uaМова
Головна / Знання / Зміст

Знання

Nutlin-3a для лікування вікової макулярної дегенерації

May 15, 2023

Ключові слова:анти-старіння, клітинне старіння, регенерація, сітківка, сенолітик

Вікова дегенерація жовтої плями (ВМД) є поширеним прогресуючим нейродегенеративним захворюванням пігментного епітелію сітківки (ПЕ), сітківки та судинної оболонки ока, яке є основною причиною погіршення зору. ВМД поділяють на ранню, проміжну та запущену форми. Ранній/проміжний ВМД (сухий ВМД) характеризується позаклітинними відкладеннями, включаючи друзи, пігментними змінами сітківки та потовщенням мембрани Бруха [1]. Розвинений ВМД також поділяється на дві морфологічні форми: вологий ВМД (неоваскулярний ВМД, нВМД) і сухий або атрофічний ВМД (географічна атрофія, ГА). ВМД, яка характеризується хоріоїдальною неоваскуляризацією (ХНВ), становить 10-20% від загальної кількості випадків ВМД і її можна лікувати за допомогою терапії антиваскулярним ендотеліальним фактором росту (VEGF). З іншого боку, сухий ВМД є причиною 80–90 відсотків випадків ВМД, а лікування, схвалене FDA, ще не доступне. Терапевтичні підходи, включаючи нейропротекцію, придушення запалення та інгібування комплементу, наразі досліджуються в клінічних дослідженнях [2]. Однак через патофізіологічну складність і багатофакторну природу сухого ВМД, включаючи ГА, розробка ефективного лікування залишається недосяжною.

Згідно з відповідними дослідженнями,Цистанхебуло виявлено значнийпроти старінняприносить користь, зменшуючи пошкодження клітин, запалення та окислювальний стрес, покращуючи когнітивні функції та покращуючи функцію мітохондрій. З огляду на ці переваги, цистанч має потенціал бути ефективною природною добавкою для тих, хто хоче «боротися» з симптомами старіння.

cistanche supplement

Натисніть «Де я можу купити цистанш».

Для отримання додаткової інформації:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Клітинне старіння, необоротний тип зупинки росту клітин, захищає від раку, але також сприяє погіршенню тканин, що лежить в основі старіння та вікових патологій [3]. Старіючі клітини накопичуються в тканинах з віком і приймають асоційований зі старінням секреторний фенотип (SASP). Ці клітини пов'язані з патофізіологією вікових захворювань, включаючи остеоартрит, атеросклероз, хронічне обструктивне захворювання легень і хворобу Альцгеймера [4]. Старіючі клітини також зустрічаються в сітківці та RPE у літніх людей і приматів. Клітинне старіння RPE пов’язане з потенційними причинами AMD, включаючи окислювальний стрес, пошкодження ДНК і мітохондріальну дисфункцію [5]. Тим не менш, роль старіючих клітин RPE у патогенезі та розвитку/прогресуванні AMD in vivo залишалася невідомою донедавна.

cistanche para que serve

У зв'язку з цим ми припустили, що клітинне старіння в RPE може представляти нову терапевтичну мішень для AMD. Ми створили індуковану хімічними речовинами мишачу модель, яка продемонструвала загальні ознаки клітинного старіння в RPE, включаючи збільшення експресії SA- -gal, p53, p21 і p16; релокалізація HMGB1; і запуск SASP [6]. Крім того, ми провели одноклітинний аналіз транскриптомів на основі секвенування РНК на контрольних і старіючих тканинах RPE, який виявив підвищену експресію генів, асоційовану зі старінням, і негативну регуляцію апоптозу, а також на специфічній популяції клітин [Lee et al., Communications Biology, в пресі]. Фенотипи, що спостерігаються під час клітинного старіння RPE, збігаються з важливими патологічними особливостями сітківки пацієнтів із сухим AMD, такими як збільшення субретинальних відкладень, зміни аутофлуоресценції очного дна та потовщення мембрани Бруха. У сукупності ці результати показують, що старіння в RPE може сприяти дегенерації сітківки [6].

Ми далі досліджували націлювання старіючого RPE. Розроблено два типи препаратів, які вибірково впливають на старіючі клітини, тобто ксеноморфні (пригнічують SASP) і аналітичні (вбивають старіючі клітини). Сеноморфні препарати полегшують хронічне запалення тканин, регулюючи вивільнення молекул SASP зі старіючих клітин. Було досліджено кілька препаратів, які покращують функцію мітохондрій і зменшують запалення, наприклад рапаміцин і метформін [7]. Однак ці агенти здійснюють складні біологічні ефекти та впливають на численні сигнальні шляхи, крім пригнічення SASP; таким чином, їх клінічна цінність у лікуванні нейродегенеративних захворювань, таких як ВМД, залишається невизначеною [8]. Потрібні більш фундаментальні та інноваційні стратегії. Усунення джерела хронічного запалення шляхом видалення старіючих клітин може покращити гомеостаз тканин і полегшити деякі захворювання. Подібним чином видалення старіючих клітин RPE може послабити дегенерацію сітківки та збільшити здатність до регенерації тканини сітківки.

cistanches herba

Ми доклали зусиль і досягли успіху в розробці методу протидії старінню RPE для лікування AMD (рис. 1). Ми використали сенолітичний препарат, який вибірково індукує апоптоз у старіючих клітинах RPE шляхом націлювання на білки, пов’язані з антиапоптичними шляхами [6]. Ґрунтуючись на наших спостереженнях вищих рівнів р53 у старіючих клітинах RPE, ніж у нестаріючих клітинах, ми припустили, що антагоніст MDM2 порушить взаємодію білка MDM2/p53, підвищить активність р53 і запустить p53-залежний апоптоз у старіючих клітинах. Сенолітичний ефект потужного інгібітора MDM2/p53 Nutlin-3a був підтверджений на хімічно індукованій мишачій моделі, Alu-індукованій GA моделі та старих мишах. Усунення старіючих клітин RPE за допомогою Nutlin-3a зменшило рівні маркерів старіння, компонентів SASP і аутофлуоресцентних точок/відкладень очного дна. Крім того, функціональна оцінка за допомогою електроретинограми показала значне відновлення зорової функції після лікування Nutlin-3a. Наше дослідження показує, що клітинне старіння RPE може бути ключовим фактором AMD і, таким чином, може бути новою терапевтичною мішенню для AMD.


Не існує схваленого лікування сухого ВМД. Більшість стратегій, розроблених на сьогоднішній день, тимчасово перешкоджають дегенерації тканин шляхом зменшення запалення або дисрегуляції комплементу за допомогою протизапальних, антиоксидантних або антиангіогенних засобів. Було проведено численні клінічні випробування пацієнтів із сухим ВМД, але лише деякі з них отримали частково позитивні результати. Наше дослідження надає перші докази використання сенолітичної сполуки як багатообіцяючого підходу для лікування сухого ВМД. Враховуючи наші висновки, необхідні подальші дослідження для розробки нової аналітики AMD, наприклад більш специфічної аналітики, націленої на мітохондрії в старіючих клітинах з періодичним дозуванням і більш тривалим спостереженням. Необхідно також дослідити терапевтичні механізми цих засобів для лікування ВМД.

cistanche reddit

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Спайд Р.Ф. Сітківка. 2018 рік; 38:891–99. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000001732 PMID:28557901

2. Holz FG та ін. JAMA Офтальмол. 2018 рік; 136:666–77. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2018.1544 PMID:29801123

3. Чайлдс Б. Г. та ін. Nat Med. 2015 рік; 21:1424–35. https://doi.org/10.1038/nm.4000 PMID:26646499

4. Jeon OH та ін. Nat Med. 2017 рік; 23:775–81. https://doi.org/10.1038/nm.4324 PMID:28436958

5. Sun N та ін. Mol Cell. 2016 рік; 61:654–66. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.01.028 PMID:26942670

6. Chae JB та ін. Геронаука. 2022; 44:1885. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00523-5 PMID:35294698

7. Моїсеєва О та ін. Старіння клітини. 2013 рік; 12:489–98. https://doi.org/10.1111/acel.12075 PMID:23521863

8. Бліцер А.Л., та ін. JAMA Офтальмол. 2021 рік; 139:302–09. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.6331 PMID:33475696

cistanche amazon

Фінансування: це дослідження було підтримано Національним дослідницьким фондом Кореї та фінансовано Міністерством науки та ІКТ (NRF-2020M3A9D8038188, NRF-2020R1A2C2101941, NRF-2020M3A9D8038190, NRF{{ 12}}M3A9D8038190 і 2020R1A2C1101377).

Авторське право: © 2022 Chung and Kim. Це стаття відкритого доступу, яка розповсюджується відповідно до ліцензії Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), яка дозволяє необмежене використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії за умови вказівки автора та джерела.

Для отримання додаткової інформації: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Вам також може сподобатися