Частина 1. Природа набутої імунної відповіді, специфічність епітопу та результуючий захист від SARS-CoV-2
Apr 17, 2023
Анотація
Основною глобальною відповіддю на пандемію SARS-CoV-2 було якомога швидше доставити в клініку низку вакцин, які, як очікується, зміцнять імунітет до цієї вірусної інфекції. Хоча швидка розробка та випробування цих вакцин (принаймні з точки зору короткострокової ефективності та безпеки) заслуговують похвали, слід визнати, що це сталося, незважаючи на відсутність досліджень і розуміння важливих імунних елементів природної резистентності господаря до вірус, що робить цю спробу дещо унікальною в історії медицини. І навпаки, як зазначено в наступному огляді, у минулому були важливі спостереження, які свідчать про те, що респіраторні інфекції на поверхнях слизових оболонок сприйнятливі до механізмів імунного очищення, які не є типовими для інфекцій, спричинених системними патогенами (що передаються через кров). Таким чином, може бути важливим зрозуміти роль вродженого та набутого імунітету у відповідь на вірусні інфекції та оптимальні механізми набутої імунної резистентності (опосередковані В-клітинами або антитілами проти опосередкованих Т-клітинами) для виведення вірусу. Ця інформація потрібна для керівництва розробкою вакцини та моніторингу успіху вакцини. Ми вже знаємо, що багато патогенів вступають у квазі-симбіотичні відносини зі своїми господарями, причому кожен патоген зазнає послідовних змін у відповідь на зміни в його присутності іншим патогеном. Подальша еволюція вірусних варіантів у міру розвитку імунітету господаря протягом останніх 3-6 місяців є цілком передбачуваною реакцією, яка викликала широке занепокоєння. Незрозуміло, чи спричинить використання нових вакцин для людей інші, поки що невідомі, небажані побічні ефекти, і якщо так, то як і чи можна цих побічних ефектів уникнути. На завершення ми заявляємо, що ігнорувати велику кількість добре задокументованих імунологічних досліджень заради доцільності – це погана практика.
Ключові слова
SARS-CoV-2; стійкість господаря; вроджений імунітет; набутий імунітет; імунітет слизової оболонки; щеплення;Переваги Cistanche.
Натисніть тут, щоб купитиЦистанхе добавки
вступ
Протягом останніх 18 місяців світ постраждав від пандемії, спричиненої коронавірусною інфекцією, яка виникла в Ухані, Китай, наприкінці 2019 року. До середини-2020 чітко склався глобальний консенсус щодо того, як боротися з Соціально-економічна та медична дилема полягала у швидкому розвитку та впровадженні універсальної програми вакцинації. Однак, на відміну від минулих прецедентів, це відбувається в контексті відносної відсутності детальних знань і дослідження природної природи резистентності господаря до патогену, про який йде мова, і в контексті «швидкого відстеження» розробки нових вакцин для клінічного використання, знову ж таки за відсутності детальних знань про ймовірні коротко- та довгострокові наслідки введення такої вакцини. Такий самий брак детальних знань про ймовірні короткострокові та довгострокові наслідки введення такої вакцини. У нещодавньому огляді обговорювався (на той час) поточний стан розуміння імунізації проти SARS-CoV-2 і те, як це може вплинути на майбутні підходи до захисної вакцинації. Однією з проблем, висловлених у цьому огляді, було те, що надто мало зусиль було вкладено в розуміння природи імунної відповіді, яка може забезпечити оптимальний імунний захист. Нижче наведено аналіз прогресу, досягнутого для покращення цього розуміння, а також того, як і чи вплинули ці досягнення на глобальну реакцію на пандемію SARS – COV - 2 і можуть надалі вплинути на неї.
Імунітет ссавців має як вроджений, так і адаптивний аспекти. Вроджений імунітет є єдиним імунним механізмом, який швидко розвивається (1-2 днів) у 95 відсотків видів на Землі, і деякі дані також свідчать про наявність імунної пам’яті: «навчання посилює захист від повторного зараження (тим самим збудником) і навіть підвищує імунітет. Ця нова ідея передбачає більш тісний зв’язок із адаптивним імунітетом, який довгий час вважався єдиною імунною системою, яка демонструє пам’ять.
На малюнку 1 показано причинно-наслідковий зв’язок між мутагенною активністю дезамінази, інфекцією SARS-COV-2, роллю шляху стимульованого інтерфероном гена (ISG), вродженою та адаптивною імунною відповіддю хазяїна та подальшим можливим накопиченням колатеральних клітин пошкодження. Вроджений імунітет за участю дезаміназ спрямований на придушення патогенів через MUL. типові, переважно негенетичні шляхи. Генетичне націлювання на геном РНК SARs-Cov-2 дезаміназами, тобто мутації в геномі збудника, спричинені вродженим імунітетом, впливають на ефект його реплікації. Дезамінази APOBEC3B і APOBEC3Gin вивчалися протягом 20 років, і зараз їх зазвичай називають «знищувачами вірусів», оскільки вони мають добре охарактеризовані механізми впливу на активність і функцію вірусу. Це перша лінія вродженого імунного захисту для придушення або знищення вірусу SARS-CoV-2. Під час індукованої ISG атаки дезамінази на чужорідні патогени деякі невиправлені мутації de novo також можуть накопичуватися в транскрибованій ДНК, відмінній від гена g, і можуть призвести до подальшого пошкодження клітин в інфікованих тканинах.
Рисунок 1. Модель, що зв’язує вроджені та адаптивні імунні зміни після ураження патогеном.
Механізми, задіяні у тренуванні вродженого імунітету, можуть включати епігенетичні зміни (змінене метилювання ДНК; активність гістондеацетилази), які призводять до більш швидкої активації генів, пов’язаних із відповіддю патогенів. Епігенетичні хімічні зміни в частинах генів складають частину або всі генетичні області, які можуть бути мішенями для дезамінування під час транскрипції. І навпаки, вірогідно, що ті ділянки, які хімічно захищені від дезамінування, зберігаються, де точність ДНК повинна підтримуватися для підтримки біологічного виживання та нормальної функції. У знаковому дослідженні Гуо та ін. було виявлено, що ген TET1 і онкогенна аденозиндезаміназа APOBEC1 беруть активну участь у змінах метилювання ДНК, викликаних специфічною для регіону активністю нейронів. Концепція тренування вродженої імунної відповіді може допомогти пояснити, до певної міри, нижчу дитячу смертність і навіть смертність дорослих у тій самій популяції, вакциновані БЦЖ (БЦЖ, змішана з ад’ювантом, є чудовим індуктором вродженої імунної відповіді), ніж у тих, хто не вакцинувався. - вакциноване БЦЖ населення. Під час розробки вакцини тренування вродженого імунітету, опосередковане БЦЖ, було основою дослідження ACTIVATE на добровольцях похилого віку, яке було розроблено для оцінки внеску БЦЖ у зниження сприйнятливості до бактеріальних захворювань, а нещодавно й до SARS-CoV-2 інфекція.
Вроджені та набуті імунодефіцити особливо виражені у літніх людей. Вроджений імунітет швидко контролює реплікацію вірусу в інфікованих здорових суб’єктів за допомогою противірусного імунітету, індукованого інтерфероном I та III типу. Пацієнти похилого віку, у яких відсутня така швидка вроджена відповідь, мають дуже високий ризик серйозних наслідків після інфекції SARS-CoV-2, включаючи підвищену захворюваність і смертність. Інтерферон-індуковані гени типу 1 і III включають APOBEC і ADAR-індуковану експресію, як описано на малюнку 1 та в інших місцях, і вони, у свою чергу, можуть експресуватися в SARS-COV-2-, що експресує гени «перемикання гаплотипів», які у свою чергу призводить до диверсифікації моделей успадкування вірусів, як це видно у деяких суб’єктів, але особливо у людей з ослабленим вродженим імунітетом (див. нижче).
Адаптивний (набутий) імунітет, опосередкований Т- і В-лімфоцитами, хоча, звичайно, головним чином відповідає за імунну пам’ять, не стає активним до приблизно 10-14 днів після контакту з патогеном, але зазвичай демонструє більшу різноманітність розпізнавання патогенів, ніж вроджений імунітет. Враховуючи досвід у розумінні того, як механізми набутого імунітету можуть застосовуватися за допомогою навмисної вакцинації для підвищення резистентності патогенів, а також численні успіхи в глобальному контролі захворювань, про які повідомлялося в результаті, не дивно, що ця стратегія використовувалася як ключова стратегія в минулому 12-18 місяців зусиль для подолання поточної пандемії. У наступній дискусії розглядається те, що ми дізналися про важливість імунітету з антитілами (опосередкованого B-клітинами) та T-ефекту для забезпечення захисту після природного зараження чи вакцинації, а також про те, як патогени, у свою чергу, реагують на природне або спричинене вакциною підвищення стійкості господаря . Крім того, буде представлено короткий огляд деяких несподіваних побічних ефектів, які були помічені з поточними «робочими» вакцинами, і того, як це може вплинути на майбутній напрямок вакцинології.
Вплив цистанхи на підвищення імунітету
1. Гетерогенність у відповіді антитіл на SARS-CoV-2 і захист від SARS-CoV-2
Ранні дослідження проникнення вірусу в клітини інфікованих людей показали, що проникнення вірусу залежить від рецептор-зв’язуючого структурного домену (RBD) спайкового (S) білка SARS-CoV-2. Таким чином, багато досліджень на природно інфікованих і навіть вакцинованих особах були зосереджені на епітопах (різних унікальних антигенних конфігураціях) RBD, що розпізнаються антитілами (див. нижче Т-клітини). Незважаючи на більш низькі віруснейтралізуючі титри після природного інфікування та одужання, у видужали було виявлено спільність у відповідях Ig на різні структурні домени RBD в білках S. Примітно, що незалежні аналізи людей, інфікованих COVID-19, показали дуже слабку кореляцію між титрами антитіл і нейтралізуючою активністю в сироватках, виміряних за допомогою комерційних клінічних лабораторій. Можливо, це не дивно, оскільки в незалежному дослідженні розглядалися різні субгрупи B-клітин, які виробляють антиген-специфічні реакції Ig після інфекції SARS-CoV-2. Ця група повідомила, що В-клітини можуть бути розділені на дискретні функціональні субпопуляції, специфічні для білків спайку (S), нуклеокапсиду (NP) і відкритої рамки зчитування (ORF) (послідовно названі 7a і 8), але лише S-специфічний B клітини були збагачені кластерами В-клітин пам’яті, а моноклональні антитіла (mAbs) з цих клітин були ефективно нейтралізовані. Навпаки, ORF8 і NP-специфічні В-клітини були збагачені наївними та вродженими кластерами, і моноклональні антитіла проти цих мішеней не були нейтралізовані. Знову ж таки, було вивчено зв’язування сироваткового Ig на платформах вірусного антигену та антитіл 15 SARS-CoV-2 позитивних і 30 негативних контролів, а потім оцінено нейтралізацію вірусу, і, як повідомляється, S-IgG3 забезпечує найвищу точність у прогнозуванні вірусного нейтралізуюча активність у серологічно позитивних осіб.
Недавні аналізи зв’язування епітопу підкреслили складність аналізу відповідей Ig на RBD для оцінки захисних ефектів. 38 RBD-зв’язуючих нейтралізуючих антитіл з відомою структурою, в основному ізольованих від вірусно інфікованих пацієнтів, були згруповані в п’ять загальних кластерів, які, у свою чергу, були здатні записувати різні ненейтралізуючі поверхні на RBD. Ці нейтралізуючі антитіла можуть зв’язуватися з RBD щонайбільше одночасно, що має важливі наслідки для розробки вакцини. Ці клінічні аналізи підкреслюють важливість реакції на RBD у білку S для захисту, що, у свою чергу, підтверджується незалежними даними досліджень на тваринах. Після високодозової атаки SARS-CoV-2 у сирійських хом’яків пасивний перенос потужних нейтралізуючих антитіл (nAbs) до двох епітопів на RBD домену зв’язування рецептора білка S забезпечив захист від захворювання шляхом підтримки маси тіла та моніторинг низького титру легеневого вірусу. Крім того, імунізація мишей рекомбінантним поксвірусом, що експресує модифікований білок SARS-CoV-2- s (який розпізнається анти-rbd Ig і розчинним людським рецептором ACE2 на інфікованих вірусом клітинах), призвела до нейтралізуючого Ig, який пасивно захищав трансгенну людину Миші ACE2 від летальної інфекції SARS-CoV-2. Трансгенні миші, імунізовані векторами коров’ячої віспи, інокульованими до зараження неокоронавірусом, не показали захворюваності або втрати ваги після інтраназального зараження неокоронавірусом через 3 або 7 тижнів. Крім того, у легенях не було виявлено інфекційного SARS-CoV-2 або мРНК субгеномного вірусу. крім того, повідомляється, що індукція мРНК цитокінів і хемокінів була значно знижена, і невеликі рівні вірусу були виявлені в носових раковинах мишей, вакцинованих 1/8 rMVA, на 2-й день (і не було жодного після цього).
Незважаючи на ці дані, слід визнати, що інфекція SARS-CoV-2 у дітей не має однакових клінічних проявів і не викликає такої ж імунної відповіді після інфікування. Діти здебільшого позбавлені важких респіраторних захворювань, але у них може розвинутися мультисистемний запальний синдром, подібний до хвороби Кавасакі. Різноманітність і специфічність SARS-CoV-2-специфічних Ig у дітей нижчі, ніж у дорослих, і діти, і дорослі виробляють антитела IgG, IgM та IgA проти білків S, але лише дорослі виробляють значні відповіді на ядерний капсид ( Н) білки. Діти демонстрували значно нижчу нейтралізуючу активність порівняно з когортою дорослих, інфікованих SARS-CoV-2-. Немає даних про відносну відповідь двох когорт на вакцинацію.
Стандартизований Cistanche
2. Роль імунітету слизової оболонки в захисті від SARS-CoV-2
Протягом багатьох років відомо, що найкращою формою захисного імунітету проти патогенів, що вторгаються назальним або оральним шляхом, є місцева секреторна відповідь IgA. Останні аналізи повторного зараження та передачі SARS-CoV-2 у вакцинованих осіб і дослідження, що оцінюють імунізацію проти грипу та SARS-CoV-2, узгоджуються з цією концепцією. Froberg та ін. повідомили, що відповіді IgA слизової оболонки були виявлені у випадках природної інфекції без відповіді сироваткових антитіл, і в цьому випадку рівні антитіл слизової сильно корелювали з нейтралізацією вірусу. Враховуючи поточну увагу до вакцинації проти SARS-CoV-2 як основного засобу усунення клінічних наслідків поточної пандемії, викликає занепокоєння те, що так мало уваги приділяється імунітету слизових оболонок, викликаному вакциною. Це може допомогти пояснити, принаймні частково, спостереження, оприлюднені 20 квітня 2021 року в оновленому звіті CDC щодо ефективності вакцини, який продемонстрував слабкий захист від інфекції, хоча тяжкість захворювання була значно поміркованою в інфікованих вакцинованих осіб. Сміт та ін. повідомили, що системний і слизовий імунітет після інфекції SARS-CoV-2 є важливою дихотомією між системним і слизовим імунітетом з важливими наслідками для лікування та патологічної інтерпретації. останні незалежні дослідження Лопеса та ін. та Cheemarla та ін. показали, що надходження противірусного інтерферону дозволяє епітеліальним клітинам слизової оболонки носоглотки пригнічувати ріст SARS-CoV-2 і що гени слизової оболонки, індуковані інтерфероном, таким чином служать біомаркерами інфекції (див. вище та нижче в розділі про вроджений імунітет ).
Інше дослідження вимірювало гуморальну відповідь на SARS-CoV-2 і включало аналіз специфічних нейтралізуючих антитіл, присутніх у сироватці, слині та бронхоальвеолярній рідині 159 пацієнтів, природним чином інфікованих SARS-CoV-2. Знову ж таки, у ранніх вірусоспецифічних гуморальних реакціях переважали антитіла IgA, пік яких досягався на третьому тижні після інфікування, причому IgA більше сприяв нейтралізації вірусу, ніж антитіла IgG або IgM. Хоча концентрація антивірусного IgA в сироватці знизилася через 1 місяць, IgA залишався виявленим у слині протягом 10 тижнів. такого ж висновку незалежно дійшли Батлер та ін. які визнали, що нейтралізація сироватки та ефекторна функція були пов’язані з кількістю системної відповіді SARS-CoV-2-специфічного IgG, тоді як нейтралізація слизової оболонки була пов’язана з назальним SARS-CoV-2- IgA та менш важким захворюванням. Нещодавнє дослідження вивчало природу імунітету слизової оболонки, викликаного двома незалежними мРНК-вакцинами США (BNT162b2 Pfizer/BioNTech і мРНК Moderna-1273). Обидві вакцини індукували антитіла до білка SARS-CoV-2, включаючи нейтралізуючі антитіла (nAbs) до RBD, зі значним підвищенням титрів, що спостерігалося після другої вакцинації. Подібним чином повідомлялося про антитіла до s-білка та RBD у зразках слини медичних працівників, вакцинованих мРНК, причому у 100 відсотків суб’єктів, вакцинованих обома вакцинами, виявлено IgG у слині, а у 50 відсотків — IgA у слині.
Повідомлялося про обмежені дослідження вакциноіндукованого імунітету слизової оболонки у тварин. Було вивчено векторну вакцину аденовірусу шимпанзе, що кодує попередньо злитий стабільний спайк-ін білок (ChAd-SARS-CoV-2-S), який вводили внутрішньом’язово мишам, які експресують рецептори людського ангіотензинперетворюючого ферменту 2, для запобігання SARS- Інфекція CoV-2. Одна доза індукувала системну гуморальну та клітинно-опосередковану імунну відповідь і захищала мишей від легеневої інфекції, запалення та патології, не індукуючи стерильного імунітету, що підтверджено аналізами вірусної РНК після інфекції SARS-CoV-2. Навпаки, разова інтраназальна доза тієї ж вакцини викликала високі рівні нейтралізуючих антитіл, посилила системну та слизову IgA та Т-клітинну відповідь, а також запобігла інфекції SARS-CoV-2 у верхніх і нижніх дихальних шляхах. У дослідженні на макаках тварин, які отримали як інотропну вакцинацію, так і бустерну вакцинацію, порівнювали з тваринами, які отримали інотропну вакцинацію, але інтраназальну стимуляцію. Використана вакцина була ад’ювантною білковою вакциною SARS-CoV-2 S. Вакцинація індукувала лише зв’язані та нейтралізуючі антитіла зі стійкою клітинною імунною системою та слизовою оболонкою, тоді як використання стратегії інтраназального підсилення призвело до слабшої відповіді Т-клітин та IgG, але до більш високого димерного IgA та IFN. жодної субгеномної РНК не було виявлено у верхніх або нижніх дихальних шляхах жодної групи тварин після зараження SARS-CoV-2 порівняно з початковим контролем, що знову підтверджує ефективність стратегії імунізації слизової оболонки.
Дослідження у дітей додатково виявили важливість імунітету слизової оболонки (та його індукції) та неефективного імунітету до інфекції SARS-CoV-2. На відміну від проявів захворювання інших респіраторних вірусів, які мають тенденцію до більш тяжкого перебігу у дітей, інфекція SARS-CoV-2 у дітей зазвичай має більш доброякісний перебіг. Пірс та ін. виявили, що кількість копій SARS-CoV-2, експресія генів ACE 2 і TMPRSS2 були подібними у дітей і дорослих, але в інфікованих дітей була підвищена експресія молекул, що стимулюють вроджений імунний шлях (сигнал IFN, запальні везикули NLRP3 і експресія інших вроджених генів, пов’язаних із шляхом). Рівні білків IFN- 2, IFN-, IP-10, IL-8 та IL-1 були вищими в носовій рідині дітей порівняно з дорослими та SARS-CoV{{17 }}специфічні рівні IgA та IgG були подібними в обох групах. Перебіг захворювання після інфікування був набагато більш доброякісним у всіх дітей, ніж у когорті дорослих. Враховуючи важливість секреторного димерного IgA (sIgA) у захисті поверхонь слизової оболонки від патогенів і докази (див. вище), що свідчать про важливість sIgA слизової оболонки в імунітеті до SARS-CoV-2, додатковий інтерес викликав звіт Quinti та ін. демонструє (генетичний) брак SARS-CoV-2-специфічного IgA та секреторного IgA [49] у суб’єктів із підвищеною чутливістю та більш бурхливим прогресуванням захворювання. Як зазначили вони, на відміну від інших первинних дефіцитів антитіл, селективний дефіцит IgA зазвичай є «тихою» нерозпізнаною хворобою, але може бути (недослідженою) важливою причиною варіації у відповідь на інфекцію SARS-CoV-2. Коллін та його колеги також продемонстрували підвищену сприйнятливість до SARS-CoV-2 у пацієнтів із дефіцитом IgA.
Екстракт цистанхи
3. Т-клітинний імунітет до SARS-CoV-2
Деякий час було відомо, що активовані Т-лімфоцити є критично важливими для захисту імунітету від вірусних інфекцій. Це узгоджується з тим, що ми знаємо про абсолютно різне розпізнавання антигену В-клітинами та Т-клітинами. Останні розпізнають епітопи, що презентують MHC на клітинній поверхні, які змінюються під час вірусної інфекції, і тому можуть знищувати потенційні «фабрики вірусів» до завершення реплікації живого вірусу в інфікованих клітинах. Хоча моніторинг Ig (в сироватці крові) полегшує оцінку розвитку імунної відповіді на патоген, як зазначено вище, він може надати мало інформації про розвиток захисного імунітету в інфікованого господаря. Це питання більш детально обговорюється в нещодавньому огляді. Кореляція між реакцією антитіл і захворюванням низька, особливо при легких інфекціях, і сильніші відповіді зазвичай відображають більш серйозне клінічне захворювання. Навпаки, вірусно-реактивний Т-клітинний імунітет триває довше, а природна інфекція SARS-CoV-2 індукує широке покриття епітопів Т-клітинами CD4 і CD8. S-протеїновий імунітет менш обмежений порівняно з Ig-відповідями, але значення для результату захворювання ще належить визначити. Кореляція клінічних результатів з лабораторними маркерами клітинно-опосередкованого імунітету, а не лише з реакцією антитіл, може додатково пролити світло на те, як оптимізувати індукцію захисного імунітету після природного зараження та вакцинації. Нещодавно було опубліковано попередній звіт про такі дослідження на суб’єктах віком від 18-55 років до 8 тижнів після одноразової дози вакцини ChAdOx1 nCoV-19. Реакція Т-клітин CD4 характеризувалася секрецією цитокінів інтерферону та фактора некрозу пухлини з переважанням антитіл IgG1 та IgG3. Деякі CD8 плюс Т-клітини також були індуковані до монофункціональних, багатофункціональних і цитотоксичних фенотипів, з невеликим клінічним значенням, задокументованим на сьогоднішній день. Нещодавно було також повідомлено про більш детальне дослідження імунітету CD8 Т-клітин після природного зараження. Націлюючись на структурні та неструктурні мішені в протеомі SARS-CoV-2, були виявлені дуже гетерогенні відповіді в численних епітопах CD8 плюс і кількох (6)HLA, із задокументованими до 52 унікальних епітопів, хоча будь-яке відношення до результатів ще належить підтвердити.
Чжуан і його колеги вивчали тварин, намагаючись глибше зрозуміти механізми резистентності Т-клітин. Їхні дані свідчать про те, що шлях інтерферону I типу має вирішальне значення для створення оптимальної противірусної відповіді Т-клітин після інфікування SARS-CoV-2 у мишей і що вакцинація Т-клітинами може навіть частково захистити інфікованих тварин від важкого захворювання.
Список літератури
1. Горчинський, Р. М. Персоналізація вакцинації від інфекційних хвороб у 21 столітті. J. Вакцини Вакцин. 2020, S5, 5.
2. Netea, MG Тренування вродженого імунітету: зміна концепції імунологічної пам'яті у вродженому захисті хазяїна. Євро. Дж. Клін. Розслідувати. 2013, 43, 881–884.
3. Samuel, CE Аденозиндезамінази, що діють на РНК (ADAR), є як противірусними, так і провірусними. Вірусологія 2011, 411, 180–193.
4. Вартанян Ж.-П.; Генрі, М.; Марчіо, А.; Суспене, Р.; Ейно, М.-М.; Guétard, D.; Сервантес-Гонсалес, М.; Battiston, C.; Маццаферро, В.М.; Піно, П.; та ін. Масове редагування APOBEC3 ДНК вірусу гепатиту В при цирозі. PLoS Pathog. 2010, 6, e1000928.
5. Ліндлі, Р. А. Огляд мутаційної ролі дезаміназ і створення спорідненої молекулярної моделі для пояснення спектрів мутацій раку. Мед. рез. Арк. 2020, 8, 8.
6. Мистецтво, RJW; Мурлаг, SJCFM; Новакович, Б.; Лі, Ю.; Ван, С.Й.; Остінг, М.; Кумар, В.; Ксав'єр, RJ; Wijmenga, C.; Joosten, LAB; та ін. Вакцинація БЦЖ захищає людей від експериментальної вірусної інфекції шляхом індукції цитокінів, пов’язаних із навченим імунітетом. Клітинний мікроб-господар 2018, 23, 89–100.
7. Го, Ю.; Су, Ю.; Zhong, C.; Мін, Г.-Л.; Сонг, Х. Гідроксилювання 5-метилцитозину TET1 сприяє активному деметилюванню ДНК у мозку дорослої людини. Cell 2011, 145, 423–434.
8. Скурзік, Л.; Мулі, Е.; Бернард, О.А. Білки TET і контроль деметилювання цитозину при раку. Genome Med. 2015, 7, 9.
9. Рікман, А.; Віллумсен, М.; Соруп, С.; Haugaard, LK; Равн, Х.; Рот, А.; Бейкер, JL; Бенн, CS; Aaby, P. Щеплення проти віспи та туберкульозу пов’язані з кращим довгостроковим виживанням: Датське когортне дослідження випадків 1971–2010. Міжн. J. Epidemiol. 2016, 46, 695–705.
10. Ковіан К.; Фернандес-Фієрро, А.; Ретамаль-Діас, А.; Діас, Ф.Е.; Васкес, А.; Лай, М.К.; Рідель, К.; Гонсалес, Пенсільванія; Буено, С.М.; Калергіс, А. М. Перехресний захист, індукований БЦЖ, і розвиток навченого імунітету: значення для розробки вакцини. Фронт. Immunol. 2019, 10, 2806.
11. Вакцинація Bacillus Calmette-guérin для запобігання інфекціям літніх людей (АКТИВАТИ).
12. Вакцина БЦЖ для медичних працівників як захист від COVID-19 (BADAS).
13. Ачарья, Д.; Лю, Г.-Кю.; Gack, MU Порушення регуляції відповідей на інтерферон типу I при SARS-CoV-2. Нац. Rev. Immunol. 2020, 20, 397–398.
14. Бланко-Мело, Д.; Нільссон-Пайант, Бельгія; Лю, В.-К.; Уль, С.; Хогланд, Д.; Мьоллер, Р.; Джордан, Техас; Ойші, К.; Паніс, М.; Сакс, Д.; та ін. Незбалансована реакція організму на SARS-CoV-2 сприяє розвитку COVID-19. Cell 2020, 181, 1036–1045.e9.
15. Хаджадж, Дж.; Ятім, Н.; Барнабей, Л.; Корно, А.; Бусьє, Ж.; Сміт, Н.; Пере, Х.; Чарбіт, Б.; Бонде, В.; Chenevier-Gobeaux, C.; та ін. Порушення активності інтерферону I типу та загострення запальних реакцій у пацієнтів із тяжкою формою Covid-19. Наука 2020, 369, 718–724.
16. Нетеа, М.Г.; Джамареллос-Бурбуліс, EJ; Домінгес-Андрес, Дж.; Кертіс, Н.; ван Кревель, Р.; ван де Вердонк, Флорида; Бонтен, М. Навчений імунітет: засіб для зниження сприйнятливості та тяжкості інфекції SARS-CoV-2. Cell 2020, 181, 969–977.
17. Чжан, К.; Сволоч, П.; Лю, З.; Ле Пен, Ж.; Монкада-Велес, М.; Чен, Дж.; Огіші, М.; Саблі, І.К.Д.; Ходейб, С.; Король, C.; та ін. Вроджені порушення імунітету ІФН типу I у пацієнтів із загрозливим життю SARS-CoV-2. Наука 2020, 370.
18. Модербахер, CR; Рамірес, С.І.; Ден, Дж.М.; Ден, Дж.М.; Грифоні, А.; Хасті К.М.; Weiskopf, D.; Белангер, С.; Ебботт, Р.К.; Кім, К.; та ін. Антиген-специфічний адаптивний імунітет до SARS-CoV-2 при гострому перебігу COVID-19 і зв’язок із віком і тяжкістю захворювання. Cell 2020, 183, 996–1012.
19. Сетт, А.; Кротті, С. Адаптивний імунітет до SARS-CoV-2. Cell 2012, 184, 1–20.
20. Лукас К.; Вонг, П.; Кляйн, Дж.; Кастро, TBR; Сільва, Дж.; Сундарам, М.; Еллінгсон, М.К.; Мао, Т.; О, JE; Ізраелів, Б.; та ін. Поздовжні аналізи виявляють імунологічні збій у важкій формі SARS-CoV-2. Nature 2020, 584, 463–469.
21. Хансен, CH; Міхльмайр, Д.; Губбельс, С.М.; Мьолбак, К.; Етельберг, С. Оцінка захисту від повторного зараження SARS CoV-2 серед 4 мільйонів осіб, які пройшли ПЛР-тест у Данії у 2020 році: спостережне дослідження на популяційному рівні. Lancet 2021, 397, 1204–1212.
22. Стіл, Е. Дж.; Ліндлі, Р.А. Аналіз керованих дезаміназою APOBEC і ADAR гаплотипів Riboswitch у варіантах штаму SARS-CoV-2 РНК і наслідки для розробки вакцини. рез. Відповідь 2020, 4, e1–e146.
23. Тан, CW; Чіа, WN; Цинь, X.; Лю, П.; Чен, М.І.; Tiu, C.; Ху, З.; Чен, VCW; Янг, Б.Е.; Sia, WR; та ін. Тест нейтралізації сурогатного вірусу SARS-CoV-2, заснований на опосередкованому антитілом блокуванні спайкової взаємодії білок-білок ACE2-. Нац. Біотехнологія. 2020, 38, 1073–1078.
24. Роббіані, Д.Ф.; Геблер, К.; Мюкш, Ф.; Лоренці, JCC; Ван, З.; Чо, А.; Агудело, М.; Барнс, Колорадо; Газумян А.; Фінкін С.; та ін. Конвергентна відповідь антитіл на SARS-CoV-2 у реконвалесцентів. Nature 2020, 584, 437–442.
25. Арашкія А.; Джаліванд, С.; Мохажел, Н.; Афчангі, А.; Азадманеш, К.; Салехі-Вазірі, М.; Фазлаліпур, М.; Pouriayevali, MH; Джалалі, Т.; Насаб, СДМ; та ін. Важкий гострий респіраторний синдром-коронавірус-2 spike (S) — кандидати на білкову вакцину: сучасний стан і перспективи на майбутнє. Rev. Med. Вірол. 2020, 31, e2183.
26. Кріскуоло, Е.; Діотті, Р.А.; Стролло, М.; Ролла, С.; Амбросі, А.; Локателлі, М.; Буріоні, Р.; Манчіні, Н.; Клементі, М.; Клементі, Н. Слабка кореляція між титрами антитіл і нейтралізуючою активністю в сироватці крові пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2. J. Med. Вірол. 2021, 93, 2160–2167.
27. Вілсон, П.; Стемпер, К.; Дуган, Х.; Лі, Л.; Асбі, Н.; Halfmann, P.; Чжен, Н.-Й.; Хуан, М.; Стовічек, О.; Ван, Дж.; та ін. Окремі підмножини В-клітин викликають відповіді антиген-специфічних антитіл проти SARS-CoV-2. рез. пл. 2020. препринт.
28. Rathe, JA; Геманн, Е.А.; Еггенбергер, Дж.; Лі, З.; Knoll, ML; Стокс, К.; Сян, Т.-Й.; Нетланд, Дж.; Такехара, К.К.; Перець, М.; та ін. Серологічні аналізи SARS-CoV-2 у контрольних і невідомих популяціях демонструють необхідність тестування нейтралізації вірусу. Ж. Інфікувати. дис. 2021, 223, 1120–1131.
29. Ніу, Л.; Віттрок, К.Н.; Clabaugh, GC; Срівастава, В.; Чо, М. В. Структурний ландшафт нейтралізуючих антитіл проти SARS-CoV-2 домен зв’язування рецепторів. Фронт. Immunol. 2021, 12, 647934.
30. Фу, Д.; Чжан, Г.; Ван, Ю.; Чжан, З.; Ху, Х.; Шен, С.; Ву, Дж.; Лі, Б.; Лі, X.; Фанг, Ю.; та ін. Структурна основа нейтралізуючих антитіл SARS-CoV-2 з новими епітопами зв’язування. PLoS Biol. 2021, 19, e3001209.
31. Роджерс, Т. Ф.; Чжао, Ф.; Хуан, Д.; Бойтлер, Н.; Бернс, А.; Він, WT; Лімбо, О.; Сміт, К.; Пісня, Г.; Woehl, J.; та ін. Виділення потужних антитіл, що нейтралізують SARS-CoV-2, і захист від хвороб на маленькій тваринній моделі. Наука 2020, 369, 956–963.
32. Лю, Р.; Американо, JL; Коттер, Каліфорнія; Ерл, PL; Ерез, Н.; Peng, C.; Мосс, Б. Одна або дві ін’єкції MVA-векторної вакцини захищають трансгенних мишей hACE2 від інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів SARS-CoV-2. Proc. Natl. акад. наук. США 2021, 118, e2026785118.
33. Вайсберг С.П.; Коннорс, Т.; Чжу, Ю.; Болдуін, М.; Лін, WH; Вонтакал, С.; Сабо, Пенсільванія; Уеллс, С.Б.; Догра, П.; Грей, JI; та ін. Реакція антитіл на SARS-CoV2 відрізняється у дітей з MIS-C порівняно з дорослими з SARS-CoV-2. Версія 1. medRxiv 2020, 20151068.
34. Wilkie, BN. Імунна відповідь дихальних шляхів на мікробні патогени. J. Am. вет. Мед. доц. 1982, 181, 1074–1079.
35. Ск'явоне, М.; Гасперетті, А.; Мітачіоне, Г.; Вєкка, М.; Форлео, Велика Британія Відповідь на: повторне зараження COVID-19. Вакциновані особи як потенційне джерело передачі. Євро. Дж. Клін. Розслідувати. 2021, 51, e13544.
36. Блейєр, Б.С.; Раманатан, М.; Lane, AP COVID-19 вакцини можуть не запобігти носовій інфекції SARS-CoV-2 і безсимптомній передачі. Отоларингол. Хірургія голови шиї. 2021, 164, 305–307.
37. Мацуда, К.; Мігуелес, SA; Хуан, Дж.; Болховітінов Л.; Стукіо, С.; Гроссман, Т.; Пуллано, А.А.; Кан, BH; Ішида, Е.; Циммерман, М.; та ін. Компетентна до реплікації аденовірусна векторна вакцина проти грипу індукує стійкий системний і слизовий імунітет. Дж. Клін. Розслідувати. 2021, 131.
38. Фрьоберг, Дж.; Diavatopoulos, DA. Імунітет слизової оболонки до тяжкого гострого респіраторного синдрому, викликаного коронавірусом 2. Curr. Опін. Інфікувати. дис. 2021, 34, 181–186.
39. Оновлення CDC: Наукова довідка: Основне обґрунтування та докази для рекомендацій громадської охорони здоров’я для повністю вакцинованих людей Центри з контролю та профілактики захворювань, SARS-CoV-2 2021. Оновлено 2 квітня 2021 р.
40. Сміт, Н.; Гонсалвес, П.; Чарбіт, Б.; Гжелак, Л.; Беретта, М.; Planchais, C.; Брюель, Т.; Руйї, В.; Бонде, В.; Хаджадж, Дж.; та ін. Виразні системні та слизові імунні відповіді під час гострої інфекції SARS-CoV-2. Нац. Immunol. 2021, 22, 1428–1439.
41 Лопес Дж.; Моммерт, М.; Мутон, В.; Піццорно, А.; Бренгель-Пеше, К.; Мезіді, М.; Вільярд, М.; Ліна, Б.; Річард, Дж.-К.; Фасьє Ж.-Б.; та ін. Ранній назальний імунітет проти ІФН типу I проти SARS-CoV-2 порушений у пацієнтів з аутоантитілами проти ІФН типу I. J. Exp. Мед. 2021, 218.
42. Чімарла, Н.Р.; Watkins, TA; Михайлова В.Т.; Ван, Б.; Чжао, Д.; Ван, Г.; Landry, ML; Фоксман, Е. Ф. Динамічна вроджена імунна відповідь визначає сприйнятливість до інфекції SARS-CoV-2 і ранню кінетику реплікації. J. Exp. Мед. 2021, 218, e20211211.
43. Стерлін Д.; Матіан, А.; Міяра, М.; Мор, А.; Анна Ф.; Клер, Л.; Квентрік, П.; Фадалла, Дж.; Devilliers, H.; Гіллані, П.; та ін. IgA домінує у відповіді ранніх нейтралізуючих антитіл на SARS-CoV-2. наук. переклад Мед. 2021, 13.
44. Батлер, SE; Кроулі, А.Р.; Натараджан, Х.; Сюй, С.; Вайнер, Я.; Бобак, Каліфорнія; Mattox, DE; Лі, Дж.; Віланд-Альтер, В.; Коннор, Р.І.; та ін. Відмінні риси та функції системного та слизового гуморального імунітету серед реконвалесцентів SARS-CoV-2. Фронт. Immunol. 2021, 11, 618685.
45. Кетас, TJ; Чатурбхудж, Д.; Крус-Портільо, В.М.; Франкомано, Е.; Голден, Е.; Чандрасекар, С.; Дебнат, Г.; Діас-Тапіа, Р.; Ясмін, А.; Leconet, W.; та ін. Реакція антитіл на мРНК-вакцини SARS-CoV-2 виявляється в слині. bioRxiv 2021, 11, 434841.
46. Хасан, А.О.; Кафаї, Н.М.; Дмитрієв, І.П.; Фокс, Дж.М.; Сміт, Б.К.; Харві, І. Б.; Чен, RE; Вінклер, Е.С.; Вессель, AW; Справа, JB; та ін. Однодозова інтраназальна вакцина ChAd захищає верхні та нижні дихальні шляхи від SARS-CoV-2. Cell 2020, 183, 169–184.
47. Суй, Ю.; Лі, Дж.; Чжан, Р.; Прабху, SK; Андерсен, Х.; Вензон, Д.; Кухар А.; Браун, Р.; Теов, Е.; Веласко, Дж.; та ін. Захист від інфекції SARS-CoV-2 за допомогою слизової вакцини у макак-резусів. JCI Insight 2021, 6.
48. Пірс, Каліфорнія; Sy, S.; Гален, Б.; Гольдштейн, Д.Ю.; Орнер, Е.; Келлер, MJ; Герольд, KC; Herold, BC Природні слизові бар’єри та COVID-19 у дітей. JCI Insight 2021, 6.
49. Квінті, І.; Мортарі, Е.П.; Салінас, А.Ф.; Міліто, К.; Карсетті, Р. Антитіла IgA та дефіцит IgA при інфекції SARS-CoV-2. Фронт. Стільниковий. Інфікувати. мікробіол. 2021, 11, 655896.
50. Чолкесен, Ф.; Кандемір, Б.; Арслан, ¸S.; Çölkesen, F.; Їлдиз, Е.; Коркмаз, К.; Ватанцев, Х.; Евсен, Р.; Айкан Ф.С.; Кілінч, М.; та ін. Зв’язок між селективним дефіцитом IgA та прогнозом COVID-19. Японія Ж. Інфікувати. дис. 2021 рік.
51. Хеллерстайн, М. Яка роль антитіл у порівнянні з довговічною, високоякісною Т-клітинною відповіддю в захисному імунітеті проти SARS-CoV-2? Вакцина X 2020, 6, 100076.
52. Ewer, KJ; Барретт, молодший; Belij-Rammerstorfer, S.; Шарп, Х.; Макінсон, Р.; Мортер, Р.; Мортер, Р.; Флаксман, А.; Райт, Д.; Белламі, Д.; та ін. Відповіді Т-клітин і антитіл, викликані одноразовою дозою вакцини ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) у фазі 1/2 клінічного випробування. Нац. Мед. 2021, 27, 270–278.
53. Каред Х.; Редд, AD; Блох, Е.М.; Бонні, Т.С.; Сумато, HR; Кайрі, Ф.; Карбахо, Д.; Абель, Б.; Ньюелл, EW; Беттінотті, депутат; та ін. SARS-CoV-2–специфічні відповіді CD8 плюс Т-клітин у реконвалесцентів COVID-19 осіб. Дж. Клін. Розслідувати. 2021, 131.
54. Чжуан, З.; Лай, X.; Сонце, Дж.; Чень, З.; Чжан, З.; Дай, Дж.; Лю, Д.; Лі, Ю.; Лі, Ф.; Ван, Ю.; та ін. Картування та роль Т-клітинної відповіді у мишей, інфікованих SARS-CoV-2. J. Exp. Мед. 2021, 218.
Реджинальд М. Горчинський1, Робін А. Ліндлі2,3, Едвард Дж. Стіл4,5і Налін Чандра Вікрамасінгхе6,7,8
1. Інститут медичних наук, Департамент імунології та хірургії, Університет Торонто, Торонто, ON M5S 3G3, Канада
