Частина 1: Поєднання нейробіології травми головного мозку в розвитку: формування нейронів як регулятор дисфункції та потенційна терапевтична ціль

ali.ma@wecistanche.com

Натисніть, щобЦистанхетрава проти хвороби Альцгеймера

Натисніть тут, щоб перейти до частини 2

Ане Гойколеа-Вівес і Хелен Б. Столп *

Департамент порівняльних біомедичних наук, Королівський ветеринарний коледж, Лондонський СЗ1 0ТУ, Великобританія; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* Листування: hstolp@rvc.ac.uk

Анотація: Розлади нервової системи можуть виникати внаслідок складної комбінації генетичних варіацій і тиску середовища на ключові процеси розвитку. Незважаючи на таку складну етіологію та настільки ж складний набір синдромів і станів, діагностованих під заголовком порушення розвитку нервової системи, існують паралелі в невропатології цих станів, які свідчать про збіг механізмів клітинного пошкодження та дисфункції.Нейрональнийарборизація — це процес розширення дендритів і аксонів, який є важливим для зв’язку між нейронами, що лежить в основі нормальної роботи мозку. Порушення арборизації та формування синапсів зазвичай спостерігаються при розладах нервового розвитку. Тут ми підсумовуємо докази порушеної нейронної перевірки арбористом для цитування: Goikolea-Vives, A.; Столп, Х. Б. Зв’язок нейробіології з травмою головного мозку в розвитку:НейрональнийАрборизація як регулятор дисфункції та потенційна терапевтична мішень. Міжн. J. Mol. наук. 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220

Академічний редактор:

Джузеппе Лаццаріно

Отримано: 2 липня 2021 року

Прийнято: 28 липня 2021 р

Опубліковано: 30 липня 2021 р

Примітка видавця: MDPI зберігає нейтралітет щодо претензій на юрисдикцію в опублікованих картах та інституційних філіях.

Копирайт: © 2021 за авторами. Ліцензіат MDPI, Базель, Швейцарія. Ця стаття є статтею відкритого доступу, яка розповсюджується відповідно до умов і

умови Creative Commons

Ліцензія на посилання (CC BY) (https://creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

в цих умовах, зосереджуючись насамперед на корі та гіпокампі. Крім того, ми досліджуємо специфічні для розвитку механізми, за допомогою якихнейроннийарборизація регламентована. Нарешті, ми обговоримо основні регуляторинейроннийарборизація, яка може бути пов’язана із захворюваннями нервової системи, а також потенціал для фармакологічної модифікації арборизації та формування синаптичних зв’язків, які можуть забезпечити терапевтичну користь у майбутньому.

Ключові слова: дендритне деревовидіння; дендритної ості; формування синапсів; розлад нервової системи; перинатальна черепно-мозкова травма

1. Введення

Дендритні дужки разом із дендритними шипами в шипоподібних нейронах є основоположними для регулювання як інформації, яку отримує нейрон, так і способу, яким ця інформація обробляється та виконується. Як наслідок, зміни дендритної арборизації або утворення дендритних шипів мають драматичний вплив на функцію мозку. Це підтверджено значною кількістю досліджень, які корелюють зміни в дендритах і дендритних шипах з тяжкістю когнітивних і поведінкових симптомів нейророзвитку, нейропсихіатричних і нейродегенеративних розладів.

Утворення дендритів є відносно пізнім і тривалим явищем розвитку після тривалого періоду проліферації, яке відбувається за широкою стереотипною схемою для всіх нейронів. Він обумовлений поєднанням внутрішніх генетично регульованих процесів, особливо важливих на ранніх фазах розширення нейритів, на які потім динамічно впливає безліч зовнішніх сигналів, включаючи регуляцію, залежну від активності [1–3]. Для ідентифікації потенційних методів лікування для корекції порушеної арборизації та зв’язності при розладах нейророзвитку необхідно розуміти наслідки генетичних подій і подій середовища на дендритну арборізацію, залежність цих порушень від часу та здатність до структурної або функціональної компенсації як частина нормального розвитку. Хоча прогрес досягається в нашому розумінні багатьох із цих областей, все ще бракує огляду та інтеграції інформації, необхідної для досягнення необхідного прогресу в терапевтичних відкриттях. Щоб полегшити цей прогрес, ми розглянемо зв’язки між розладами нейророзвитку та порушенням розвитку дендритів, враховуючи потенційні наслідки порушення для функціонування нейронних мереж. Будуть досліджені механізми, що лежать в основі змін дендритної та синаптичної щільності при розладах нейророзвитку, особливо зосереджуючись на тих механізмах, які є перспективними для терапевтичного втручання.

2. Порушення формування нейронів при розладах нервової системи

НейрональнийМорфологія є основним визначальним факторомнейроннийзв'язність і нормальна функція мозку [4,5]. Модель розгалуження дендритів, а також щільність, розмір і морфологія дендритів і шипів визначають ефективність передачі синаптичного вхідного сигналу, інтеграції та обробки [5,6]. Багато патологій нейророзвитку демонструють аномалії дендритів і хребта, підсумовані на рисунку 1 [7–10]. Наприклад, посмертні дослідження мозку пацієнтів з аутизмом повідомляли про зниження складності дендритних розгалужень у ділянках СА1 і СА4 гіпокампа [11], зменшення кількості дендритів у дорсолатеральній префронтальній корі [12] і збільшення щільності хребта в кірковій піраміді. нейронів [13]. Дендритні аномалії є основною ознакою таких синдромів, як синдром Дауна, синдром Ретта, синдром крихкої X та фенілкетонурія; у пацієнтів спостерігалося зменшення кількості та довжини дендритних дужок, а також аномальна морфологія та кількість дендритних шипів у корі головного мозку (переглянуто в [14]). Такі розлади, як епілепсія та черепно-мозкові травми (ЧМТ), у яких бере участь ексайтотоксичність, також були пов’язані з аномальною дендритною структурою хребта та розподілом [15]. Посмертні звіти пацієнтів з епілепсією показали зменшення складності дендритних розгалужень, менше розгалужень, а також зменшення щільності шипиків і дендритного набряку в пірамідних нейронах кори III шару [16]. Дендритні варикозні розширення та втрата дендритних шипів спостерігалися в гіпокампі цих пацієнтів [17]. Перинатальне гіпоксичне/ішемічне ураження головного мозку може призвести до тривалих неврологічних дефектів або смерті новонародженого (огляд у [18]). Дослідження на тваринах показали, що гіпоксично-ішемічні події призводять до втрати дендритних шипів, появи дендритних варикозів, зменшення довжини дендритів і розгалуження дендритів у пірамідальних нейронах кори головного мозку щурів [19,20] і коркових і підкіркових нейронів овець [21–24] .

Малюнок 1. Схематична діаграма, що підсумовує пов’язані із захворюванням зміни у формуванні дендритних дерев і формуванні шипів. Нейротиповий нейрон розробляє складні розгалуження та довгі та численні дендрити. Він також розвиває відносно стабільні та зрілі колючки. Особи з РАС часто виявляють знижену складність розгалуження дендритів і підвищену присутність незрілих/шипуватих шипів і підвищену щільність шипів. Було виявлено, що нейрони хворих на крихкий X і синдром Ретта мають коротші та менш рясні дендрити та аномально довгі та тонкі шипи підвищеної щільності. У пацієнтів з епілепсією було виявлено, що нейрони утворюють коротші та менш розгалужені дужки, які часто мають варикозні розширення та викривлені шипи, а щільність шипів також зменшується. Нейрони хворих на шизофренію демонструють зменшений розмір хребта та аномальну шийку хребта, менші соми та зменшену кількість дендритів. У суб’єктів із гіпоксією/ішемією або ЧМТ нейрони виробляли менше та коротші дендрити з варикозними розширеннями та звуженнями, а також показали знижену щільність хребта та наявність аномальних шипів. Зменшення довжини дендритів і розгалуження, а також втрату хребта спостерігали в нейронах пацієнтів з AD і PD. AD — хвороба Альцгеймера, ASD — розлад аутистичного спектру, PD — хвороба Паркінсона, TBI — черепно-мозкова травма.

3. Нейронна арборизація та формування синапсів як частина формування коркового кола

Найбільш ранні кортикальні ланцюги у людей формуються у прелата на 5-му тижні вагітності [25–28]. Нейрони всередині прелату створюють примітивні та тимчасові синаптичні зв’язки з сусідніми клітинами, діючи як тимчасові мішені, доки не прибудуть мігруючі нейрони, щоб утворити більш стабільні зв’язки. Ці препластинкові нейрони також є першими нейронами, які виступають за межі кори головного мозку. У міру розвитку кортикальних пластинок нейрони генерують коротко- та далекі зв’язки для створення локальних і глобальних взаємопов’язаних нейронних мереж. Процеси розвитку після міграції та диференціації спочатку призводять до надмірногонейроннийарборизація та синаптична зв'язність. Вони вимагають уточнення, спочатку за допомогою спонтанної активності, а потім за допомогою активності, що залежить від зовнішніх стимулів, щоб сформувати та встановити зрілі нейронні ланцюги [29]. Спонтаннийнейроннийактивність необхідна для початкового розвитку зв’язності, і вона досягає кори головного мозку через таламокортикальний шлях, навіть до завершення радіальної міграції нейронів кори [30]. Основні дослідження, проведені на зоровій системі пренатальних кішок, продемонстрували, що блокування спонтанного спрацьовування потенціалів дії перед відкриттям очей порушує нормальне кінцеве розгалуження аксона гангліозних клітин сітківки [31] і нейронів таламокортикального шляху, що призводить до аномального формування очної домінантності. колонки в первинній зоровій корі [32]. У соматосенсорній корі головного мозку миші, що розвивається, до того, як можуть бути отримані будь-які сенсорні стимули, відсутність спонтанної активності, яка походить від таламуса, призводить до коркових гіперзбудливих ланцюгів і аномального розвитку функціональних стовпчастих структур [33].

Коли мозок дозріває і починає отримувати сенсорні дані, кількість, тип і сила синапсів змінюється в результатінейроннийдіяльність. Ця нейрональна активність не тільки дозволяє додавати унікальну інформацію до нейронних патернів, але також сприяє вдосконаленню ланцюга та є важливою для розвитку зрілої схеми. Після народження дендритний морфогенез особливо сприйнятливий до вхідних даних, що залежать від активності, і вкрай важливо визначитинейроннийдендритну структуру та тип зв’язків, які необхідно встановити [34]. Крім того, дендритні гілки можуть перебудовуватися у відповідь на пошкодження, викликані травмою або хворобою. Здатність змінювати форму та адаптуватися до змін називається пластичністю, і було показано, що вона присутня протягом усього дорослого життя [35,36].

Протягом перших 18 місяців життя швидкість дендритного морфогенезу та синаптогенезу зростає, а процеси розвитку, такі як залежне від досвіду ремоделювання синапсів і обрізання, наближаються до критичного періоду, коли неправильний час і швидкість, як припускають, призводять до розвитку кількох нейророзвиткових розлади [26,37,38]. Дендритне та синаптичне обрізання обумовлено взаємодією нейронів, мікроглії та астроцитів [39]. Обрізка відбувається у дві фази: безпосередньо після народження — у ранньому дитинстві — для забезпечення правильного формування сенсорних ланцюгів; і під час переходу від дитинства, підліткового та дорослого віку до перебудови схем, залучених до вищих когнітивних функцій, включаючи саморегуляцію [39,40]. Аномальне обрізання призводить до аберрантної дендритної арборізації та синаптичної функції.

Цікаво, що виявляється, що дозрівання дендритів і прояв поведінкових симптомів деяких розладів нейророзвитку корелюють у часі [41]. Наприклад, початок розладу аутистичного спектру (РАС) збігається з дендритним ростом і арборизацією, що відбувається в ранньому дитинстві [42], і проявом симптомів синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) у середньому та пізньому дитинстві та шизофренії в пізньому підлітковому віці з дендритне та синаптичне обрізання [40,41]. Патологія РАС була пов’язана з порушенням збудливого/гальмівного балансу та аномальним зв’язком асоціативних зон вищого порядку [43]. Оскільки РАС часто супроводжується збільшенням розміру мозку протягом перших 3 років життя, було припущено, що це може бути наслідком надмірного росту дендритів або недостатності обрізання та підтримки нормальної кількості клітин [42]. СДУГ і синдром Туретта з’являються пізно в дитинстві і характеризуються недостатнім зв’язком у нейронних ланцюгах, пов’язаних із саморегуляцією та гальмівною здатністю. Також було показано, що пацієнти з СДУГ досягають максимальної товщини кори пізніше, ніж їхні нейротипові аналоги [44]. Типовий початок шизофренії відбувається в підлітковому або молодому віці. У пацієнтів із шизофренією під час статевого дозрівання витончення кори відбувається швидше та поширюється на сусідні регіони порівняно з контрольною групою відповідного віку [45]. Вважається, що причиною надмірного витончення є або зменшення дендритного розгалуження та зменшення кількості клітин, або, частіше, надмірне синаптичне обрізання або нерегулярне синаптичне ремоделювання [46,47]. З цієї інформації можна зробити висновок, що нездатність підтримувати правильне дозрівання дендритів призводить до аномалійнейроннийпорушення функцій і ланцюгів, що зрештою призводить до розвитку атипових поведінкових симптомів, пов’язаних із розладами нервового розвитку. У цьому контексті зараз важливо розглянути конкретний час подій дозрівання дендритів і сигнальні механізми, які їх підтримують.

4. Хронологія розвитку та регуляція формування нейронів та формування синапсів

Морфологія зрілих нейронів характеризується великою кількістю розгалужених відростків, які відходять від тіла клітини. Ці нейрити спочатку поширюються подібним чином, до спеціалізації, в аксони та дендрити, з утворенням шипів як частиною пізньої дендритної спеціалізації в шипуватих нейронах [2,3,8]. Фази дендритної арборізації можна підсумувати як (i) ріст (що характеризується початковою повільною фазою та наступною швидкою елонгацією), за якою слідують (ii) динамічне розширення та втягнення, що призводить до заключного періоду (iii) стабілізації дендриту (рис. 2). ) [2]. На додаток до цихнейронний-залежних процесів, існує тривалий період обрізки, який особливо залежить від факторів навколишнього середовища (переглянуто в [1]). Таким чином, існує стереотипний елемент дендритної арборизації, хоча існують варіації в часі подій між окремими типами клітин, областями мозку та видами.

Малюнок 2. Схематична діаграма, що підсумовує порівняльний часовий проміжок, протягом якого відбуваються ключові події дендритної арборізації. Дендритне розгалуження починається з утворення первинної гілки, що йде відразу за неюнейроннийміграція до свого кінцевого місця. Потім відбуваються процеси розгалуження з утворенням вторинних і третинних гілок, а також подовження гілок. У цей період відбувається початкове формування дендритних шипів і, згодом, синапсів. Реорганізація і стабілізація дендритних гілок, шипів і синапсів відбувається відносно пізно в процесах розвитку. Порівняльні часові рамки цих подій показані для миші, вівці, нелюдського примата та людського мозку. E — ембріональний день, GW — гестаційний тиждень, P — постнатальний день.

4.1. Прогресування та час розвитку дендритів

Дані, зібрані для багатьох видів, показують загальну схему розширення дендритів протягом перших років життя, де подовження дендритних гілок і збільшення складності гілок корелюють із синаптичним формуванням. Цей процес стабілізується перед періодом реорганізації та синаптичного обрізання в ранньому підлітковому віці, коли встановлюються дорослі моделі арборизації та синаптичного зв’язку (див. рис.2). Типові моделі раннього розгалуження, візуалізовані за допомогою фарбування Гольджі, показують один апікальний первинний дендрит разом із 3–9 базальними дендритами [48]. Вони поширюються після завершення міграції, причому вважається, що передній міграційний край переходить від первинного апікального нейриту в цій точці. Здається, що перехід від міграції до дендритного розширення, принаймні у миші, полегшується усуненням інгібування Sox11 у ранній постнатальній корі головного мозку [49]. Аксон зазвичай спеціалізується з базального нейриту, тоді як решта вносить свій внесок у дендритне дерево. У людському мозку перше дендритне розгалуження було зареєстровано між 16-26 тижнями вагітності, збільшуючись до 36 тижнів [50,51], і встановлена, хоч і рудиментарна, дендритна структура присутня на терміні з кортикальними нейронами 30–55 відсотків їх максимальної довжини [52]. Аналогічно встановлена ​​арборізація була описана в терміні для приматів [53]. У кортикальних нейронах базальні дендрити, здається, встановлюють свою складність раніше, ніж апікальні дендрити, без нових порядків розгалужень у базальних дендритах після терміну [52]. У головному мозку миші ці кроки відбуваються переважно в перший постнатальний тиждень, із розгалуженням, загалом еквівалентним людському, приблизно післяпологового дня (P) 7-10 (див. порівняльні дані в [49,54–56] як приклади). У овець, іншої поширеної тварини для моделювання ураження головного мозку, дендритне деревоподібне формування в корі починається приблизно на {{0}}.7–0,85 гестації (див. дані в [21,23,24]).

Аналіз нейронів шару V у префронтальній корі людини показує, що існує швидка фаза дендритного розширення та розгалуження, яка триває до 5 років [57]. Потім слідує тривалий період локальної динамічної реорганізації дендритних гілок. Більшість даних щодо цього періоду динамічної реорганізації походить від досліджень на гризунах або клітинних культурах, які вивчають молекулярні механізми, що регулюють ці стадії дендритної арборізації (обговорюються нижче). Також існує значний обсяг робіт щодо рибок даніо, в яких використовується здатність до генетично вдосконаленої сповільненої зйомки для виявлення конкретних подій розвитку. Незважаючи на те, що цей огляд зосереджений насамперед на дослідженнях мозку ссавців, дані про рибок даніо є важливим доповненням у цій галузі та розглядаються в [58]. Дані з мозку миші чітко демонструють утворення первинних гілок до P10 з продовженням розвитку вторинних і третинних гілок приблизно до P40 [50]. У головному мозку новонародженого людини можна виявити варіації дендритної арборізації між ділянками кори головного мозку, причому первинна моторна кора, здається, розвивається першою (на основі ідентифікації довших дендритів і більшої кількості дендритних шипів) [59]. Синаптична щільність у зоровій і слуховій областях також, здається, розвивається порівняно рано [60]. В обох показниках префронтальна кора, здається, відстає у своєму дозріванні з менш складними дендритними гілками [52] і зменшена кількість синапсів у ранньому віці [60]. Дані, отримані в мозку шимпанзе, демонструють подібну схему дозрівання: нейрони префронтальної кори залишаються менш складними до моменту підрізання в підлітковому віці, хоча зрештою вони виявляють більшу складність свого розгалуження, ніж нейрони в інших областях кори [53].

Докази статевих відмінностей у формуванні дендритів починають зростати завдяки суміші досліджень in vivo та in vitro. Ці дослідження показують чітко підвищену складність дендритних дужок нейронів гіпокампу у самців мишей на P28 порівняно з їхніми самками [61]. Цей результат був відтворений на початковій стадіїнейронально-гліальнийкультури з тканини гіпокампу P0 у тій самій лінії мишей і виявилися принаймні частково залежними від естрогену [61]. Ці відмінності у формуванні дендритних дужок між чоловіками та жінками можуть допомогти пояснити загальновизнані статеві відмінності в прояві та діагностиці розладів нервової системи. Тоді як дослідження Keil et al. (2017) пов’язує ці статеві відмінності з активацією рецептора естрогену [61], дослідження Бейєра та Каролча (2000) про первинну дофамінергію середнього мозку мишінейроннийкультур припускає, що естроген також може стимулювати ріст нейронів незалежно від

рецептор естрогену, замість того, щоб бути залежним від фосфорилювання CREB, отриманого з цАМФ і РКА [62]. Крім того, є деякі докази досліджень на мишах, які свідчать про те, що статеві відмінності у розвитку мікроглії (вроджені та після запалення) можуть сприяти спостережуваним відмінностям унейроннийарборизація та число синапсів [63].

4.2. Дендритні шипи та синаптичний розвиток

Дендритні шипи — це мікроскопічні випинання мембрани, які містять сприйнятливий постсинаптичний відділ синапсів у мозку [15]. Шипи містять нейротрансмітери, нейропептиди, рецептори, сигнальні молекули, іонні канали та інші білки, які беруть участь у синаптичній передачі. Новоутворені дендрити позбавлені синапсів і шипів. Під час спіногенезу тонкі пальцеподібні динамічні виступи, які називаються філоподіями, виходять із дендритної дужки. Ці філоподії можуть утворювати незрілі синапси при контакті з аксонами; синапси можуть розташовуватися по всій довжині філоподію та біля його основи і можуть мати кілька синапсів [64]. У міру спіногенезу довжина та частота філоподій зменшуються, і дендрити починають виробляти тонкі, короткі та зрілі грибоподібні шипи з втягнутих філоподій [65].

Утворення дендритних шипів на шипоподібних нейронах відбувається після розгалуження дендритів після природної затримки, незрілі шипи можна виявити на нейронах гіпокампу людини до 36 тижня вагітності, коли присутні численні дендритні гілки [50]. Формування хребта, ймовірно, відбувається ще раніше в корі головного мозку, оскільки синапси можна виявити вже через 27 тижнів після зачаття, коливаючись від 3–10 синапсів/100 мкм залежно від кортикальної області [60]. Синаптична щільність зростає до піку (~60 синапсів/100 мкм) у віці приблизно 4 років, а потім знижується в підлітковому віці до щільності дорослого приблизно 35 синапсів/100 мкм [60]. У корі головного мозку миші шипи явно присутні в незрілому стані до P10 і помітно зрілі до P20 [54]. Синапси можна виявити з P5, швидко зростаючи до великого стабільного числа між P10–17 [66]. Моделі формування синапсів змінюються в усьому мозку, починаючись раніше у внутрішніх шарах кори (V, VI) порівняно з зовнішніми (II, III), слідуючи розвитку кори назовні [60].