Контакти:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Натисніть тут, щоб перейти до частини 1

Натисніть тут, щоб перейти до частини 3

Рослина цистанхея має дуже хороший нейропротекторний ефект

3.2 Нейрорегенеративні підходи

При ураженнях РС ремієлінізація є природним механізмом репарації, відновленнянейроаксональнийфункції [86]. Завдяки відновленню сальтаторної провідності ремієлінізація викликає одужання від клінічних симптомів [6]. Слід зазначити, що недостатнє відновлення мієліну було описано в усіх курсах РС, що робить терапію, що сприяє ремієлінізації, перспективним підходом як для рецидивуючих, так і для прогресуючих форм РС [87].

3.2.1 LINGO‑1 — опіцинумаб

3.2.1.1 Передумови

Щодо доклінічних даних, однією з найбільш перспективних мішеней, що впливають на ремієлінізацію, є білок, що взаємодіє з рецептором Nogo, багатий лейцином і імуноглобуліноподібним доменом-1 (LINGO- 1). LINGO-1 — це висококонсервативний трансмембранний білок, який вибірково експресується нанейронів, олігодендроцити та OPCs [88].

Інгібування LINGO-1 пов’язане з регенерацією аксонів, кінцевою диференціацією OPC і збільшенням виживаностінейроніва також олігодендроцити [89]. Отже, блокада шляхів, опосередкованих LINGO-1-, призвела до клінічного покращення та ремієлінізації на кількох тваринних моделях, які охоплюють різні патофізіологічні аспекти РС [90–92]. Серед них AON, EAE, а також незапальні моделі, такі як індукована купризоном демієлінізація. Окрім процесів репарації мієліну, результати експериментів ЕАЕ з адоптивним переносом показують, що знижені корисні ефекти анти-LINGO-1-in (наприклад, збереження цілісності нейроаксонів) не залежать від імуномодуляції [92].

Щоб підсилити ремієлінізацію, людське моноклональне антитіло IgG іпілімумаб (BIIB003) було розроблено для пригнічення LINGO-1-опосередкованих шляхів шляхом прямого зв’язування [93]. Двофазне дослідження I, що оцінювало лікування іпілімумабом у здорових добровольців і пацієнтів із рецидивуючим РС, показало допустимий профіль безпеки [94].

cistanche tubulosa проти deserticolaдля AD

3.2.1.2 Дослідження

Опіцинумаб при АОН Розпочате у 2012 році подвійне сліпе дослідження фази ІІ (RENEW) проводилося за участю 82 пацієнтів з першим одностороннім АОН [95]. Після стандартного лікування високими дозами внутрішньовенного метилпреднізолону (IVMPS) учасники були рандомізовані для отримання або

100 мг/кг іпілімумабу або плацебо протягом 28 днів після появи симптомів. Лікування проводили кожні чотири тижні до 20-го тижня, після чого слідував 12-тижневий період спостереження. PSE оцінювало відновлення провідності ураженого зорового нерва з точки зору візуально викликаних потенціалів (VEP) через 24 тижні. Хоча лікування іпілімумабом зменшувало затримку P100, ця різниця не була значною. Значущість була досягнута лише в популяції за протоколом на 32-му тижні. Крім того, лікування іпілімумабом не покращило вторинних кінцевих точок, таких як VA або збереження товщини RNFL, оцінених за допомогою оптичної когерентної томографії.

Тридцять дев'ять пацієнтів були включені до піддослідження, в якому мультифокальні вимірювання VEP використовувалися для дослідження відновлення зорового нерва [96]. У групі активного лікування спостерігалися незначні тенденції до зменшення подовження латентності та збільшення відновлення амплітуди ЗВП.

Нещодавно було оголошено перші дані 2--річного подальшого дослідження дослідження RENEW (ПОНОВЛЕНО) [97]. З усіх учасників випробування RENEW, які отримали принаймні одну дозу іпілімумабу або плацебо і, таким чином, могли приєднатися до цього випробування, 52 взяли участь у дослідженні. Дослідження pSE (латентність VEP) показало, що спостережувана позитивна тенденція в групі іпілімумабу зберігалася протягом 2 років. Однак ця тенденція не була значною.

Опіцинумаб у RRMS та SPMS. Подвійне сліпе дослідження II фази SYNERGY включало 330 пацієнтів з RRMS та 89 SPMS із рецидивами, яких випадковим чином розподілили у співвідношенні 1:2:2:2:2 до 3, 10, 30 або 100 мг/мг/. кг іпілімумабу або плацебо [98]. Пацієнти отримували активне лікування або плацебо кожні чотири тижні протягом 72 тижнів як додатковий препарат до інтерферону- 1a. pSE складався з частки учасників із підтвердженим покращенням балів EDSS, 25-ходіння на час (T25FW) [99], тесту з дев’ятьма лунками (9HPT) [100] або 3-секундного слухового серійного додавання тесту (PASAT). -3) [101]. Не було продемонстровано значної користі щодо лікування 3, 10 та 100 мг/кг іпілімумабу [98]. Значно більша частка учасників із покращенням непрацездатності була виявлена ​​лише при дозі 30 мг/кг оніміння порівняно з плацебо. Однак значного дозолінійного поліпшення спостерігати не вдалося. Оцінка вторинної (відсоток пацієнтів із підтвердженим погіршенням захворювання, виміряного за тими самими критеріями) і третинної кінцевої точки (загальна оцінка відповіді, що складається із згаданих критеріїв) показала кілька помірних ефектів, що надає перевагу лікуванню іпілімумабом у дозі 10 або 30 мг/кг.

У 2017 році 263 пацієнти з RRMS та SPMS були включені в плацебо-контрольоване, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження фази II (AFFINITY) [102, 103]. У цьому дослідженні оцінювали застосування 750 мг іпілімумабу, що відповідає дозі 10 мг/кг [104], як доповнення до ДМТ. PSE включав інтегровану оцінку відповіді, яка вже використовувалася в дослідженні SYNERGY. У жовтні 2020 року компанія Biogen оголосила, що дослідження AFFINITY не відповідає вимогам pSE [105].

3.2.1.3 Коментар

Інгібування LINGO-1 показало вражаючі результати щодо диференціації OPC і ремієлінізації на тваринних моделях [90–92], але поки що не спромоглося ефективно покращити клінічні параметри у пацієнтів. Приклад прототипу іпілімумабу демонструє труднощі, пов’язані з перенесенням підходів, що сприяють ремієлінізації, у застосування для людей. По-перше, відповідний час для початку цієї терапії все ще невідомий. Схоже, що ремієлінізація починається одразу після початку демієлінізації та закінчується протягом кількох тижнів або місяців [6]. Таким чином, можна припустити, що стратегії сприяння ремієлінізації є найбільш ефективними, коли їх вводять відразу після демієлінізації, тобто при появі симптомів. Цю гіпотезу додатково підтверджує ретроспективний аналіз дослідження RENEW, який показує, що пацієнти, які розпочали лікування іпілімумабом раніше після початку АОН, отримали більше переваг [106]. У цьому ж дослідженні середня тривалість між початком погіршення зору та першим застосуванням іпілімумабу становила 24 дні [95]. Однак у цей час більша частина стоншення сітківки вже відбулася, що обмежує потенційні покращення, спричинені лікуванням анти-LINGO-1 [95].

Крім того, досі не ясно, як ремієлінізацію можна надійно виміряти як клінічно, так і параклінічно.

Тому в дослідженні SYNERGY було використано новий pSE. Вражаюче те, що ця кінцева точка оцінювала покращення інвалідності, а не затримку або зупинку прогресування захворювання [98]. Таким чином, інтегрована оцінка, яка використовується як третинна ціль у дослідженні SYNERGY та як pSE у дослідженні AFFINITY, виглядає більш прийнятною [102]. Крім того, дослідження SYNERGY використовувало інноваційні методи візуалізації, такі як коефіцієнт передачі намагніченості (MTR) або дифузійне тензорне зображення (DTI) для конкретної оцінки ремієлінізації як дослідницьких цілей [98]. Однак достовірність цих методів не була належним чином перевірена. Як наслідок вищезазначеної відсутності досвіду з (пара-)клінічними параметрами ремієлінізації та невизначеності щодо розміру ефекту, не дивно, що обговорювані дослідження (SYNERGY та RENEW) також були недостатніми [95, 98].

Нарешті, недостатньо досвіду щодо відповідного відбору пацієнтів, які могли б отримати користь від підходів, що сприяють ремієлінізації. У дослідженні RENEW ретроспективний аналіз показав, що іпілімумаб приносить користь літнім пацієнтам з АОН (віком більше 33 років) і тим, хто має серйозніші порушення зору на початковому етапі [106]. Швидше за все, це пов’язано зі зниженим внутрішнім потенціалом відновлення без лікування в цих субпопуляціях. Здатності до ремієлінізації, наприклад, знижуються з віком [107]. Здається, це зниження викликане порушенням диференціювання OPCs в олігодендроцити, що утворюють оболонку, а не браком кількості OPC [108]. Таким чином, іпілімумаб потенційно відновлює диференціювання все ще доступних OPCs, які можуть стати недостатніми частіше у літніх пацієнтів. Однак спостереження про те, що лікування іпілімумабом принесло найбільшу користь пацієнтам із серйозними порушеннями зору на початковому рівні, також може бути результатом регресії до середнього артефакту.

Що стосується рецидивуючого РС, субпопуляційний аналіз у дослідженні SYNERGY виявив предиктори ефективності іпілімумабу у пацієнтів з РРС та СРС [98, 109]. Ці аналізи показують, що особливо пацієнти з меншою тривалістю захворювання (менше або дорівнює 20 рокам з моменту появи симптомів) і критеріями МРТ, які вказують на збережену цілісність мозку на початку (нижча радіальна дифузія DTI), отримують користь від іпілімумабу. Згадані предиктори відповідають звітам, які визначають функціональні інтактні аксони як передумову ремієлінізації [6]. Крім того, відновленнянейроннийфункціональність залежить не тільки від ступеня ремієлінізації, а й від регіональних факторів, а також від ступеня необоротногонейроннийпошкодження мережі [110]. Швидше за все, пацієнти з меншою тривалістю захворювання мають вищу цілісністьнейронниймереж у порівнянні з тими, хто знаходиться на пізніх стадіях захворювання [111], і тому може отримати користь від підходів, що сприяють ремієлінізації. Однак у випадку з іпілімумабом навіть тривалий період спостереження та включення пацієнтів із короткою тривалістю захворювання не призвели до позитивного результату у дослідженні AFFINITY. Дослідження AFFINITY включало тих пацієнтів, які отримали найбільшу користь під час дослідження SYNERGY. Таким чином, невдача цього дослідження ставить питання про те, чи позитивні результати, продемонстровані під час аналізу підгруп, можуть бути скоріше пов’язані зі статистичними помилками з точки зору багаторазового тестування.

Враховуючи невдачу іпілімумабу у згаданих клінічних дослідженнях, сприятливий ефект іпілімумабу при рецидиві РС дуже малоймовірний. Крім того, Biogen оголосив про припинення розробки іпілімумабу для РС у 2020 році [105].

переваги сальси цистанчедля AD

3.2.2 Рецептор гістаміну Н3—GSK239512

3.2.2.1 Передумови

Рецептор гістаміну H3 (H3R) є інгібіторним G-білком-рецептором, який переважно експресується в ЦНС [112]. Активація H3R пригнічує вивільнення гістаміну, а також інших нейромедіаторів, таких як ацетилхолін, норадреналін, дофамін і серотонін [113]. Завдяки цій функції H3R став привабливою мішенню для лікування нервово-психічних розладів [114]. Через високий рівень спонтанної передачі сигналу H3R, (до)клінічні дослідження зосереджені на зворотних агоністах цього рецептора [115]. Зворотні агоністи - це агенти, які не тільки інгібують зв'язування агоністів, але, навіть більше, індукують протилежні ефекти шляхом інгібування конститутивної, тобто спонтанної активності рецепторів [116]. Таким чином, селективний зворотний агоніст H3R GSK239512 увійшов до фази II клінічних випробувань для лікування когнітивних змін при шизофренії [117] та AD [118].

В області снейрозапальнідослідження, H3R привернув увагу, оскільки Chen та інші продемонстрували, що зворотні агоністи цього рецептора сприяють диференціюванню OPC [115]. Крім того, вони спостерігали підвищену експресію H3R на олігодендроцитах у демієлінізованих ураженнях РС людини. Цікаво, що введення зворотного агоніста H3R призводило до посилення ремієлінізації, що супроводжувалося збереженням цілісності аксонів у мишачій моделі демієлінізації. Подальша підтримка участі H3R у патогенезі РС походить від зв’язку між екзонним однонуклеотидним поліморфізмом (SNP) у гені людини, що кодує H3R, і підвищеною сприйнятливістю до РС [115].

3.2.2.2 Дослідження

Після демонстрації прийнятного профілю безпеки в дослідженні Фази І [119] було проведено подвійне сліпе дослідження Фази ІІ GSK239512 у RRMS [120]. Дослідження включало 131 пацієнта з активністю захворювання протягом попереднього року (більше або дорівнює 1 GEL на МРТ або зареєстровані рецидиви). GSK239512 було протестовано як додаткове лікування до інтерферону- 1a або глатирамеру ацетату (GA). Раз на день пацієнти отримували або плацебо, або GSK239512, титровану протягом 4–5 тижнів до максимально переносимої дози до 80 мкг/добу. Кінцева доза відповідала заповненості H3R у мозку понад 90 відсотків [121]. Ко-pSEs оцінювали середні зміни MTR у нещодавно розроблених GEL або ураженнях, визначених Delta-MTR. Однак після 43–44 тижнів лікування GSK239512 не досяг цільового ефекту 0,5. Більше того, не було жодних значущих покращень вторинних клінічних кінцевих точок (наприклад, оцінка EDSS, ефективність батареї CogState [122], ARR). Аналіз МРТ-сканувань навіть давав перевагу плацебо щодо розвитку нових або збільшення уражень Т2. Нарешті, хоча лише троє пацієнтів, які отримували плацебо, припинили дослідження (жоден не був через побічні ефекти), 14 із групи лікування вибули (семеро через побічні ефекти, двоє на розсуд дослідника).

3.2.2.3 Коментар

Окрім короткого часу спостереження, одним із пояснень невеликих розмірів ефекту може бути невелика кількість учасників, які пройшли випробування. Однією з основних причин була висока частота вибуття в групі активного лікування [120]. Крім того, враховуючи, що були включені лише пацієнти з високою базовою активністю захворювання, у несподівано великої кількості пацієнтів не розвинулися нові ураження МРТ. Лише 55 із 114 учасників внесли ураження в аналіз. Таким чином, активність захворювання в когорті дослідження була недостатньою для адекватної оцінки потенційних ефектів лікування GSK239512. Взявши разом високий відсоток відсіву та низький відсоток нових уражень МРТ, дослідження, швидше за все, було недостатнім. Більше того, розмір цільового ефекту 0,5 потрібно загалом поставити під сумнів. Враховуючи складність базових механізмів, зменшений розмір вибірки та неоднорідність когорти, розмір цільового ефекту міг бути переоцінений. Таким чином, GSK239512 не слід відкидати лише через те, що він не відповідає цьому розміру ефекту.

Крім того, патофізіологічна роль H3R внейрозапаленнядосі обговорюється суперечливо. Всупереч позитивній ролі зворотних агоністів H3R при РС, миші з дефіцитом H3R демонстрували більш раннє та інтенсивніше прогресування захворювання при активному ЕАЕ [123]. Це посилення симптомів супроводжувалося підвищенням проникності ГЕБ, що призводило до більш серйозного запального інфільтрату. Відповідно, дані, отримані на моделях церебральної малярії [124] та травми спинного мозку [125], вказують на захисний вплив H3R на цілісність ГЕБ. Ці спостереження також можуть пояснити збільшення частоти уражень Т2 у пацієнтів, які отримували GSK239512 [120]. Згідно з цими результатами лікування мишей агентом, що активує H3R, полегшило симптоми ЕАЕ та зменшило інфільтрацію ЦНС [126]. Таким чином, навіть агоністи H3R розглядаються як терапевтичні варіанти при РС [127].

Іншим вражаючим моментом є вплив модуляції H3R на гліальні клітини. У мікроглії, наприклад, H3R пригнічує вироблення прозапальних цитокінів, хемотаксис, а також фагоцитоз [128]. Що стосується впливу на астроцити, H3R сприяє індукованому астроцитами зниженню прозапальних цитокінів і секреції нейротрофічних факторів [129]. Крім того, застосування агоніста H3R знижувало експресію костимулюючих молекул дендритних клітин (ДК) і пригнічувало ДК-індуковану диференціацію патогенних Т-хелперів 1 (TH 1) і 17 (TH 17) клітин [126]. Таким чином, блокада H3R у гліальних клітинах і DC може посилювати, а не полегшуватинейрозапалення.

Враховуючи недоліки в дизайні дослідження та суперечливі доклінічні результати, роль GSK239512 у РС залишається недосяжною.

3.3 Інші підходи

3.3.1 ATP-чутливі канали K plus — діазоксид

3.3.1.1 Передумови

Калієві канали є перспективними мішенями для поліпшення аутоімунітету ЦНС [130, 131]. В останні роки чутливі до аденозинтрифосфату (АТФ) калієві (KATP) канали набули все більшого інтересу через їхнейропротекторнийємності [132]. КАТФ-канали розташовані як у плазмі (sarcKATP), так і в мітохондріальній мембрані (mitoKATP) [133]. Одним із добре відомих активаторів КАТФ-каналів є діазоксид, селективний агоніст мітоКАТР-каналів при введенні в низьких дозах [133]. Діазоксид є привабливим засобом для лікування неврологічних розладів, оскільки він викликає протизапальну танейропротекторнийпроцеси в тваринних моделях інсульту [134], ХП [135] та БА [136].Нейропротекціяздається, опосередковується підтримкою мітохондріального гомеостазу, зниженням окислювального стресу, захистом від ексайтотоксичності, а також реалізацією сприятливого енергетичного профілю [137–139]. Крім того, діазоксид також оцінювали в ЕАЕ [140, 141]. Там як профілактичне, так і терапевтичне застосування призвело до полегшення симптомівнейрозапалення. Це покращення було опосередковано інгібуванням мікрогліальної прозапальної активності, обмеженням презентації антигену DC та зниженням астроцитарної активності.

3.3.1.2 Дослідження

Багатоцентрове подвійне сліпе дослідження фази ІІа оцінювало ефективність і безпеку діазоксиду в 102 пацієнтів із РРС [142]. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 для отримання плацебо або діазоксиду в дозі 0.3 або 4 мг/день. Після 24 тижнів лікування пацієнти могли приєднатися до додаткового 24-тижневого періоду спостереження. Кумулятивну кількість нових T1 GEL досліджували як pSE. Вторинні кінцеві точки включали додаткову МРТ (наприклад, нові або збільшені ураження T2 і PBVC) і клінічні критерії (наприклад, EDSS і статус без рецидивів). Примітно, що пацієнти, які отримували діазоксид, продемонстрували значно більшу частоту нових GEL і тенденцію до частішого появи нових або збільшення Т2 уражень. Крім того, незначна тенденція до більш сильного прогресування захворювання, пов’язана з критеріями МРТ, спостерігалася в групі 4 мг/день порівняно з пацієнтами, які отримували 0,3 мг/день діазоксиду. Проте лікування суттєво зменшило втрату об’єму мозку та продемонструвало тенденцію до зменшення еволюції уражень Т2 у чорні діри. Не спостерігалося відмінностей щодо параметрів клінічних результатів.

3.3.1.3 Коментар

Через методологічні обмеження висновки, зроблені в цьому дослідженні, слід тлумачити з обережністю. Негативні результати можуть принаймні частково бути результатом неоднорідних базових характеристик. У групах, які отримували лікування, виявилася підвищена активність захворювання, про що свідчить більше та збільшені ураження Т2 на початковому рівні [142]. З іншого боку, група плацебо показала більший обсяг чорних дір. Таким чином, пацієнти в групі плацебо могли перебувати на більш запущених стадіях захворювання, пов'язаних з домінуючимнейродегенеративнийа ненейрозапальніхарактеристики. Однак це може не повністю пояснити вищий рівень нових уражень і зниження атрофії мозку, що спостерігалося в групі активного лікування. Що стосується атрофії мозку, інші пояснення можуть включати зміни рідини та прямий вазодилатаційний ефект діазоксиду [142]. Крім того, діазоксид, можливо, відіграє більш помітну роль унейродегенераціяніжнейрозапалення, враховуючи його згаданий вплив у моделях AD і PD разом із великими дефектами збереження нейронів [135, 136].

Автори цього дослідження також висунули гіпотезу про модуляцію цілісності ГЕБ діазоксидом як механізм дії. Дивно, що корисна дія діазоксиду, пов’язана з ГЕБ, не була показана доклінічно. Крім того, лікування діазоксидом не впливало на лімфоцитарну інфільтрацію ЦНС при ЕАЕ [140]. Крім того, хоча було продемонстровано інгібуючий вплив діазоксиду на сукцинатдегідрогеназу [143], попередні дослідження припускають захисний ефект останньої на функцію ГЕБ [144]. Зрештою, особливо враховуючи вищу частоту GEL у групі лікування, сприятливий вплив діазоксиду на цілісність ГЕБ є дуже сумнівним.

Крім того, дані досліджень на тваринах свідчать про те, що опосередковані діазодидами ефекти значною мірою залежать від точної дози. У кількох експериментах нижчі дози діазоксиду призвели до кращого результату, потенційно завдяки більш селективному зв’язуванню з mitoKATP-каналами [137, 141]. Незначна тенденція до більшої активності захворювання на МРТ, що спостерігається у пацієнтів, які отримували 4 мг/день порівняно з тими, хто отримував 0.3 мг/день [142], спонукає до перегляду обраної дози.

Крім того, було показано, що діазоксид сприяє проліферації OPC і диференціації олігодендроцитів, що призводить до посилення мієлінізації in vivo [145, 146]. На жаль, ремієлінізація не була оцінена в розглянутому дослідженні.

Як згадувалося раніше, інші типи калієвих каналів, такі як потенціалзалежні калієві канали (VK), викликали інтерес як потенційні медіаторинейрозапаленняінейродегенерація[147]. Один добре відомий блокатор ВК-каналів, 4-амінопіридин (4-AP), уже схвалений для лікування амбулаторної інвалідності при РС [148]. Окрім симптоматичного лікування, нещодавні дані показують, що 4-АП також може запобігати втраті нейроаксонів. Наприклад, 4-введення AP, здавалося, полегшувало клінічні ознаки хронічного ЕАЕ та сітківкинейродегенераціяпід час експериментального АОН [149]. У ретроспективному дослідженні, включно з 103 пацієнтами з РС, ті ж автори повідомили про полегшення макулярної втрати RNFL після 2 років прийому 4-AP без значної переваги з точки зору перипапілярної товщини RNFL або повного збереження сітківки [149]. Всупереч сприятливому впливу 4-АП на нейроаксональне ушкодження, проте Göbel та ін. та Морігучі та ін. не спостерігали жодного ефекту лікування 4-АП на непорівнянні моделі хронічного ЕАЕ [150, 151]. Більше того, Ruck та інші та інші не змогли виявити суттєвого покращення функціонального комплексу РС (MSFC) [152] у 4-пацієнтів з РС, які отримували лікування АП, що ще більше ставить під сумнів полегшення прогресування інвалідності, спричинене 4- АП [153–155]. Ці суперечливі результати та неоднозначна ефективність діазоксиду підкреслюють критичну потребу в поточних дослідженнях, щоб скористатися перевагами терапевтичного потенціалу модуляторів калієвих каналів при РС.

Цистанка трубчаста має дуже хороший нейропротекторний ефект

3.3.2.1 Передумови

Міноциклін — антибіотик другого покоління класу тетрациклінів. Це вперше викликало інтерес як aнейропротекторнийагент у 1998 році, коли було показано, що він викликає сприятливі ефекти при ішемічному пошкодженні головного мозку [156]. З тих пір міноциклін випробували в різнихнейродегенеративнийхвороби [157]. У EAE лікування міноцикліном призвело до клінічних і гістологічних покращень при застосуванні як окремого агента [158], так і в комбінації з затвердженими DMT, такими як інтерферон [159] або GA [160]. Ці покращення забезпечуються великою кількістю дій. По-перше, відомо, що міноциклін є потужним інгібітором мікрогліальної [161] і астроцитарної активації [162]. По-друге, він знижує активність ММП [163]. Незважаючи на інші шкідливі ефекти, MMP руйнують білки позаклітинного матриксу навколо кровоносних судин [158, 163]. Таким чином, активація MMPs полегшує розпад ГЕБ і запальну інфільтрацію ЦНС [158]. По-третє, було показано, що міноциклін індукує зсув імунної відповіді від TH 1 до клітин TH2 [162]. Окрім згаданих ефектів, міноциклін також здатний зменшувати апоптоз [162], ексайтотоксичність глутамату [164] та окислювальний стрес [165].

Подальша підтримка для aнейропротекторнийі імуномодулююча роль міноцикліну випливає з клінічних досліджень. Ці випробування демонструють зниження конверсії клінічно ізольованого синдрому в РС і зменшення кількості GEL у пацієнтів з РРС [166–168].

3.3.2.2 Дослідження

Роль міноцикліну в RRMS була додатково перевірена в подвійному сліпому, рандомізованому дослідженні II фази (RECYCLING) [169]. Після періоду введення в три місяці 149 і 155 пацієнтів отримували міноциклін або плацебо відповідно, обидва в комбінації з інтерфероном- 1a протягом 96 тижнів. PSE оцінював час до першого кваліфікованого рецидиву, тоді як вторинні кінцеві точки включали ARR, кількість нових або збільшених уражень T2, а також зміни об’єму мозку. Проте випробування не досягло жодної з цих кінцевих точок. Спостерігалася лише тенденція до зниження ARR у групі міноцикліну, тоді як результати прогресування інвалідності та зміни об’єму мозку мали тенденцію на користь плацебо. Примітно, що дослідження було припинено передчасно через припинення виробництва міноцикліну. Однак припинення дослідження вплинуло лише на двох пацієнтів.

3.3.2.3 Коментар

Найбільш вражаючим у методології дослідження RECYCLING є несподівано низький рівень рецидивів. Лише у 23 відсотків усіх пацієнтів спостерігався рецидив протягом 96 тижнів лікування [169]. Тому оцінка pSE, а саме часу до першого кваліфікаційного рецидиву, ускладнена.

Незважаючи на це обмеження, можна також сумніватися в довгострокових поліпшеннях, викликаних міноцикліном. Пригнічення астроцитів і мікроглії, а також зниження активності MMP є корисними під час гострої запальної відповіді. Однак ці клітини та білки виконують ключові функції у вирішенні запалення та відновленні тканин [6]. Видалення мієліну, наприклад, є необхідною умовою для ремієлінізації [170]. Крім того, мікроглія та астроцити постачають необхідні фактори та створюють сприятливе мікросередовище, критично необхідне для ремієлінізації [171, 172]. Те саме стосується MMP. MMP9, наприклад, полегшує ремієлінізацію шляхом видалення протеогліканового нейрального/гліального антигену 2 [173]. Таким чином, неселективне інгібування мікроглії, астроцитів і ММП може протидіятинейрорегенерація. Порушення відновлення тканин і ремієлінізації також може частково пояснити тенденцію до збільшення прогресування інвалідності після лікування міноцикліном у дослідженні RECYCLINE [169].

Нарешті, інтерферон може бути не оптимальним супутнім препаратом для лікування міноцикліном. Подібно до міноцикліну, корисні ефекти інтерферону залежать принаймні частково від зниженої активності ММП [37] і зсуву диференціювання Т-клітин у бік відповіді ТН2 [174]. Поєднання зтерапевтичні засобиіндукція інших процесів, ніж міноциклін, може бути більш придатною для вирішення різноманітних цілей.