплинути на структуру нейронів переднього мозку. Таким чином, це було сприятливим маркером позитивної антидепресивної відповіді споріднених препаратів [3]. Крім того, лікопін також захищає мозок від поведінкових розладів, модулюючи експресію мозку BDNF, а також пов’язану з ним синаптичну пластичність. Двонаправлено, він контролює DSS-індуковані зміни ГМ метаболітів, включаючи SCFAs і LPS. Таким чином, лікопін змінює GM мишей, викликаних DSS-індукованим колітом, вказуючи на те, що баланс кишково-мозкової осі є основним механізмом [167]. Загалом дослідження показали, що лікопін може полегшити коліт, спричинений DSS, а також пов’язані з ним симптоми, схожі на тривожність, і депресію. Це можна пояснити корисним впливом лікопіну на цілісність кишкового бар’єру, а також його модуляторною роллю на ГМ і пов’язане з ним виробництво метаболітів [172].

Як згадувалося раніше, лікопін позитивно впливає на ЦНС. Його активність у зниженні окислювального стресу та апоптозу клітин, індукованого третбутилгідропероксидом, обіцяна за допомогою лікопіну при AD. Лікопін має різноманітну активність, включаючи підвищення рівнів ферменту GSH/GSSG, підтримку потенціалу мітохондріальної мембрани, виснаження АФК [173], зниження рівня запальних цитокінів і зниження експресії мРНК TLR4 і NF-κB p65 і білка [174]. Крім того, вплив лікопіну на неврологічне відновлення тапротизапальніактивності також досліджували на моделях щурів для лікування ішемії/реперфузійного ушкодження спинного мозку [175]. Під час клінічних випробувань лікопін збільшив відносну кількість ГМ-профілів, таких як Bifidobacterium adolescentis і Bifidobacterium longum [176]. Таким чином, згідно з критичною роллю лікопіну в модулюванні ГМ і пов’язаних медіаторів кишково-мозкової осі, він був би перспективним засобом для нейропротекції.

5.2. Полісахариди: фукоїдан, хітозан, альгінат, ламінарин

Іншими протизапальними молекулами, які можна отримати з водоростей, є полісахариди, включаючи хітозан, ламінарин, фукоїдан і альгінат [177]. Атенуація шляхів NF-κB і ERK/MAPK/Akt у мікроглії BV2, індукована LPS, призвела до пригнічення протизапальних реакцій сульфатованим полісахаридом під назвою фукоїдан [178]. У дослідженні in vivo, проведеному Shang et al., фукоїдан послаблював ГМ у мишей шляхом збільшення кількості Ruminococcaceae і Lactobacillus [179]. В іншому дослідженні він полегшив запалення товстої кишки та ГМ-дисбактеріоз шляхом інгібування IL-1, IL-6 та TNF-, одночасно збільшуючи IL-10 [180]. У нещодавньому дослідженні згодовування фукоїдану з окінавського мозука змінило склад кишкової мікробіоти дорослих рибок даніо, який характеризувався появою та домінуванням багатьох бактерій, пов’язаних з Comamonadaceae та Rhizobiaceae. Вони також виявили зниження експресії кишкового IL-1 [181]. Shi et al. також показали, що фукоїдан з Acaudina molpadioides збільшив кількість продуцентів коротких SCFAs Coprococcus, Butyricicoccus і Rikenella, завдяки чому пом’якшувався пошкодження слизової оболонки кишечника [182]. У нещодавньому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні комбінована терапія фукоїданом підвищувала фекальні SCFA, Pseudocatenulatum, Bifidobacterium, Bacteroides intestinalis, Eubacterium siraeum, одночасно знижуючи Prevotella copri [183]. Додаткові дослідження також були зосереджені на потенціалі фукоїдану в модулюванні ГМ шляхом націлювання на антиоксидантні медіатори (наприклад, Nrf2 і GSH/GSSG) [184]. Сульфатовані олігосахариди гранових водоростей Ulva Lactuca та Enteromorpha prolifera зменшили прозапальні агенти, зменшили гени p53 і білка O1 (FoxO1) і спричинили надмірну експресію гена Sirt1 у мишей SAMP8 [185]. Крім того, він активізував експресію BDNF через ERK/CREB/тропоміозин-пов’язаний кіназний рецептор B (TrkB) шлях і антиоксидантні ферменти, такі як HO-1, NAD(P)H хініноксидоредуктаза-1 (NQO{ {30}}) і каталітичної субодиниці глутамат-цистеїнової лігази (GCLC) через Akt [186].

Другим за поширеністю полісахаридом є хітин після целюлози [187]. Деацетильоване похідне, хітозан, продемонструвало кілька терапевтичних застосувань, включаючи протимікробну/протигрибкову [188,189], антиоксидантну [190] і протипухлинну [191] дію. Багато досліджень показали нейропротекторні, антиоксидантні та протизапальні властивості хітозану. Ступінь деацетилювання та розмір ланцюга є двома детермінантами цих властивостей [192]. У дослідженні Хе та ін. хітоолігосахариди використовувалися як захист від окислювального стресу, спричиненого H2O2, а найнижча концентрація з найвищою ефективністю була 0,02 мг/мл. Було також продемонстровано, що карбоксиметильований хітозан мав задовільний ефект у захисті клітин Шванна від пошкодження, спричиненого перекисом водню через мітохондріально-залежний шлях [193]. У останніх звітах хітозан потенційно модулював ГМ [194], пригнічуючи Helicobacter, сприяючи розвитку Akkermansia [195] і знижуючи рівні IL-6 та IL-1 у сироватці крові [196]. Ю та ін. також показали, що добавки хітозану покращують Prevotella в сліпій кишці свиней [197]. Інший полісахарид, який був витягнутий з водоростей, селенополіманнуронат був отриманий з поліманнуронату, отриманого з альгінату. Альгінат є основним структурним полісахаридом бурих макроводоростей, який широко використовується як харчові добавки та функціональні харчові інгредієнти завдяки бажаним фізико-хімічним властивостям і загальновизнаному сприятливому впливу на екологію кишечника [198]. Bacteroides ovatus відповідає за бродіння альгінату в кишечнику. Результатом ферментації альгінату кишковими мікроорганізмами є SCFAs, які діють як постачальники енергії для кишкових та імунних клітин [199]. Лікування альгінатом зменшувало маркери запалення IL-1 і CD11c і покращувало ріст ГМ Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri та Akkermansia muciniphila у мишей [200]. Про такі корисні ролі альгінату на ГМ також повідомлялося в інших дослідженнях [201]. Крім того, олігосахариди, отримані з альгінату, пригнічують експресію прозапального агента та ферментів у LPS/A-індукованій мікроглії BV2. Цей олігосахарид також знижував експресію TLR4 і NF-κB [202]. З точки зору механіки, альгінат спрямований на окислювальні шляхи (наприклад, АФК) і нейрозапалення (наприклад, TLR4), щоб захистити пошкодження нейронів. Таким чином, регуляція ГМ і нейрональних дисрегульованих шляхів альгінатом прокладає шлях до досягнення багатообіцяючої кишково-мозкової осі [203]. Інші полісахариди, які можуть бути ферментовані ГМ, включають ламінарин [204]. Коричневі морські водорості, такі як Laminariaceae як джерело та види Laminaria, Saccharina або Eisenia як вторинні [205], містять лінійний полісахарид під назвою ламінарин. Дослідження показали його нейропротекторні властивості при церебральних ішемічних подіях через зменшення гліозу та контроль прозапальної мікроглії. У дослідженні in vivo ламінарин суттєво зменшив GM Firmicutes, а збільшив Bacteroidetes [206]. З іншого боку, ламінарин демонструє потенційну нейропротекторну дію шляхом послаблення запалення та окисного стресу. У зв’язку з цим ламінарин знижував IL-1, TNF-, водночас збільшуючи SOD, IL-4 та IL-13 у літніх піщанок [207]. Таким чином, націлюючись на ГМ і запускаючи протизапальні та антиоксидантні медіатори, ламінарин може прокласти шлях до модуляції кишково-мозкової осі в напрямку нейропротекції. Крім того, карагенан, отриманий із червоних водоростей, є високомолекулярною біополімерною молекулою, до складу якої входять лінійні сульфатовані галактани [205]. κ-карагенан, екстрагований із червоних водоростей Hypnea musciformis, продемонстрував нейропротекторну властивість у нейротоксичності, спричиненій 6-гідроксидопаміном на клітинах SH-SY5Y, шляхом регулювання трансмембранного потенціалу мітохондрій і зниження активності каспази-3 [208]. Порфірин з Porphyra yezoensis пригнічував утворення NO в клітинах RAW264.7, стимульованих LPS, шляхом зниження експресії iNOS [209]. Крім того, сульфатовані полісахаридні фракції з Porphyra hairiness мали антиоксидантні властивості та запобігали перекисному окисленню ліпідів у мікросомах печінки щурів [131].

Загалом полісахариди морського походження або модулюють ГМ, або пригнічують нейрональну дисрегуляцію в напрямку ослаблення кишково-мозкової осі та розвитку нейропротекції.

5.3. Макролактини/антрахінони: Макролактин А

Іншим прикладом морських натуральних продуктів є макро дії. Це полієновий циклічний каркас, що складається з 24-кільцевих лактонів зі змінами, такими як зв’язування глюкозо-піранозиду. Наразі виявлено близько 32 макродій, зокрема 7-O-сукциніл пролактин A, макроактивність A–Z, 7-O-сукциніл пролактин F, 7-O-малоніл пролактин A та три ефіровмісних пролактину А. Їх джерелом є морські відкладення та ґрунтові ізоляти. Макролактин А виявляє антибактеріальну дію проти S. aureus і B. subtilis у концентрації 5 і 20 мкг/диск відповідно, зі здатністю інгібувати ракові клітини мишачої меланоми B16-F10 in vitro, віруси Herpes simplex у ссавців , а також захист клітин лімфобласту проти ВІЛ шляхом пригнічення реплікації вірусу [210]. Ще одним джерелом пролактину А є грампозитивна бактерія, яка мешкає в глибоководних відкладеннях. Ця сполука має антибактеріальну, противірусну та цитотоксичну дію. Він демонструє потужне інгібування вірусу простого герпесу ссавців (тип I і II), захист Т-клітин від реплікації ВІЛ і пригнічення клітин меланоми миші B16-F10 в аналізах in vitro [211]. Макроефекти морських мікроорганізмів пригнічують медіатори запалення через модулювання HO-1/Nrf2 і пригнічення TLR4 [212]. Ян та ін. показали, що лікування макродіями інгібує експресію мРНК iNOS, IL-1 та IL-6 in vitro [213]. Усі вони можуть запровадити макродіяльності як багатообіцяючі модулятори кишково-мозкової осі.

На додаток до пролактину А, антрахінони, як і каротиноїди, мають антиоксидантні властивості [88, 214], і ця властивість зумовлена ​​хіноїдною структурою, яка робить їх здатними брати участь у реакціях відновлення-окислення [215]. Антиоксидантна/прооксидантна [216], протимікробна/противірусна/протипаразитарна [217], імуномодулююча [218], діуретична/проносна [109], судинорелаксуюча [219], гіполіпідемічна/цукрознижувальна [220] та естрогенна активності [221 також повідомляється про антрахінони, витягнуті з морських джерел [222]. Ці класи морських препаратів продемонстрували потенційну нейропротекторну реакцію шляхом пригнічення запальних/апоптичних/окислювальних шляхів [223]. Стосовно осі кишечник-мозок, антрахінони істотно сприяли домінантному росту Akkermansia muciniphila і пригнічували ріст Clostridium tyrobutyricum і Clostridium butyricum, а також бактерій, що продукують бутират, таким чином знижуючи рівні бутирату [224].

Таким чином, враховуючи нейропротекторну роль макролактинів/антрахінонів, а також їхній модулюючий вплив на ГМ, можна зробити їх прийнятним у майбутньому на осі кишечник-мозок у напрямку нейропротекції.

5.4. Дитерпени/сесквітерпени: Лобокразол, Екскаватолід В, Крассумол Е та Зонарол

М’які корали є резервуарами інших морських структурно названих дитерпенів як вторинних метаболітів з антиоксидантними властивостями. Вони беруть участь в імунних відповідях через регуляцію сигнального шляху NF-κB на різних рівнях [225,226]. Дитерпен із культивованої тайванської горгонії Briareum excavatum під назвою Excavatolide B міг пригнічувати експресію мРНК ЦОГ-2 та iNOS у ЛПС-індукованих моделях мишей, активованих макрофагами, завдяки протизапальній дії [227]. Активація NF-κB індукується TNF- у місцях запалення при різних захворюваннях, і таким чином сильне пригнічення активації NF-κB спостерігалося лобокразолами A і B та іншими цимбраноїдними дитерпенами (крассумол E і (1R, 4R, 2E, 7E, 11E)-цембра-2,7,11-тріен4-ол), отримані з метанольного екстракту в’єтнамського м’якого корала Lobophytum crassum [228]. Нові дитерпеноїдні сполуки з L. crissum також показали протизапальну дію шляхом інгібування ЦОГ-2 та iNOS [229]. Згодом, як сесквітерпен, контроль отримано з морського джерела Dictyopteris undulata з потенційними антиоксидантними ефектами (підвищення NQO-1, HO-1 і PRDX4) для модуляції осі кишечник-мозок [139,230]. Ці ефекти можуть представити дитерпени/сесквітерпени як багатообіцяючі терапевтичні засоби для модуляції кишково-мозкової осі та нейрональної дисфункції.

5.5. Фітостероли: Фукостерол і Соломонстерол А

Стероїди з сильною протизапальною дією та пригніченням імунної відповіді можна знайти в морських губках. Рецептори фарнезоїда X і прегнану X модулювали стероїдні молекули [231]. Агоністи прегнанових Х-рецепторів продемонстрували багатообіцяючі ефекти в зниженні кишковоїзапаленняі активність NF-κB [232]. Фукостерол, як фітостерин, має різноманітну дію, включаючи антиоксидантну, протизапальну, антихолінестеразну, нейропротекторну, видобувається з бурих водоростей. Крім того, він може пригнічувати ацетил- і бутирил-холінестеразу (AChE і BChE) і -секретазу (фермент, що бере участь у виробництві A, який є ключовим гравцем у AD) і зменшувати A-індуковану смерть нейронів [233]. Недавні дослідження довели потенціал фукостеролу для лікування нейродегенеративних захворювань. Хоча його точний механізм невідомий. Завдяки своїй структурі, подібній до холестерину, мішені, такі як внутрішньоклітинні білки, доступні для цієї сполуки, і вони можуть проникати через клітинну мембрану. Літературні дані показали, що цільові білки фукостеролу беруть участь у запальних шляхах, таких як TNF, гіпоксія-індукований фактор 1-альфа (HIF-1), NF-κB і передача сигналів фактора росту ендотелію судин (VEGF). NF-κB як фактор транскрипції бере участь у запальних та імунних реакціях і тому відіграє важливу роль у нейродегенеративних захворюваннях. У дослідженнях було показано, що фукостерол послаблює дію назапаленняіндукований ЛПС у макрофагах RAW 264.7 [234]. Гомеостаз холестерину в мозку регулюється LXR, які є ядерними рецепторами зі здатністю сприймати холестерин. Після активації цих рецепторів вони пригнічують вироблення прозапальних цитокінів, таких як TNF- та IL-1. Окрім того, що LXR впливають на експресію генів, пов’язаних з метаболізмом ліпідів, вони також блокують експресію запального гена, ініційовану активацією TLR [234].

Шлях PI3K/Akt паралельно до сигнального шляху MAPK модулює ріст і виживання клітини. Ці шляхи сполучення, такі як CREB, Bcl-2, каспаза-9, IKK і NF-κB, також беруть участь у процесах виживання клітин. Було продемонстровано, що CREB, який є регулятором транскрипції, сприймаючи вихідний сигнал від шляху PI3K/Akt, був націлений фукостеролом.

CREB сприяє виживанню через регуляцію Bcl-2. Холінергічні, дофамінергічні та серотонінергічні синапси є дуже багатими на CREB, внаслідок чого фукостерол може мати великий вплив на ріст, виживання та активність нейронів. Дозрівання розвиваються нейронів, ріст і виживання зрілих нейронів залежать від сигнального шляху нейротрофіну. Тому будь-яка аномалія в цьому шляху спричинить нейродегенерацію. Докази показали, що нейротрофінміметики можна використовувати в терапії AD. TrkB як рецептор BDNF є однією з мішеней фукостерину, що підтверджує його нейротрофінміметичну активність [234].

1-42-Індукована цитотоксичність через активацію опосередкованої TrkB передачі сигналів ERK1/2 у первинних нейронах гіпокампу може бути інгібована фукостеролом, на основі роботи, виконаної Охом та його колегами в аналізі in vitro. Трансляцію результатів in vitro було здійснено шляхом демонстрації впливу фукостеролу на послаблення 1-42-стимульованих психічних розладів у старіючих щурів [15]. Розрахунок молекулярного докінгу та енергії зв’язування в аналізі in silico підтвердив сильну афінність зв’язування фукостеролу з TrkB, що можна вважати додатковим доказом BDNF-міметичної активності фукостеролу.

Антиоксидантна активність фукостерину була доведена його ефектом підвищення рівня антиоксидантних ферментів, таких як глутатіонпероксидаза (GPX1), SOD, CAT і HO-1 через активацію Nrf2 і дані in silico щодо зв’язування TrkB [235]. Синаптична пластичність може регулюватися передачею сигналів Ca2 плюс у глутаматергічних синапсах. Синаптичні білки, такі як GluN2A та AChE, які мають спорідненість до фукостерину, пов’язані з передачею сигналів Ca2 plus, таким чином впливаючи на синаптичну пластичність, що впливає на пам’ять і пізнання. Виходячи з наведеної вище інформації, фукостерол як агоніст рецептора GluN2A NMDA можна використовувати для покращення стану пацієнтів з AD [234].

Холінергічний дефіцит відіграє певну роль у патології AD. Інгібітор АХЕ, збільшуючи доступність ацетилхоліну, може компенсувати цей дефіцит, тому фукостерол з інгібіторною властивістю АХЕ (підтверджено результатами молекулярного докінгу) може бути ефективно використаний у лікуванні пацієнтів з БА [236]. TLR є ключовими учасниками вродженого імунітету, виявляючи молекулярні структури, пов’язані з патогенами. Патогенез хронічних захворювань, включаючи нейродегенерацію, пов'язаний із збоєм у передачі сигналів TLR. Аналіз in silico з TLR як білковою мішенню показав взаємодію фукостеролу як з TLR2, так і з TLR4, що призводить до ідеї використання його при нейродегенерації, спричиненій запаленням.

Рівні антиоксидантної активності SOD, GPx і CAT були підвищені на моделях щурів, індукованих фукостеролом [237]. Юнг і його колеги показали, що фукостерол запобігає генерації АФК у макрофагах RAW264.7, індукованих трет-бутилгідропероксидом (t-BHP) [238]. Крім того, в іншому дослідженні було зроблено висновок, що клітини HepG2 були захищені від окислення через фукостерол [239], а механізм, за допомогою якого були захищені епітеліальні клітини легень, полягав у підвищенні SOD, CAT і HO-1, і ядерна транслокація Nrf2 [240]. Глікопротеїн U. pinnatifid підвищував активність SOD (53,45%), а активність ксантиноксидази знижувалася на 82,05%. Diphlorethohydroxycarmalol і 6,60 -bieckol з Ishige okamurae показали антиоксидантну активність і знизили рівень ROS у клітинах RAW264.7 [131].

Під час наступних досліджень було виявлено, що запалення, викликане ЛПС, було послаблене за допомогою фукостеролу в макрофагах RAW 264.7 [112] і альвеолярних макрофагах [241]. LPS- або A-опосередковане нейрозапалення в стимульованих мікрогліальних клітинах також було послаблене фукостеролом. Ecklonia spp. продукує флоротаніни, такі як директор, флорофукофуроекол A [242], флорофукофуроекол B 6, 60 -bieckol і 8,80 -bieckol з протизапальними властивостями через пригнічення шляхів NF-κB і MAPK [243].

Як згадувалося раніше, деякі інші класи морських природних продуктів також відіграють вирішальну роль у модулюванні кишково-мозкової осі. З них неохінулін B, як алкалоїд, витягнутий з Eurotium sp. SF-5989 морські гриби. таким чином шляхом пригнічення NF-κB і p38MAPK інгібує нейрозапалення [244].

Загалом, каротиноїди, полісахариди, фітостероли, терпеноїди, фенольні сполуки та алкалоїди, витягнуті з морських джерел, володіють кількома біологічними властивостями та перевагами для здоров’я. На малюнку 1 показано хімічну структуру вищезгаданих морських природних продуктів-кандидатів, здатних модулювати вісь кишечник-мозок у напрямку нейропротекції.

Вони мають потенціал модуляції ГМ у напрямку нейропротекції, тим самим послаблюючи вісь кишечник-мозок. У таблиці 2 наведено сполуки морського походження, а також пов’язані з ними джерела нейрозахисних реакцій.

Двосторонній зв’язок ГМ і мозку, а також критична роль морських натуральних продуктів представлені на малюнку 2. Як описано, морські природні продукти модифікують ГМ у напрямку модуляції критичних нерегульованих шляхів запального/апоптозного/оксидативного стресу при нейродегенеративних захворюваннях. , тим самим виявляючи нейропротекторію.

6. Висновки

На додаток до ролі ГМ у модулюванні дисбактеріозу, незаперечною є його критична роль у запобіганні/лікуванні нейродегенеративних захворювань (наприклад, AD, ASD, ALS, MS та PD), а також супутніх ускладнень. Зростає кількість доказів того, що вісь кишківник-мозок є можливою ключовою мішенню для послаблення неврологічних розладів.

Морські натуральні продукти є багатоцільовими агентами в одночасній модуляції кишкових і надкишкових розладів. Відповідно, каротиноїди, полісахариди, фітостероли, терпеноїди, фенольні сполуки та алкалоїди або шляхом непрямої модуляції ГМ, або шляхом прямого придушення нейрозапалення/апоптозу/оксидативного стресу можна вважати потенційною/ефективною стратегією боротьби з нейродегенеративними захворюваннями. Для цього морські природні продукти потенційно зменшують відносну кількість шкідливих ГМ, водночас збільшуючи корисні ГМ у напрямку модуляції медіаторів запалення (наприклад, NF-kB, TNF-, IL, ЦОГ-2 та TLR), апоптозу ( наприклад, каспаза, Bax/Bcl-2) і окислювальний стрес (наприклад, ROS, Nrf2, HO-1 і ARE) у кишечнику. Ці сполуки також регулюють відповідні критичні шляхи в кишечнику, включаючи PI3K/Akt/mTOR, MAMPs, BDNE та ERK/CREB/MAPK. Враховуючи двосторонній зв’язок між кишечником і мозком, модуляція цих медіаторів/медіаторів сигналів у кишечнику призведе до їх регуляції в мозку в напрямку нейропротекції.

Подальший напрямок досліджень має бути зосереджений на доклінічних дослідженнях, щоб виявити точний молекулярний зв’язок осі кишківник-мозок, з наступними добре контрольованими клінічними випробуваннями. Такі дослідження допоможуть вивчити потенційні природні продукти морського походження для профілактики, лікування та лікування кишково-мозкової системи з метою нейропротекції.