Роль параоксонази в нейродегенеративних захворюваннях людини. Частина 1

Анотація:

Організм людини має біологічні окисно-відновні системи, здатні протягом життя запобігати або пом’якшувати пошкодження, спричинені підвищеним окислювальним стресом. Одним з них є ферменти параоксонази (PON).

Біологічне окислення - це хімічна реакція, яка відіграє дуже важливу роль у нашому організмі. Це допомагає нам перетворювати поживні речовини в їжі в енергію і підтримує нормальну структуру і функції організму. Однак біологічне окислення не тільки корисне для організму, але й тісно пов’язане з когнітивними здібностями людини.

Дослідження окислення показує, що воно також відбувається в нашому мозку. Хоча окислення саме по собі не є хорошою річчю, правильне окислення відіграє дуже важливу роль у покращенні людської пам’яті та когнітивних функцій. Деякі дослідження показують, що люди з належною оксигенацією працюють краще, ніж люди з неправильною або надмірною оксигенацією.

Отже, як ми гарантуємо, що наші тіла отримують належну оксигенацію? Це не складно. По-перше, ми повинні забезпечити нормальне та здорове харчування та спосіб життя. Ми повинні споживати достатню кількість вітамінів і мінералів і уникати куріння і надмірного вживання алкоголю. Крім того, фізичні вправи є чудовим способом підвищити рівень окислення. Правильна фізична активність і фізичні вправи можуть допомогти нам підтримувати здоровий рівень окислення, збільшуючи використання кисню організмом.

Коротше кажучи, біологічне окислення тісно пов’язане з когнітивними здібностями та пам’яттю людини. Хоча окислення саме по собі не дуже добре, правильне окислення може допомогти нам покращити пам’ять, пізнання та інтелект. Ми можемо забезпечити наше тіло достатньою кількістю кисню за допомогою здорового харчування, способу життя та належних фізичних вправ. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Натисніть Знати, щоб покращити короткочасну пам'ять

Генетичний кластер PONs складається з трьох членів (PON1, PON2, PON3), які мають спільну структурну гомологію, розташованих поруч із хромосомою 7. Найбільш вивченим ферментом є PON1, який асоціюється з ліпопротеїнами високої щільності (ЛПВЩ), володіючи параоксоназною, арилестеразною та лактоназною активністю.

Завдяки цим характеристикам фермент PON1 асоціюється з розвитком нейродегенеративних захворювань. Тут ми оновлюємо знання про асоціацію ферментів PON та їхній поліморфізм і розвиток розсіяного склерозу (РС), аміотрофічного склерозу (БАС), хвороби Альцгеймера (БА) і хвороби Паркінсона (ХП).

Ключові слова: параоксонази; окислювальний стрес; розсіяний склероз; бічний аміотрофічний склероз; Хвороба Альцгеймера; Хвороба Паркінсона.

1. Введення

Протягом багатьох років біотехнологічні зміни та досягнення гарантували населенню значне збільшення очікуваної тривалості життя, яке не обов’язково передбачає підвищення якості життя та/або здорову старість.

Організм людини — це складний організм, який підтримує баланс основних біохімічних і фізіологічних функцій. Коли цей баланс порушується, організм людини починає відновлювати гомеостаз. Однак у деяких ситуаціях це неможливо, і в якості біологічної характеристики спостерігається пошкодження тканини, що супроводжується втратою функції та загибеллю клітин. Такі події можуть відбуватися в будь-якій частині людського тіла: шкірній, скелетній, м’язовій, серцево-судинній, дихальній, травній, сечовивідній, статевій та нервовій системах.

Коли спостерігається непоправне пошкодження нервової системи, встановлюється процес нейродегенерації. Ознаки та симптоми помітні в короткостроковій або довгостроковій перспективі, залежно від місця в центральній нервовій системі (ЦНС), де почалося пошкодження. Старіння вважається фактором ризику для початку дегенеративного процесу. Наприклад, на даний момент близько 50 мільйонів людей живуть з деменцією, і очікується, що до 2050 року це число зросте втричі (приблизно 152 мільйони людей) [1,2]. Етіологія деяких нейродегенеративних захворювань досі не з’ясована, оскільки вона багатофакторна. [3,4].

По-перше, існують різні нейродегенеративні захворювання, оскільки ЦНС складається з різних клітинних популяцій, у різних областях, з високоспеціалізованими та унікальними функціями. Однак деякі фактори ризику є поширеними серед цих захворювань, наприклад, вплив певних токсинів; наявність певних поліморфізмів; зміни метаболізму холестерину; зниження антиоксидантної активності та посилення окислювального стресу.

Усі ці фактори разом сприяють втраті функції та загибелі нервових клітин [5–8]. Необхідний транспорт людського холестеринового комплексу та спільна інтеграція між ліпопротеїнами, ферментами та аполіпопротеїнами (Apo), малюнок 1. Вільний холестерин може легко окислюватися активними формами кисню (АФК), утворюючи групу сполук, які називаються оксистеролами.

Оксистероли беруть участь у кількох патофізіологічних процесах, таких як стійкість до ліків, диференціація стовбурових клітин, проліферація клітин і смерть [9–16]. Вони також є індукторами нейрозапалення та відіграють роль у нейродегенеративних захворюваннях [17,18].

Іншим фактором, пов'язаним з нейродегенеративними захворюваннями, є підвищення оксидативного стресу в ЦНС. Окислювальні процеси клітинного метаболізму призводять до утворення активних форм кисню або азоту (RNS) внаслідок часткового відновлення молекулярного кисню (O2) як вільними електронами, так і радикалами [19,20].

Основними продуктами АФК, які утворюються після часткового відновлення O2, є синглетний кисень (1O2), O2•− і H2O2, тоді як у подальших реакціях утворюються гідроксильний радикал (OH•) і хлорноватиста кислота (HOCl) [19,20]. АФК і вільні радикали викликають прогресуюче пошкодження макромолекул, таких як ДНК, ліпіди, вуглеводи та білки [21,22]. Збільшення АФК заважає передачі клітинних сигналів, що призводить до кількох метаболічних змін, включаючи модифікацію проникності та текучості фосфоліпідних мембран. Крім того, також впливає активний і пасивний транспорт сполук і субстратів через мембранні клітини [21,22].

Організм людини має багато ферментативних систем для захисту від генотоксичного пошкодження, таких як цитохром P450, а також прямо чи опосередковано шляхом поглинання вільних радикалів, таких як параоксоназа (PON) [21]. Параоксонази захищають ЛПВЩ і ЛПНЩ від окислювального стресу шляхом видалення АФК, що утворюються в результаті метаболізму [23]. Тут ми представляємо основні докази, описані на людях, що пов’язують ферменти параоксонази з деякими з найпоширеніших нейродегенеративних захворювань, обговорюючи можливі механізми дії.

2. Родина параоксоназ

Сімейство параоксоназ складається з трьох ферментів: параоксонази 1 (PON1), параоксонази 2 (PON2) і параоксонази 3 (PON3), усі з яких мають антиоксидантну та гідролазну активність. Хоча ферменти PON широко поширені в організмі людини, ці ферменти в основному синтезуються в печінці. Вони присутні в різних тканинах і в основному пов'язані з клітинними мембранами і деякими ліпопротеїнами, хоча вільний фермент був описаний в крові.

Історично параоксоназу було названо на честь її здатності гідролізувати параоксон, сполуку класу фосфорорганічних інсектицидів, до метаболіту п-нітрофенолу [24]. In vivo параоксон, найбільш токсична форма, є окисленим продуктом біотрансформації паратіону [24] .

Сімейство PON може метаболізувати інші сполуки, такі як плукуронідні препарати, лактонні сполуки, арилові ефіри, ароматичні карбонові кислоти та ненасичені аліфатичні ефіри, циклічний карбонат, нервово-паралітичні гази та деякі класи карбаматних інсектицидів. ліпопротеїнів щільності (ЛПНЩ) [25–27].

2.1. Параоксоназа 1 (PON1)

Параоксоназа 1 — це кальцій-залежний глікопротеїн із 354 амінокислот із молекулярною масою 43-47кДа. У людей PON1 кодується в хромосомі 7 (7q213–221), синтезується переважно в печінці та в невеликих кількостях у тонкому кишечнику та нирках [30,31]. PON1 був вперше ідентифікований у ссавців протягом 1950-х років [32]. Його було виявлено в інших тварин, хоча його активність знижена [32–35].

PON1 закріплюється у фракції HDL3 ліпопротеїдів високої щільності (HDL) у плазмі [36]. Естеразна активність PON1 включає лактоназну, гомоцистеїн-тіолактонову (HTase) і арилестеразну (AREase) активності [36].

Зв’язування PON1 з HDL у кровотоці підтримує стабільну активність усіх ферментів PON1, рис. 3. Хоча більша частина циркулюючого PON1 міститься в HDL, його також можна знайти в ліпопротеїнах дуже низької щільності (VLDL) і постпрандіальних хіломікронах [37]. PON1 може переноситися від ЛПВЩ до ЛПДНЩ і до циркулюючих клітин, таких як ендотеліальні клітини та макрофаги, які контактують із ЛПВЩ [31].

Цей фермент зберігає свою сигнальну послідовність кінця N, яка є гідрофобною частиною, яка зв’язує фермент із HDL. Фермент має два сайти зв’язування кальцію: один для ферментативної стабільності, а інший необхідний для ферментативної гідролітичної активності. Селективна хімічна модифікація залишків аспарагінової (D) і глутамінової кислот (E) карбодіімідами запобігає зв’язуванню Ca2+ та інактивує PON1 людини. Він містить три залишки цистеїну в положеннях 353, 42 і 284.

Перший і другий із цих залишків утворюють дисульфідний місток через цистеїн 284, беруть участь в орієнтації PON1 або зв’язують його з субстратом (6) і, здається, є важливими для захисного ефекту PON1 проти окислення LDL [31,32,38].

PON1 має атеропротекторні та протизапальні властивості [39]. PON1 пригнічує утворення окислених LDL шляхом гідролізу лактонового кільця в молекулі гомоцистеїну тіолактону (HTL). Він також може розщеплювати деякі окислені ліпіди [39]. Дійсно, PON1 модулює метаболізм RNS, стимулює виробництво оксиду азоту та зменшує утворення пінистих клітин макрофагів [39].

Активність арилестерази та лактонази PON1 сприяє підтримці фізіологічних функцій ЛПВЩ як у клітинах, так і в тканинах. Зміни активності PON1 і функції ЛПВЩ пов’язані з фізіологічними станами, такими як вагітність і старіння, а також з патофізіологічними станами, такими як атеросклероз, діабет, цереброваскулярні та нейродегенеративні захворювання, перевантаження залізом, захворювання нирок, метаболізм ліків і детоксикація фосфорорганічних сполук [25,40]. –43].

Дієта, багата фруктами та овочами, оливковою олією, поліфенолами та флавоноїдами, такими як кверцетин, підвищує активність ферменту PON1, сприяючи зменшенню окисного стресу в процесі дегенерації [44–49].

2.3. Параоксоназа 3

PON3 є антиоксидантним ферментом гідролазою з приблизно 40-кДа, синтезованим у печінці. У плазмі PON3 зв’язується з HDL та аполіпопротеїном-AI і має сильні антиоксидантні властивості, але його концентрація приблизно на два порядки більша, ніж PON1 [63].

PON3 також експресується на низьких рівнях у нирках [32]. PON3 був останнім описаним ферментом у генетичному кластері родини параоксоназ. Наразі дуже мало відомо про його функцію та фізіологічні характеристики у людей. Ферменти PON3 і PON1 демонструють деяку подібність у структурі та гідролазній активності. Щодо структури, обидва ферменти мають три висококонсервативні залишки цистеїну (Cys) у положеннях -41; −283 і −351 у білковому ланцюзі [64]. Що стосується активності ферменту, PON3 може швидко гідролізувати циклічні карбонатні ефіри та лактони, головним чином ліки, такі як статинові лактони.

Арилестеразна активність PON3 майже не визначається порівняно з PON1 [65]. PON3 бере участь у гомеостазі тканин проти окисного стресу так само, як параоксонази-1 та -2. Дійсно, in vitro PON3 гідролізує деякі продукти, отримані в результаті процесу окислення, такі як окислені фосфоліпіди та (гідро)перекиси ліпідів в oxLDL, пригнічуючи каскад поширення окислення в інших ліпідах і фосфоліпідах [66].

Дійсно, попередні дослідження показали, що зниження концентрації PON3 пов’язане з ішемічною хворобою серця, ожирінням і хронічним захворюванням печінки [67–69]. Крім того, у частинках ЛПВЩ від пацієнтів із системним червоним вовчаком і цукровим діабетом першого типу спостерігалося зниження вмісту PON3, що було пов’язано з субклінічним атеросклерозом [70].

Крім того, нещодавні дослідження описали підвищену експресію PON3 у різних типах пухлинних клітин [56,71]. Наразі існує шість SNP, описаних у промоторній області гена PON3: C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G і A-4984G. Ці поліморфізми мають незначний або зовсім не впливають на концентрацію PON3 [66].

3. Нейродегенеративні захворювання

Здоровий людський мозок містить близько 100 мільярдів нейронів, які з’єднані між собою біохімічними механізмами, які називаються синапсами. Таким чином через нейронні ланцюги мозку створюється клітинна основа спогадів, думок, відчуттів, емоцій, рухів і навичок. Коли в ніші головного мозку відбуваються незворотні зміни, починається процес нейродегенерації, що призводить до різних типів нейродегенеративних захворювань, малюнок 4.

Цей процес може бути пов’язаний із змінами в нейронах і гліальних клітинах, а також із метаболічними змінами або системними захворюваннями, які змінюють проникність гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ) і можуть змінювати когнітивні функції [72,73]. Таким чином, мозок навколишнє середовище стає чутливим до патологічних змін із втратою клітинної функції, загибеллю клітин, посиленням нейрозапалення, окисного стресу та перекисного окислення ліпідів. Разом ці фактори впливають як на біохімічні, так і на фізіологічні властивості їхмієлінової оболонки [74]. Утворення мієліну в ЦНС відбувається внаслідок залучення плазматичної мембрани макроглії навколо аксона.

Структурний склад головного мозку складається з білків (близько 15-30%) і ліпідів (70-85%): холестерину (переважно неетерифікованого), фосфоліпідів і гліколіпідів у співвідношенні 2:2:1. Крім того, мозок містить приблизно 20–30% загального холестерину в організмі [74,75]. Обмін холестерину між центральною нервовою системою та кровообігом сильно обмежений; це допомагає уникнути пошкодження та пошкодження тканин [75–77]. Зв’язок між холестерином і нейродегенеративними захворюваннями існує давно [78]. Зміни ліпідного обміну в головному мозку пов’язані з агрегацією білків і початком утворення сенільних бляшок [79].

Крім того, у кількох останніх дослідженнях вміст холестерину та зміни в гені Apo-E асоціювали з факторами ризику погіршення когнітивних функцій і розвитку деменції [80,81]. Крім того, генотип Apo-Eε4 асоціюється з агрегацією -амілоїду та тау-білка, обидва асоціюються з розвитком деменції [82–85].

Цікаво, що Thorvaldsson та ін. [86] спостерігав нелінійний зв’язок між загальною концентрацією холестерину (низькі та високі значення) та погіршенням когнітивних функцій. Крім того, з часом знижується загальний рівень холестерину, а це пов’язано зі швидкістю когнітивного зниження. З іншого боку, Bennett et al. [87] не виявили зв’язку між загальним холестерином і фракціями плазми та тригліцеридами плазми з амілоїдним навантаженням у літньому віці. Однак можливо, що зміни ліпідного обміну можуть відбуватися в ЦНС без виявлених змін у кровообігу.

Для отримання додаткової інформації: 1950477648