Частина 2: Градієнт дофаміну контролює доступ до розподіленої робочої пам’яті у великомасштабній корі головного мозку мавпи

Контакт: Одрі Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Електронна пошта:audrey.hu@wecistanche.com

Натисніть тут, щоб переглянути частину 1

Натисніть тут, щоб переглянути частину 3

Дофамін перемикається між режимами бездіяльності та постійною активністю робочої пам’яті

Нещодавні результати експериментів і моделювання показують, що деякі завдання із затримкою можна вирішити за допомогою невеликої постійної активності або без неї (Mongillo et al., 2008; Rose et al., 2016; Watanabe and Funahashi, 2014; Wolff et al., 2017). Це підштовхнуло дискусію про те, чи постійна активність чи механізми «безшумної активності» лежать в основі роботипам'ять(Константінідіс та ін., 2018; Лундквіст та ін., 2018). Чи має значення модуляція дофаміну в корі головного мозку для цієї дискусії? Ми наділили модель короткочасною пластичністю, щоб оцінити можливість безшумної роботипам'ятьу масштабній мережі. Короткочасна пластичність була реалізована в усіх синапсах між збудливими клітинами (з використанням тих самих параметрів Mongillo та ін., 2008) і від збудливих до клітин CB/SST. Ми досліджували мовчазні репрезентації активності шляхом «пінгу» системи за допомогою нейтрального стимулу та зчитування активності, згенерованої у відповідь, подібно до експериментального протоколу в Wolff et al. (2017) (Рисунок 4A, i). Для оптимального середнього рівня вивільнення дофаміну (рис. 4A, ii) модель генерувала постійну активність, яка була дуже схожа на мережеву без короткочасної пластичності. Сильна та розподілена активація лобової та тім’яної кори нагадує реакцію запалювання на свідомо спостережувані стимули (van Vugt et al., 2018).

Цистанхе може покращити пам'ять

Для низьких і високих рівнів вивільнення дофаміну не було постійної активності (Рис. 4A, iii). Однак, коли ми пінгували систему за допомогою нейтрального стимулу, активність, пов’язана з цільовим сигналом, тимчасово генерувалася по всій лобно-тім’яній мережі (Малюнок 4A, iii), що свідчить про те, щопам'ятьцільового стимулу зберігався всередині. Протягом періоду затримки синаптична ефективність зросла в зв’язках між нейронами, що кодують цільовий стимул. Попередні моделі активності-тиха короткочаснапам'ятьзосередилися на локальних синаптичних змінах у префронтальній корі (Mongillo та ін., 2008). У нашій моделі більша частина збільшення синаптичної ефективності відбулася в синаптичних з’єднаннях нейронів у сенсорних областях (рис. 4A, iii). Потім ми обмежили короткочасну синаптичну пластичність пресинаптичними нейронами за межами лобно-тім’яної мережі. Пінгування цієї системи знову призвело до активації активності, пов’язаної з мішенню, у всій лобно-тім’яній мережі (Малюнок S6). Далі ми виконали протилежну маніпуляцію та обмежили короткочасну синаптичну пластичність пресинаптичними нейронами в лобно-тім’яній мережі. Пінгування цієї системи не призвело до активації лобно-тім’яної мережі (Рис. S6). Це свідчить про те, що синаптична пластичність зв’язків із (пресинаптичними) префронтальними нейронами кори не потрібна для бездіяльностіпам'ять. Нарешті, ми обмежили короткочасну пластичність локальними зв’язками. У цій мережі відкликання пам’яті без активності також не вдалося (Малюнок S6). Це свідчить про те, що короткочасне сприяння міжреальним зв’язкам прямого зв’язку від ранніх сенсорних областей до лобової та тім’яної кори є потенційним субстратом для «мовчазної активності».пам'ятьза відсутності сильної початкової префронтальної відповіді на подразник.

Чому мозок має дві паралельні системи для короткострокового утримання предметівпам'ять? Щоб дослідити це питання, ми змоделювали модель за допомогою протоколу ping (Wolff та ін., 2017) здистрактор. Після відповідної поведінки підказки та протягом періоду затримки ми ввели відволікаючий фактор, який має бути відфільтрований мережею, після чого слідував нейтральний стимул пінг (Малюнок 4B, i). Для вивільнення дофаміну середнього рівня постійне кодування активності для цільового стимулу включається та підтримується за допомогою дистрактора та ping (Малюнок 4B, ii). Дистрактор тимчасово представлений у нижній скроневій (IT) і латеральній інтрапарієтальній корі (LIP) (таким чином відтворюючи експериментальні результати в Suzuki and Gottlieb, 2013), але не досягає більшої частини лобно-тім’яної мережі. У випадках з низьким і високим рівнем дофаміну, під час пінгу, механізм мовчання активності відновлює активність, пов’язану з останнім закодованим стимулом, дистрактором, у фронтальній і тім’яній корі (Малюнок 4B, iii). Таким чином, пінгування зі сценарію безмовного стану активності завжди повторно викликає останній елемент, але не може ігнорувати відволікаючий фактор. Таким чином, вивільнення дофаміну може служити для кодування основних елементів у роботіпам'ятьі захистити їх від відволікання.

Дофамін підвищує стійкість до відволікаючих факторів шляхом зсуву субклітинної мішені інгібування

Як дофамін захищає роботупам'ятьвід відволікання? Щоб розглянути це питання, ми проаналізували активність нейронів CR/VIP і CB/SST під час роботипам'ятьзавдання з дистрактором (рис. 5A). Нейрони CB/SST і CR/VIP конкурують, оскільки вони взаємно інгібують один одного. Коли активація клітин CB/SST вище, дендрити пірамідних клітин відносно пригнічуються. І навпаки, коли активація клітин CR/VIP є більшою, дендрити пірамідних клітин розгальмовуються. Кожна область кори в моделі містить дві вибіркові популяції пірамідних, CB/SST і CR/VIP клітин. Спочатку ми проаналізували випробування, в яких модель успішно ігнорує дистрактор. У цільово-селективних популяціях нейрони CR/VIP спрацьовують зі значно вищою швидкістю, ніж нейрони CB/SST (рис. 5B і 5C). Таким чином, дендрити цільово-селективних пірамідних клітин розблоковуються, дозволяючи міжареальній активності, пов’язаній з цільовою мішенню, протікати між областями кори. У популяціях селективних дистракторів по всій лобно-тім’яній мережі нейрони CB/SST спрацьовують з дещо вищою швидкістю, ніж клітини CR/VIP. Таким чином, активність з інших ділянок кори блокується від потрапляння в дендрити пірамідних клітин, що вибирають дистрактори, у фронтальній і тім’яній корі. Щоб перевірити важливість цього ефекту, ми тимчасово інгібували клітини CB/SST2 у лобно-тім’яній мережі під час презентації дистрактора (CB/SST2; рис. 5D). Цього тимчасового гальмування клітин CB/SST2 було достатньо, щоб перевести мережу в стан відволікання, коли відволікаючий стимул утримувався в роботіпам'ятьдо кінця випробування (Малюнок 5D).

Оскільки дофамін збільшує силу гальмування дендритів і зменшує гальмування сомат, можливо, що цей аспект модуляції дофаміну посилює стійкість системи до відволікаючих факторів. Ми усунули цей ефект модуляції дофаміну, залишивши вплив дофаміну на NMDA та струми адаптації, як і раніше (Малюнок 5E). Ми повторили завдання робочої пам’яті в присутності дистрактора із середнім рівнем дофаміну, що зазвичай призводить до стійкої до дистракторів робочої пам’яті. Без дофамінзалежного зсуву гальмування від соми до дендриту система стає відволікальною (рис. 5F і 5G). Попередня робота з моделювання показала, що постійна активність може залежати від локальних повторюваних збуджувальних зв’язків або комбінації локальних і міжареальних петель (Mejias and Wang, 2021; Murray et al., 2017). Ми перевірили простір параметрів на предмет сили локальних і міжареальних зв’язків збудження до збудження і виявили, що коли підмножина локальних ділянок кори була наділена достатнім періодичним збудженням для генерування постійної активності в ізоляції (наприклад, gE(se)E (LF)=0:33nA, mE E=1:25), високе соматичне гальмування та низьке дендритне гальмування

загалом асоціювалися зі здатністю відволікатися (Малюнок 5H; Малюнок S7). Низьке соматичне та високе дендритне інгібування були пов’язані з поведінкою, стійкою до відволікаючих факторів (Малюнок 5H; Малюнок S7). Таким чином, дія дофаміну у зміщенні гальмування з соми на дендрит (Gao et al., 2003) через його сильний вплив на клітини CB/SST (Mueller та ін., 2020) запобігає сенсорній активності, пов’язаній з дистракторами. зон від порушення постійної активності лобно-тім’яної мережі.

Навчання оптимального часу вивільнення дофаміну через підкріплення

У реальному житті ми відчуваємо постійний потік сенсорних даних і нашу роботупам'ятьсистема повинна бути гнучкою у визначенні часу надання релевантної та нерелевантної інформації. Дофамінові нейрони спрацьовують у відповідь на стимули, пов’язані з завданням (Schultz et al., 1993), але не повинні спрацьовувати у відповідь на стимули, що не мають відношення до завдання, незалежно від часу. Ми припустили, що правильний час вивільнення дофаміну можна дізнатися за допомогою простих механізмів навчання винагороди.

Ми створили спрощену модель вентральної тегментальної області (VTA) з ГАМКергічними та дофамінергічними нейронами та підключили її до нашої широкомасштабної моделі кори (рис. 6A) (пор. Braver and Cohen, 2000). Кортикальні пірамідні клітини націлені на ГАМКергічні та дофамінергічні клітини у VTA (Soden та ін., 2020; Watabe-Uchida та ін., 2012). Дофамінергічні клітини також сильно пригнічуються місцевими VTA ГАМКергічними клітинами (Soden et al., 2020). Дофамін у моделі вивільняється в корі головного мозку у відповідь на активацію дофамінергічних нейронів VTA, і кортикальні рівні дофаміну повільно повертаються до вихідного рівня після припинення активації дофамінергічних нейронів (Muller et al., 2014). У моделі синаптичні сили кортикальних вхідних даних від обраних популяцій до популяцій VTA збільшуються після винагороди та послаблюються після неправильної відповіді (Harnett et al., 2009; Soltani and Wang, 2006).

Ми протестували модель на варіанті завдання ping цільового відволікання, представленому раніше (рис. 4B, i та 6B). Для перших 30 випробувань винагороджувався перший стимул (підказка 1, червоний) (правило 1). Для наступних 30 випробувань другий стимул (підказка 2, синій) отримував винагороду (правило 2). Для останніх 30 випробувань ми повернули назад до правила 1 (Малюнок 6B). До сьомого випробування першого блоку з’явилася постійна активність, стійка до відволікаючих факторів, і першу репліку запам’ятали правильно. Така поведінка зберігалася до наступного блоку. Після кількох випробувань другого блоку вивільнення дофаміну у відповідь на перший стимул було зменшено, і нейронні популяції в корі головного мозку лише тимчасово представляли перший (тепер нерелевантний) стимул. Однак реакція дофаміну на другий стимул посилилася, так що була включена постійна активність, що представляє другий стимул. Після другого перемикання правил система знову перемикається на залучення постійної активності у відповідь на першу підказку. Крім того, кількість спроб залучення відповідної постійної активності поступово зменшувалася з кожним переходом. Далі ми протестували модель на версії завдання, в якому відповідна червона підказка могла бути показана першою або другою в блоці до того, як синя підказка стала актуальною у другому блоці. Модель також змогла вивчити це завдання, хоча знадобилося більше спроб (10–15), щоб навчитися перемиканню (для перших кількох блоків). Таким чином, за допомогою простих механізмів навчання винагороди можна дізнатися оптимальний час вивільнення дофаміну, що дозволяє гнучко залучати розподілену постійну діяльність у роботу.пам'ять.

ДИСКУСІЯ

Ми виявили макроскопічний градієнт щільності рецепторів дофаміну D1 вздовж коркової ієрархії. Створивши нову анатомічно обмежену модель кори головного мозку мавпи, ми показали, як дофамін може задіяти механізми розподіленої постійної діяльності та захистити спогади про поведінкові стимули від відволікання. Ця робота призводить до нових прогнозів, які були б неможливі з моделями локальних схем. Наприклад, модель показує, що дофамінове посилення інгібування клітин, що експресують CB/SST, до дендритів пірамідних клітин блокує надходження відволікаючої сенсорної інформації до лобно-тім’яної частинипам'ятьмережі. По-друге, коли початковий стимул не в змозі надійно активувати префронтальну кору, ми виявили, щопам'ятьвихідного стимулу можна відкликати за допомогою синаптичного механізму бездіяльності в міжареальних зв’язках від сенсорної до лобно-тім’яної кори. Нарешті, наша модель передбачає, що дофамін може перемикатися між механізмами мовчазної активності та розподіленими постійними механізмами активності, а час вивільнення дофаміну можна дізнатися за допомогою підкріплення. Це свідчить про те, що розподілена постійна діяльність може бути задіяна для поведінкових стимулів, які потрібно запам’ятати та захистити від відволікаючих факторів.

Градієнт рецепторів D1 уздовж коркової ієрархії

Ми використали кількісну авторадіографію рецепторів in vitro, щоб створити високоточну карту кортикальної архітектури рецепторів дофаміну з високою роздільною здатністю. Допамінову систему також можна відобразити in vivo за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) і однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (SPECT). Ці сканування можуть надати інформацію про індивідуальні та групові відмінності, але обмежені просторовою роздільною здатністю та співвідношенням сигнал/шум (Abi-Dargham et al., 2002; Froudist-Walsh et al., 2017a; Roffman et al., 2016; Slifstein et al., 2015) і часто є ненадійними для кортикальних вимірювань (Egerton et al., 2010; Farde et al., 1988). Тепер можна відобразити експресію генів, що кодують рецептори дофаміну, в мозку. Методи експресії генів мають певні переваги, особливо секвенування РНК, яке може надати клітинно-специфічні дані. Однак експресія мРНК не завжди тісно пов’язана або навіть позитивно корелює з щільністю рецепторів на клітинній мембрані (Arnatkeviciute та ін., 2019; Beliveau та ін., 2017). Щільність рецепторів на мембрані є функціонально важливою величиною і вимірюється тут безпосередньо. Карта щільності рецепторів D1 тут значно розширює попередні описи щільності рецепторів D1 (Goldman-Rakic ​​et al., 1990; Impieri et al., 2019; Lidow et al., 1991; Niu et al., 2020; Richfield et al. , 1989). Ми показуємо, що щільність рецепторів D1 збільшується вздовж коркової ієрархії, досягаючи піку в префронтальній і задній тім’яній корі. Попереднє дослідження 12 ділянок кори свідчило про задньо-передній градієнт експресії рецептора D1 (Lidow et al., 1991). Тут ми оцінюємо щільність рецептора D1 у 109 областях кори головного мозку, беремо до уваги варіації щільності нейронів у корі та показуємо, що градієнт рецептора D1 більш точно відповідає корковій ієрархії, ніж строгий задньо-передній градієнт. Різниця чітка, з вищими рівнями щільності рецепторів D1 на нейрон у ділянках задньої тім’яної кори, ніж у соматосенсорній та первинній моторній корі. Потрібна подальша робота, щоб перевірити ступінь, до якого градієнти експресії генів точно фіксують градієнт рецептора (Beliveau та ін., 2017; Hurd та ін., 2001). Градієнт дофамінових рецепторів D1 подібний до градієнтів інших анатомічних і функціональних властивостей, описаних у корі головного мозку, багато з яких збільшуються або зменшуються вздовж ієрархії (Burt et al., 2018; Fulcher et al., 2019; Goulas et al., 2018; Margulies та ін., 2016; Sanides 1962; Shafiei та ін., 2020; Wang 2020). Ми спостерігали деякі цікаві закономірності щільності D1R на нейрон (рис. 1F), такі як поступове каудоростральне збільшення в префронтальній корі, що нагадує раніше зареєстровані градієнти пластичності, ламінарного зв’язку та абстракції (Badre and D'Esposito 2009; Riley et al. ., 2018; Vezoli та ін., 2021). Через невелику кількість тварин і відносно схожі рівні експресії D1R у кількох областях лобової та тім’яної кори, порівняння щільності D1R між парами областей є складним. Як показано спочатку в Markov et al. (2014a), сама ієрархія є крутою для ранніх сенсорних областей і стає дрібнішою для вищих асоціативних областей. Таким чином, точні положення таких областей, як LIP або 10, не так чітко розрізняються, як положення V1, V2 і V4. Тим не менш, ми очікуємо, що загальна картина збільшення щільності D1R на нейрон уздовж коркової ієрархії збережеться. Незважаючи на те, що маркування D1R на нейрон, а також синаптичне збудження та гальмування демонструють плавний градієнт, кількісні варіації властивостей ланцюга можуть призвести до неплавної моделі постійної активності вздовж коркової ієрархії через явище, схоже на біфуркації, описані теорія нелінійних динамічних систем (Mejias and Wang, 2021; Wang, 2020). Такий раптовий перехід спостерігався в експерименті з мавпами, де підвищена постійна активність була пов’язана з роботоюпам'ятьбув відсутній у середній скроневій ділянці (MT), але значною мірою представлений на один синапс у сусідній медіальній верхній скроневій ділянці (MST) (Men-doza-Halliday et al., 2014). Одночасний запис із багатьох розділених ділянок за допомогою нових інструментів, таких як Neuropixels (Jun et al., 2017), від тварин, що ведуть себе, може систематично перевіряти прогнозування нашої моделі в майбутніх експериментах. Цей зростаючий градієнт дофамінових рецепторів уздовж коркової ієрархії є основною анатомічною основою, за допомогою якої дофамін може модулювати вищу когнітивну обробку.

Перевернуте співвідношення U між дофаміном і активністю розподіленої робочої пам’яті

Попередні експериментальні та модельні дослідження показали інвертований зв’язок U між стимуляцією рецептора D1 та постійною активністю в префронтальній корі у мавп, які виконують завдання робочої пам’яті (Brunel and Wang, 2001; Vijayraghavan et al., 2007; Wang et al., 2019). Активність дофаміну в VTA відносно низька протягом періоду затримки, але все ще має зв’язок у формі перевернутої U з короткочаснимпам'ятьпродуктивність у щурів (Choi та ін., 2020). У нашій моделі це можна інтерпретувати як VTA, що продовжує забезпечувати низький рівень дофаміну в корі головного мозку, щоб підтримувати кортикальний рівень дофаміну у відповідних межах для розподіленої постійної активності. Ми виявили щільне маркування рецепторів D1 і D2 у смугастому тілі. Проте ми зосередилися на роботіпам'ятьмоделювання на корі та ВТА. Примітно, що оптогенетична маніпуляція дофаміновими нейронами substantia nigra pars compacta (які головним чином націлені на смугасте тіло) не має специфічних ефектів короткочасної пам’яті (Choi et al., 2020). Це свідчить про те, що вивільнення дофаміну корковим, а не смугастим тілом, швидше за все, є більш важливим для короткочасної пам’яті. Побудувавши нову великомасштабну модель, засновану на карті рецепторів D1 і даних відстеження тракту, ми виявили, що перевернуте співвідношення U між стимуляцією рецептора D1 і постійною активністю зберігається в лобовій і тім'яній корі під час робочої пам'яті. Згідно з мета-аналізом 90 електрофізіологічних досліджень активності періоду затримки в корі головного мозку мавп, модель активності робочої пам’яті була разюче схожою на ту, яку спостерігали експериментально (Leavitt et al., 2017). Аналіз моделі показав, що патерн міжреальних зв’язків був найсильнішим визначальним фактором патерну активності робочої пам’яті.

Noudoost і Moore (2011) виявили, що ін’єкція антагоніста D1 у FEF призвела до збільшення швидкості активації у V4. Подібним чином, у нашій моделі, коли кортикальні рівні дофаміну близькі до оптимального діапазону для робочої пам’яті (тобто пік інвертованого U), тоді зменшення стимуляції рецептора D1 за допомогою антагоніста призведе до збільшення активності V4 під час другого піку відповіді на візуальну стимуляцію (рис. S3). Однак наша модель зосереджена на розподіленій роботіпам'ятьу великомасштабній корковій системі і не був побудований для розкриття механізмів уваги чи прийняття рішень. Нещодавні дослідження електрофізіології та моделювання уваги приматів, крім людини, показали, що домінуючим чистим ефектом уваги на нейронну активність у сенсорній корі є гальмування (Huang та ін., 2019; Yoo та ін., 2021). Це може узгоджуватися з ледь помітним посиленням активації нейронів, сприйнятливе поле яких знаходиться в центрі уваги, у поєднанні з більшим гальмуванням нейронів із сусідніми рецептивними полями. Ми показали, що соматосенсорна та зорово-просторова роботапам'ятьзавдання залучають значною мірою перекриття вищих коркових областей протягом періоду затримки. Ймовірно, що на нейронному рівні ці мережі можуть перекриватися лише частково. Щоб змоделювати ці змішані гальмівні та збуджуючі ефекти уваги та визначити ступінь, до якої різні типи роботипам'ятьзадіяти ті самі нейрони, майбутні моделі потребуватимуть більше нейронних популяцій на область, можливо, зі структурованим зв’язком, таким як кільце (Ardid et al., 2007). Моделювання локальної схеми раніше показало, що схема, розроблена для робочої пам’яті, підходить для прийняття рішень (Wang 2002). Наша модель також може бути придатною для розгляду процесів прийняття рішень, розподілених по кортикальних областях.

Префронтальний і тім'яний внески в розподілену оперативну пам'ять

Завдяки прогресу в технології запису (Jun та ін., 2017) і широкомасштабним кортикальним моделям (Cabral та ін., 2011; Chaudhuri та ін., 2015; Honey та ін., 2007; Джоглекар та ін., 2018; Мехіас та ін., 2016; Мехіас та Ван, 2021; Шмідт та ін., 2018; Шайн та ін., 2018). Більшість попередніх великомасштабних кортикальних моделей були зосереджені на відтворенні функціонального зв’язку в стані спокою (Cabral та ін., 2011; Chaudhuri та ін., 2015; Honey та ін., 2007) або поширенні нейронної активності вздовж ієрархії (Chaudhuri та ін. ., 2015; Joglekar та ін., 2018; Schmidt та ін., 2018), за помітним винятком однієї недавньої моделі, яка симулювала розподілену роботупам'ятьу мережі з 30 ділянок кори (Mejias and Wang, 2021). У порівнянні з попередніми зусиллями, наша модель додатково включає (1) градієнт рецептора D1; (2) множинні інгібіторні типи клітин і окремі компартменти пірамідних клітин; (3) щонайменше на 33 відсотки більше областей кори, з’єднаних через кількісні градуйовані та спрямовані дані зв’язку, і, за деякими цифрами, (4) короткочасна синаптична пластичність; і (5) модуль VTA з механізмами навчання з підкріпленням. Великомасштабний характер моделі дозволив нам дослідити внесок різних областей мозку в розподілену роботупам'ятьдіяльність.

Деякі експериментальні дослідження мали на меті відокремити внесок префронтальної та тім’яної кори в роботупам'ятьшляхом тимчасової дезактивації. Наприклад, Чафі та Голдман-Ракіч (2000) досліджували вплив оборотного охолодження префронтальної або тім’яної кори на активність в іншій області та поведінку під час зорово-просторової роботи.пам'ятьзавдання без дистрактора. Охолодження вплинуло на FEF (область 8) і прилеглу префронтальну кору, включаючи основну борозну (області 46 і 9). Охолодження тім'яної кори охоплювало LIP, а також частини областей DP (спинна передня звивина), 7A та 5. Охолодження тім'яної кори призвело до суттєвого зниження частоти пострілів у префронтальній частині з незначним впливом на продуктивність. Охолодження префронтальної кори головного мозку призвело до суттєвого зниження темпів тім’яної стрільби та значного збільшення поведінкових помилок (Chafee and Goldman-Rakic ​​2000). Це узгоджується з нашими результатами моделювання, які показують, що префронтальна та тім’яна інактивація може мати сильний вплив на зменшення активності мнемонічної затримки, але що префронтальна інактивація має набагато більший вплив на продуктивність (рис. 3E та 3F). Suzuki and Gottlieb (2013) інактивували зони LIP і дорсолатеральної префронтальної кори (dlPFC) за допомогою агоніста рецептора ГАМК-А мусцимола та оцінили ефективність подібної зорово-просторової роботипам'ятьзавдання з відволікаючими стимулами та без них. У цих експериментах ані LIP, ані dlPFC інактивація не викликала помилок у випробуваннях без відволікаючих засобів (Suzuki and Gottlieb, 2013). Однак інактивація dlPFC, але не LIP, призвела до різкого збільшення помилок під час випробувань з дистракторами (Suzuki and Gottlieb, 2013). Це узгоджується з нашими результатами моделювання, які показують, що точні ураження dlPFC впливають на поведінку під час складної роботипам'ятьвипробування з відволікаючими стимулами, але більші ураження необхідні для порушення продуктивності в простих випробуваннях робочої пам’яті без відволікаючих факторів, а ураження LIP мають лише незначний вплив на продуктивність. Це узгоджується з останніми моделями розподіленої робочої пам’яті, які припускають, що префронтальна кора може відігравати особливо важливу роль у підтримці розподіленої постійної активності (Mejias and Wang, 2021; Murray et al., 2017). Вплив пошкоджень на продуктивність моделі узгоджується з останніми звітами, які показують, що існує різниця між областями, які активні під час нормальної поведінки, і тими, які є важливими для обчислень (Pinto та ін., 2019; Zatka-Haas та ін., 2021). ) і що ураження кори має більший вплив на продуктивність у більш складних завданнях (Pinto et al., 2019).

Поразки ділянок з високою щільністю рецепторів D1 порушують робочу пам’ять

Діяльність робочої пам’яті була найбільше порушена ураженням ділянок з високою щільністю рецепторів D1, прогноз, який можна перевірити експериментально. Люди з черепно-мозковою травмою часто мають дефіцит робочої пам’яті (Dunning et al., 2016). Фармакологічне лікування цих дефіцитів, у тому числі за допомогою дофамінергічних препаратів, мало неоднозначний успіх (Froudist-Walsh та ін., 2017b). Наше модельне моделювання свідчить про те, що агоністи або антагоністи D1 можуть бути ефективними у відновленні нормального функціонування робочої пам’яті після ураження певних ділянок кори головного мозку, але правильне лікування може залежати від вихідного рівня дофаміну в корі головного мозку людини. Дофамінергічні препарати також були запропоновані для лікування хворих на шизофренію з дефіцитом робочої пам’яті (Yang and Chen 2005). В осіб із шизофренією експресія генів PV та SST знижена в багатьох областях кортикальної мережі робочої пам’яті (Tsubomoto та ін., 2019). Порушення роботи цих гальмівних нейронів, ймовірно, сприяє дефіциту робочої пам’яті. Майбутні адаптації нашої моделі можуть дозволити симулювати дефіцит робочої пам’яті та мотивувати потенційні методи лікування для людей на основі їх особливої ​​анатомії, експресії генів і моделей вивільнення дофаміну корою або щільності рецепторів (Abi-Dargham et al., 2002; Slifstein et al. , 2015).

Перемикач дофаміну між станом мовчання активності та постійною активністю

Для дуже низьких або високих рівнів стимуляції рецептора D1 було можливо підтримувати інформацію про стимул за відсутності постійної активності через синаптичні механізми. Ця модель успішного пригадування пам’яті без активності періоду лобно-тім’яної затримки нагадує пасивне слідування короткочасної пам’яті, яке, як вважають, покладається на «мовчазні» синаптичні механізми (Rose et al., 2016; Trbutschek et al., 2017; Wolff). et al., 2017), які могли б відбутися без запалення лобно-тім’яної кори (Trbutschek et al., 2017, 2019). Попередні моделі з короткочасною синаптичною пластичністю були зосереджені на локальній активності префронтальної кори (Mongillo та ін., 2008) і, таким чином, неявно передбачають, що початковий стимул повинен значною мірою залучати префронтальну нейронну активність і зберігати слід пам’яті через короткочасний пластичність в локальних передлобних зв'язках. Однак деякі стимули можуть запам'ятовуватися без сильної початкової префронтальної реакції. Ми виявили, що короткочасна синаптична пластичність у міжареальних зв’язках від сенсорних до лобно-тім’яних областей була найважливішою для збереження тихого сліду пам’яті. Зокрема, це потенційний механізм короткочасної пам’яті без активності за відсутності сильної початкової префронтальної відповіді на подразник. Було припущено, що неспецифічні струми збудження або гальмування можуть пояснити перемикання між активним і мовчазним станами (Barbosa et al., 2020). Наша модель припускає, що дофамін міг, по суті, пояснити перехід від мовчазного до активного стану. Дійсно, через перевернуте U-відношення між дофаміном і постійним запуском, реакція дофаміну на винагороду в кінці випробування також може припинити постійну активність. Інша нещодавня пропозиція передбачає, що діяльність безшумна короткочаснапам'ятьможе здійснюватися через гіпокампально-префронтальні механізми епізодичної пам’яті, можливо, у поєднанні з короткочасними синаптичними змінами в корі головного мозку (Beukers et al., 2021). Майбутні дослідження мають бути спрямовані на роз’яснення впливу швидких синаптичних змін у префронтальну кору (Mongillo та ін., 2008), міжреальні зв’язки з сенсорними областями (ця стаття) або в гіпокампі (Beukers та ін., 2021). до діяльності-мовчазна короткочаснапам'ятьв приматі. Ми виявили, що в стані мовчання активності останній закодований стимул завжди був закодований найсильніше, навіть якщо він був відволікаючим фактором. Це може відображати мимовільне кодування нерелевантних стимулів у короткочасній синаптичній пам’яті (Barbosa et al., 2021, 2020). Цей прогноз має бути справедливим, оскільки кількість відволікаючих факторів зростає. Система мовчання активності все ще може відтворювати попередні стимули протягом обмеженого часу, коли інший вхід зміщує мережу в бік шаблону активності, який використовується під час кодування попереднього стимулу, щоб ініціювати завершення шаблону та відкликатипам'ять(Manohar et al., 2019) або через активне забування відволікаючих подразників (Wolff et al., 2021). З іншого боку, численні конкуруючі спогади можуть бути представлені в нейронній активності (Barbosa et al., 2021; Panichello and Buschman, 2021), яка базуватиметься на невизначеному механізмі відбору та може відбуватися паралельно з короткочасними синаптичними змінами. У нашій моделі стимули, що зберігаються в постійній активності (і, таким чином, залежать від вивільнення дофаміну середнього рівня), були більш стійкими до відволікання, що узгоджується з дослідженнями ліків на людях (Fallon et al., 2017a, 2017b). Таким чином, вивільнення дофаміну може задіяти розподілену постійну активність, щоб захистити спогади про важливі стимули від відволікання.

Дофамін підвищує стійкість до відволікаючих факторів шляхом зсуву субклітинної мішені інгібування

Стійкість активної роботипам'ятьстан у моделі залежав від клітин CB/SST, які блокували відволікаючі сигнали від сенсорних областей до дендритів пірамідних клітин у фронтальній і тім’яній корі. Попередня робота з моделювання локальних кортикальних ланцюгів показала, що більше дендритне та менше соматичне гальмування може підвищити стійкість до відволікаючих факторів (Wang et al., 2004a) і що селективне розгальмування дендритів (через CR/VIP-клітини) може дозволити проходити певну інформацію мережі (Yang et al., 2016). У нашій великомасштабній моделі клітини CR/VIP вибірково дезгальмували дендрити клітин, селективних до мішеней, дозволяючи активності, пов’язаній з мішенями, протікати через кортикальну мережу. Рецептори D1 у корі головного мозку мавпи сильніше експресуються на нейронах CB/SST, ніж інші типи інтернейронів (Mueller et al., 2020). Згідно з цими анатомічними даними, застосування дофаміну до лобової частини кори збільшує гальмування дендритів і зменшує гальмування сомат пірамідних клітин (Gao et al., 2003). Ми виявили, що до тих пір, поки локальні ділянки кори (або потенційно кортико-підкіркові петлі) здатні підтримувати постійну активність, тоді зміщення балансу гальмування з соми на дендрит може дозволити підтримувати активну репрезентацію стимулу в постійній активності одночасно захищаючи його від відволікаючого введення з сенсорних областей. Здатність зон кори підтримувати постійну активність залежить від дофамінергічного посилення NMDA-залежного збудження. У мишей інгібування нейронів SST у медіальній префронтальній корі під час вибіркового періоду просторової роботипам'ятьзавдання погіршує продуктивність і збільшує репрезентацію нерелевантної інформації в префронтальній діяльності (Abbas et al., 2018). У відповідності з нашою моделлю це свідчить про те, що нейрони SST перешкоджають надходженню інформації в робочу пам’ять, а інгібування нейронів SST у лобно-тім’яних областях дозволяє проникнути відволікаючій інформації. Навчання залучати розподілену постійну діяльність через підкріплення

Стійкість дистрактора у відповідь на всі подразники може зробити роботупам'ятьсистема негнучка і не реагує на нові, потенційно важливі вхідні дані. Попередні дослідження показали, що ураження префронтальної кори погіршує здатність переключати увагу між стимулами під час випробувань (Rossi et al., 2007). Наша модель передбачає, що префронтальна кора є більш важливою для постійної активності, ніж короткочасна пам’ять, що мовчить про активність, яка може покладатися на короткочасні синаптичні зміни за межами префронтальної кори. Ми показуємо, що за допомогою простого механізму навчання, заснованого на винагороді, кортикальна модель VTA (пор. Braver and Cohen, 2000; Frank 2005) може успішно виконувати завдання зі змінами між сигналом пам’яті та відволікаючими стимулами під час випробувань. У нашій моделі можна визначити час вивільнення дофаміну в корі, щоб задіяти розподілену постійну активність по всій лобно-тім’яній мережі лише у відповідь на сигнали передбачення винагороди. Дофамінові нейрони спалахують приблизно через 130–150 мс після стимулів, що передбачають винагороду, що збігається з підвищенням активності фронтальних кортикальних нейронів (de Lafuente and Romo, 2012). Через повільну динаміку кіркового дофаміну (Muller та ін., 2014) ми припускаємо, що тимчасове збільшення вивільнення дофаміну у відповідь на цільовий стимул (Choi та ін., 2020; Schultz та ін., 1993) може бути достатнім. щоб підтримувати розподілену постійну активність протягом кількох секунд. Таким чином, цей механізм може бути зарезервований для поведінково важливих стимулів, які повинні бути захищені від відволікання, навіть коли поведінкові стимули змінюються від випробування до випробування. Навпаки, нерелевантні або менш помітні стимули призводять до зниження вивільнення дофаміну та можуть запам’ятовуватися за допомогою тихих механізмів або бути забутими. Ми досліджували продуктивність моделі в задачі реверсивного навчання з ідентичними повторними спробами в межах блоку. У природному житті немає двох абсолютно однакових ситуацій. Цілком імовірно, що мозок узагальнює подібні ситуації, щоб уможливити використання навчання з підкріпленням на практиці. Ця здатність до узагальнення може виникати через залежну від дофаміну пластичність префронтальної кори (Wang et al., 2018). Класична гіпотеза винагороди-прогнозування-помилки розглядає дофамін як глобальний скалярний сигнал помилки передбачення винагороди, який є просторово-часовим рівномірним (Schultz 1998). Тут ми прагнемо висвітлити одну форму просторової неоднорідності та припустити, що широке вивільнення дофаміну впливатиме на кожну ділянку кори відповідно до щільності рецептора D1 на нейрон. Нещодавні дослідження показують, що існує часова гетерогенність вивільнення дофаміну, який хвилеподібно виділяється в смугастому тілі миші (Hamid et al., 2021). Чи відбуваються такі хвилі дофаміну також у корі головного мозку чи у приматів, ще належить з’ясувати. Навіть якщо дофамін хвилеподібно виділяється через кору, його вплив на кортикальні ділянки залежатиме від представленого тут градієнта рецептора D1.

Роль інших нейромодуляторних і підкіркових систем

Крім дофаміну, інші нейромодулятори, такі як ацетилхолін (Croxson et al., 2011; Sun et al., 2017; Yang et al., 2013) і норадреналін (Arnsten et al., 2012), впливають на префронтальну затримку. стрільба та виконання зорово-просторової роботипам'ятьзавдання. Холінергічні механізми можуть доповнювати дофамінергічні механізми. Наприклад, нікотинові альфа{0}}рецептори деполяризують пірамідні клітини, уможливлюючи залучення NMDA-рецепторів шляхом видалення блоку магнію (Yang et al., 2013). Це може компенсувати зниження пресинаптичного вивільнення глутамату у відповідь на стимуляцію D1 і уможливити дозволяючий вплив дофаміну на передачу NMDA (Seamanset al., 2001). Активація мускаринового рецептора M1 закриває канали KCNQ, які сприяють гіперполяризуючому ефекту високих рівнів стимуляції D1 (Arnsten та ін., 2012; Galvin та ін., 2020). Таким чином, стимуляція M1 може забезпечити постійну активність у більшому діапазоні вивільнення дофаміну. Вплив норадреналіну на працездатністьпам'ятьланцюги залежать від цільових адренергічних рецепторів. Помірне вивільнення норадреналіну залучає адренергічні a2A-рецептори, які можуть протидіяти ефектам гіперполяризації циклічних нуклеотид-керованих (HCN) каналів (Arnsten, 2000; Arnsten et al., 2012; Li and Mei, 1994; Robbins and Arnsten, 2009). ) і контролюйте ефекти D1, зменшуючи передачу сигналів кальцієвого циклічного АМФ (цАМФ). Вищі норадренергічні рівні залучають рецептори a1 і b1, які сприяють передачі сигналів кальцію-цАМФ і, на високих рівнях, забезпечують негативний зворотний зв’язок через канали KCNQ і HCN (Arnsten et al., 2020). Дослідження, що пов’язують нейромодулятори з робочою пам’яттю, були зосереджені на дорсолатеральній префронтальній корі. Набагато менше відомо про вплив цих та інших нейромодуляторів на розподілену мережеву активність, яка лежить в основі робочої пам’яті за межами префронтальної кори. Майбутня робота має бути зосереджена на взаємодії різних нейромодуляторів і на тому, як вивільнення різних комбінацій нейромодуляторів може вплинути на розподілені моделі активності та поведінку, беручи до уваги різні розподіли цих рецепторів у корі (Froudist-Walsh та ін., 2021). Підкіркові структури, такі як таламус, можуть відігравати значну роль у оперативній пам’яті (Fuster and Alexander, 1971; Guo et al., 2017; Jaramillo, et al., 2019; Watanabe and Funahashi, 2012). Майбутні експерименти та дослідження обчислювального моделювання повинні бути спрямовані на роз’яснення внеску таламуса в сенсорну робочу пам’ять і рухову підготовку (Guo et al., 2017; Watanabe and

Funahashi, 2012) і з’ясувати ступінь спільності таких механізмів між видами. Коли стануть доступними відповідні зважені та спрямовані дані зв’язності, майбутні великомасштабні моделі кори повинні також інтегрувати інші структури, такі як таламус (Jaramillo та ін., 2019), базальні ганглії (Wei and Wang, 2016), клауструм і мозочка, щоб визначити їхній внесок у роботупам'ять.

Висновок

Ми експериментально виявили макроскопічний градієнт щільності рецепторів дофаміну D1 вздовж коркової ієрархії. Побудувавши нову біофізичну модель кори головного мозку мавпи на основі коннектомів, наділеної декількома типами гальмівних клітин, ми показуємо, як дофамін може задіяти надійно розподілені механізми постійної активності в пов’язаних вищих областях кори та захистити спогади про помітні подразники від відволікання. Тому що розподілена постійна діяльність необхідна для внутрішнього маніпулювання інформацією в роботіпам'ять(Masse et al., 2019; Takeda and Funahashi, 2004; Trbutschek et al., 2019), вивільнення дофаміну в корі може бути ключовим кроком до вищого пізнання та мислення.