Роль параоксонази в нейродегенеративних захворюваннях людини. Частина 3

Кластер генів PON дуже поліморфний, здатний демонструвати широку варіабельність і різні частоти між етнічними приналежностями, а також при різних захворюваннях. Поліморфізм Q192R був дискримінаційним фактором між AD і VD; однак не було різниці в генотиповому розподілі між групами [199].

Зв'язок між кластером генів PON і пам'яттю був у центрі уваги наукових досліджень. Дослідження показують, що між кластером генів PON і пам’яттю існує нерозривний зв’язок. Кластер генів PON — це група генів зі схожими біохімічними функціями, які можуть впливати на фізіологічні та біохімічні процеси в організмі людини, включаючи метаболізм, антиоксиданти, імунітет і нейрозахист.

Недавнє дослідження показало, що один член кластера генів PON, ген PON1, тісно пов’язаний з пам’яттю. Це дослідження доводить, що дефекти білка PON1, спричинені мутаціями гена PON1, значно зменшать використання кисню мозком, що призведе до зниження когнітивних функцій. Інші дослідження також виявили, що ген PON2 пов'язаний з когнітивними здібностями мозку та рівнем інтелекту.

Результати цих досліджень дають нам глибше розуміння того, що ми повинні зосереджуватися не лише на здоров’ї нашого тіла, але й на здоров’ї нашого мозку. Підтримка здорової функції кластера генів PON є одним із важливих факторів у підтримці здоров’я нашого тіла та мозку. Дотримуючись здорового способу життя, наприклад правильного харчування, регулярних фізичних вправ, достатнього сну та зменшення стресу, ми можемо допомогти нашому кластеру генів PON підтримувати нормальну роботу, тим самим покращуючи пам’ять і когнітивні функції. Крім того, ми можемо тренувати наш мозок і покращувати пам’ять і когнітивні здібності за допомогою таких видів діяльності, як когнітивне навчання, навчання новим навичкам і читання.

У сукупності зв’язок між кластером генів PON і пам’яттю показує тісний зв’язок між здоров’ям тіла та мозку. Дотримуючись здорового способу життя та активно тренуючи наш мозок, ми можемо покращити свою пам’ять і когнітивні здібності, що призведе до більш здорового та повноцінного життя. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Натисніть Знати, щоб покращити короткочасну пам'ять

З іншого боку, зв’язок між Q192R, хворобою Альцгеймера та ішемічною хворобою серця (ІХС) є суперечливим. Scacchi et al. [200] спостерігали низьку частоту алеля R в осіб з AD; поправка на вік, стать і поліморфізм Apo-Eε4 підкреслила, що генотип PON1 RR був захисним фактором для AD, тоді як для молодих людей з CAD цей генотип асоціювався з фактором ризику [200].

Подібні результати для алеля R були отримані в китайському населенні. Наявність алеля R вказує на захисний фактор проти розвитку БА [201]. Однак у літніх сінгапурських пацієнтів-китайців алель R асоціювався з гіршим функціональним станом, наявністю нейропсихіатричних симптомів і тяжкою прогресуючою деменцією у пацієнтів зі змішаною деменцією [202].

Суперечливо те, що у популяції Франції алель R, як і алель T (C-107T), незалежно від алелі Apo-Eε4 [203], представляє ризик розвитку деменції [203]. Однак SNP Q192R PON1 не було пов’язано з ризиком AD в італійському та польському популяціях [204, 205]. PON1 є екзогенним інгібітором ацетилхолінестерази (ChEI) [206].

Вплив SNP Q192R у відповідь на лікування ChEI оцінювали на невеликій когорті пацієнтів з AD [207]. Особи з AD і алелем R мали кращу відповідь на терапію порівняно з гомозиготними QQ особами [207]. Автори відзначили, що цей алель був пов'язаний з більшою здатністю до гідролізу ферменту; з цієї причини можливий синергізм у метаболізмі таких препаратів, як донепезил, галантамін і ривастигмін, що може підвищити їхню ефективність [207].

З іншого боку, інше дослідження з трьома SNP PON1 (Q192R, L55M і A−162G) не показало жодних змін у відповіді на лікування інгібіторами ацетилхолінестерази у пацієнтів з AD [208]. Кілька факторів можуть змінити терапевтичну відповідь на інгібітори ацетилхолінестерази. Проте відсутні дослідження зв’язку ферментативної активності та поліморфізму PON1 із впливом навколишнього середовища, харчовими звичками, генетичними факторами сприйнятливості до AD та поліморфізмом, пов’язаним з метаболізмом ліків [209–211].

У пацієнтів із хворобою Альцгеймера гомозиготний генотип ТТ (PON1 C-107T) асоціювався зі зміною розподілу ліпопротеїдного холестерину з більшою поширеністю менших і щільніших ЛПНЩ [212]. Це також було пов’язано зі збільшенням рівня окислених ЛПНЩ у плазмі [212]. Окислювальний стрес при хворобі Альцгеймера сприяє окисленню ліпопротеїнів, посиленню нейрозапалення, втрати нейронів і пошкодженню ендотелію [213,214].

Однак це багатофакторні механізми, які не можна пояснити наявністю одного поліморфізму. Крім того, в італійському дослідженні типу «випадок-контроль» не спостерігалося жодного зв’язку між алелем Т (C-107T) і розвитком AD. Справді, не було виявлено асоціації генотипу Apo-Eε4 [215]. Інший поліморфізм гена промоторної області PON-1, SNP C-108T, був пов’язаний з розвитком AD.

Алель Т зустрічалася частіше у пацієнтів з AD, а гомозиготний генотип (TT) був пов’язаний з низькою активністю арилестерази PON1 [216,217]. Однак зв’язок між AD і SNP PON1 C-107T і C-108T все ще потребує з’ясування. Erlich et al. [58] генотипували 29 SNP в області гена PON у великій когорті, що складається з африканських нащадків і європеоїдів з AD.

Було виявлено, що розташування позитивних асоціацій щодо розвитку AD було виявлено в різних регіонах гена PON в обох етнічних групах. Аналіз гаплотипу ковзного вікна показав, що SNP C-161T був пов’язаний з AD; однак SNP C-161T не був пов’язаний з AD у французькій популяції AD [218].

Крім того, автори встановили закономірність асоціації, в якій присутність алелі Т мала шкідливий ефект, незалежно або в асоціації з іншими генотипами [58]. Крім того, у цьому дослідженні було показано, що ці SNP, A-107G, Q192R, L55M у PON1 та C311S у PON2, раніше пов’язані з ризиком AD, можуть не діяти незалежно, а скоріше в нерівноважному зв’язку з іншими пов’язаними поліморфізмами з патофізіологією АД.

Ці результати можуть частково пояснити невідповідності між дослідженнями, які досліджують поліморфізми PON1 Q192R і L55M, пов’язані з розвитком хвороби Альцгеймера. У тканині головного мозку пацієнтів з AD спостерігалася висока частота гомозиготного генотипу MM PON1 L55M [219]. Крім того, пацієнти з гомозиготним ММ мали 25-кратне збільшення частки A 42/A 40 у фронтальній корі порівняно з контрольною групою та особами з AD, що мають генотип LL [219]. Крім того, пацієнти з AD з алелем R (Q192R) мали значно нижче співвідношення A 42 / A 40 порівняно з гомозиготними пацієнтами з Q192Q [219].

Крім того, особи з алелем M (L55M PON1) продемонстрували зниження загальної кількості активності нікотинового рецептора та холінацетилтрансферази (CHAT) у скроневій корі [219]. Велика когорта клінічних випадків підтвердила це дослідження розтином AD (n=1.066) [220]. Алель M SNP L55M була пов’язана з ризиком розвитку AD у чоловіків. Чоловіки та жінки з генотипом MM-QQ мають вищу виживаність (приблизно 2,5 року) і більш пізній вік початку захворювання (приблизно 1,5 року).

Крім того, в осіб з AD, які отримували Rallele, спостерігалося зниження рівнів A 42 і співвідношення A 42/A 40. У гіпокампі та фронтальній корі головного мозку пацієнти з генотипом MM показали зниження концентрації A 40 і збільшення співвідношення A 42/A 40 порівняно з обома генотипами LM і LL. У чоловіків із генотипом MM спостерігалося більше нейритичних сенільних бляшок, ніж у чоловіків із генотипом LL у веретеноподібній звивині та лобовій корі головного мозку [220].

З іншого боку, у тематичному аналізі особи з поліморфізмами PON1 Q192R і L55M не були сприйнятливими до AD [221]. Активність PON1 низька при різних формах деменції [40,199,222–226]. Знижена активність PON1 була пов’язана зі збільшенням атеросклеротичного процесу у пацієнтів з AD [227]. Зниження активності параоксонази у пацієнтів з AD було пов’язане з ізоформами Apo-Eε4 і як загальним холестерином, так і підвищеним холестерином LDL [228].

Дійсно, співвідношення між PON1 і активністю фактора активації тромбоцитів ацетилгідролази (PAF-AH) корелювало зі збільшенням окислених LDL [229]. Крім того, 8-гідрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), окислений продукт, отриманий з дезоксигуанозину, утворений після процесу окислення в ДНК, негативно корелює з активністю PON1 у пацієнтів з AD [230 ].

Проте співвідношення між активністю арилестерази PON1 та ApoAI показало зворотний зв’язок із концентрацією як загального, так і фосфорильованого тау-білків у пацієнтів з АД у спинномозковій рідині [231].

3.4. Хвороба Паркінсона

Хвороба Паркінсона (ХП) характеризується сильним зниженням вироблення дофаміну в чорній субстанції внаслідок дегенерації дофамінергічних нейронів. Цей процес відбувається повільно; спочатку спостерігається порушення рухової системи, а в більш запущених випадках спостерігаються немоторні симптоми. В даний час близько 1% людей у ​​​​світі старше 60 років страждають на ХП.

Клінічно у пацієнтів спостерігаються зміни в руховій системі, такі як брадикінезія, тремор у спокої та скутість, симптоми, відомі як паркінсонізм [232]. Однак у важкохворих пацієнтів спостерігаються немоторні зміни, включаючи аносмію, запор, біль, тривогу, депресію та психоз. Спочатку когнітивні розлади легкі, розвиваються до помірних, а потім прогресують до деменції [233].

Патофізіологічні характеристики БП включають повільну та прогресуючу дегенерацію дофамінергічних нейронів, виснаження дофаміну в смугастому тілі, зникнення нейромеланіну та появу внутрішньоклітинних тілець Леві, що є результатом неправильного згортання β-синуклеїнового білка [234,235]. Під час прогресування хвороби Паркінсона спостерігається посилення перекисного окислення ліпідів (гідро) і змінена функція мітохондрій через витік електронів і, як наслідок, утворення гідроксильного радикалу та перекису водню, пов’язане з виснаженням окисно-відновної системи.

Ці фактори разом сприяють посиленню окислення дофаміну в синаптичній щілині, а смерть нейронів призводить до розвитку деменції [236–238]. Зв’язок між хворобою Паркінсона та ферментом PON1 полягає в тому, що токсичні метаболіти, такі як дофамінергічний нейротоксин, 1-метил -4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин (MPTP) пов’язують із розвитком хвороби Паркінсона.

MPTP має хімічну структуру, подібну до деяких органофосфатів [239, 240]. Крім того, органофосфати біоактивуються в інгібіторах холінестерази після метаболізму системами цитохрому Р 450, а оксонова (токсична) форма гідролізується PON1. Крім того, Ballele SNP Q192R PON1 асоціюється з розвитком хвороби Паркінсона в популяції Японії [241].

Однак зв’язок між SNP Q192R не був пов’язаний із розвитком хвороби Паркінсона в інших популяціях, таких як кавказька та китайська популяції [242–244]. SNP L55M вважався незалежним фактором ризику розвитку хвороби Паркинсона в індиферентних популяціях. Частота алеля M була вищою у пацієнтів з хворобою Паркінсона, а оцінений відносний ризик був приблизно в два рази вищим порівняно з гомозиготними особами для алеля L [245,246].

Крім того, вплив на навколишнє середовище діазинону, хлорпірифосу та паратіону в осіб із гомозиготними генотипами QQ і MM (SNP Q192 і L55M відповідно) асоціювався з розвитком хвороби Паркінсона до трьох разів [247].

Дійсно, часте використання фосфорорганічних хімікатів було пов’язане з PD з шансом до 71%. Особи з обома гомозиготними генотипами MM і QQ мали приблизно шестикратний шанс розвитку БП [248]. Наявність цих поліморфізмів характеризує «повільний метаболізм» органофосфатів. Однак в інших дослідженнях зв’язок між PON1 і поліморфізмом PD не спостерігався [205,249–251].

Поліморфізм промоторної області PON1 G-832A був пов’язаний із PD. Алель був більш поширеним серед контрольної групи, ніж у пацієнтів із ХП, і може мати захисний ефект [252]. Крім того, SNP G-832A був у дисбалансі з поліморфізмом PON1 C-909G. [252]. Поліморфізм, присутній у PON1-промоційній області, C-909G, був пов’язаний із підвищеною експресією гена PON1 [253].

У пацієнтів із хворобою ХП, які проживають у сільській місцевості та піддаються впливу пестицидів, сироваткова активність ацетилхолінестерази (AChE) та PON1 була знижена. Між локусом PON1 і AChE спостерігалася нерівновага зв’язку. Поліморфізм промоторної області PON1 C108T і делеція AChE (∆AChwa асоціюються з розвитком хвороби Паркінсона приблизно вдвічі [254]. Автори припустили, що спадкова взаємодія в локусі AChE і PON1 може збільшити частоту індукованої інсектицидами хвороби Паркінсона [254] Зниження рівня загального холестерину, LDL, PON1 та уратів у сироватці крові було пов’язане з прогресуванням БП.

Крім того, концентрація феритину в сироватці крові обернено корелювала з активністю PON1 [255]. Зв'язок між феритином і PON1 може бути зв'язком між запаленням і ферментативною антиоксидантною системою [43]. Знижена активність сироваткової параоксонази у пацієнтів з БП була пов’язана з підвищеним окислювальним стресом, перекисним окисленням ліпідів і змінами маркерів метаболізму заліза [256–258].

4. Висновки

Активність і поліморфізм PON1 пов'язані з нейродегенеративними захворюваннями. Однак, беручи до уваги, що PON1 може мати активність у плазмі, яка не відображає активність ферментів у центральній нервовій системі, на сьогодні відносно мало відомо про справжню роль PON у центральній нервовій системі або їх механізм дії.

Дані свідчать про те, що інтронні поліморфізми Q192R і L55M є факторами ризику розвитку нейродегенеративних захворювань. Однак кілька інших досліджень описують суперечливі результати. Хоча роль PONs описана як гідролазних ферментів у кількох захворюваннях, досі не вистачає надійних досліджень, щоб прояснити зв’язок між поліморфізмом кластера генів PONs, включаючи PON2 і PON3, і ферментативною активністю в процесі нейродегенерації. .

Дослідження на клітинному рівні необхідні для розуміння фізіологічних функцій PON у клітинах макро- та мікроглії та нейронах. Відмінності в розподілі та специфіці PON в організмі людини вказують на те, що для кожного ферменту може існувати певна тканинна активність.

Тим не менш, беручи всі дослідження разом, параоксоназа, здається, відіграє роль у зниженні та/або запобіганні процесу нейродегенерації, пов’язаного з дисбалансом окисно-відновної системи. Подальші дослідження в цьому напрямку можуть надати достатньо інформації, яка призведе до нових клініко-фармакологічних втручань.

Внесок автора: підготовка оригіналу, COR, DL та SPB; написання-рецензування та редагування, COR, DL та SPB; фінансування, SPB Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: Ця робота була підтримана грантами Conselho Nacional de Desenvolvimento Sientíficoe Tecnológico (CNPq); Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES);Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera), усі з Бразилії.

Подяка: малюнки в цій публікації створено на BioRender.com

Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Список літератури

1. Всесвітня організація охорони здоров'я. Зменшення ризику зниження когнітивних функцій і деменції: Рекомендації ВООЗ; ВООЗ: Женева, Швейцарія, 2019; ISBN 9789241550543.

2. ХТО. Глобальний план дій щодо реагування громадської охорони здоров’я на деменцію на 2017–2025 рр.; ВООЗ: Женева, Швейцарія, 2017; ISBN 978-92-4-151348-7.

3. Матьє К.; Паппу, Р.В.; Пол Тейлор, Дж. Поза межами агрегації: Патологічні фазові переходи при нейродегенеративних захворюваннях. Science2020, 370, 56–60. [CrossRef]

4. Райхерт, Колорадо; de Freitas, FA; Сампайо-Сілва, Ж.; Рокіта-Роза, Л.; де Баррос, Польща; Леві, Д.; Бидловський, С. П. Механізми фероптозу, залучені до нейродегенеративних захворювань. Міжн. J. Mol. наук. 2020, 21, 8765. [CrossRef]

5. Сінгх, А.; Кукреті, Р.; Сасо, Л.; Кукреті, С. Окислювальний стрес: ключовий модулятор нейродегенеративних захворювань. Молекули 2019, 24, 1583.

6. Лін, М.Т.; Beal, MF Мітохондріальна дисфункція та окислювальний стрес при нейродегенеративних захворюваннях. Nature 2006, 443, 787–795 [PubMed]

7. Лігуорі, І.; Руссо, Г.; Курсіо, Ф.; Буллі, Г.; Аран, Л.; Делла-Морте, Д.; Гаргіуло, Г.; Теста, Г.; Качіаторе, Ф.; Bonaduce, D.; та ін. Окислювальний стрес, старіння та хвороби. Clin. інтерв. Старіння 2018, 13, 757. [PubMed]

8. Леві, Д.; Райхерт, Колорадо; Бидловський, С. П. Діяльність і поліморфізм параоксонази при хворобах похилого та літнього віку: огляд. Антиоксиданти 2019, 8, 118. [CrossRef]9. Роза-Фернандес, Л.; Мазеллі, Л.М.Ф.; Маеда, Нью-Йорк; Palmisano, G.; Bydlowski, SP Зовні всередину, навиворіт: протеомний аналіз ендотеліального стресу, опосередкованого 7-кетохолестерином. Chem. фіз. Ліпіди 2017, 207, 231–238. [CrossRef] [PubMed]

10. Роза Фернандес, Л.; Стерн, ACB; Кавальєрі, RDC; Ногейра, FCS; Домонт, Г.; Palmisano, G.; Bydlowski, SP 7-Кетохолестерин долає стійкість до ліків у клітинних лініях хронічного мієлоїдного лейкозу поза механізмом MDR1. J. Протеоміка 2017, 151, 12–23. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com