Ядерні сіртуїни та старіння імунної системи

Будь ласка зв'яжітьсяoscar.xiao@wecistanche.comдля отримання додаткової інформації

Анотація:З віком імунна система зазнає серйозних змін, що призводить до зміни імунної популяції, постійного запалення та зниження здатності створювати ефективні імунні відповіді проти патогенів і ракових клітин. Зміни в імунній системі, пов’язані зі старінням, пов’язані з іншими захворюваннями, пов’язаними з віком, що свідчить про те, що омолодження імунної системи може забезпечити можливий шлях до покращення загального стану здоров’я людей похилого віку. Сімейство білків Sir2, які також називають сіртуїнами, широко бере участь у гомеостазі геному, клітинному метаболізмі та старінні. Сиртуїни є ключовими особами, які реагують на стрес клітини та навколишнього середовища, і, у випадку ядерних сіртуїнів, вони роблять це, спрямовуючи відповіді на хроматин, що включає регуляцію експресії генів, репресію ретротранспозонів, покращене відновлення пошкоджень ДНК і точну сегрегацію хромосом. В імунній системі сіртуїни інструктують клітинну диференціацію від кровотворних попередників і сприяють поляризації та активації лейкоцитів. У гемопоетичних стовбурових клітинах сіртуїни захищають стан спокою та стовбурові, щоб запобігти виснаженню клітин. Регуляція виробництва цитокінів, яка у багатьох випадках вимагає регуляції NF-KB, є найкраще охарактеризованим механізмом, за допомогою якого сіртуїни контролюють вроджену імунну реактивність. У адаптивному імунітеті сиртуїни сприяють диференціюванню підгрупи Т-клітин, контролюючи головні регулятори, забезпечуючи тим самим оптимальний баланс залежних від Т-клітин хелперів (Th). Сиртуїни дуже важливі для імунної регуляції, але засоби, за допомогою яких вони регулюють імуностаріння, недостатньо вивчені. Цей огляд містить комплексний огляд змін, пов’язаних зі старінням імунної системи, і її потенційний зв’язок із роллю ядерних сіртуїнів в імунних клітинах і загальному старінні організму. Враховуючи властивості сиртуїнів проти старіння, розуміння того, як вони сприяють імунній відповіді, є життєво важливим і може допомогти нам розробити нові стратегії для покращення імунної ефективності в організмі, що старіє.

Ключові слова:сіртуїни; епігенетика; старіння; імунна система; імунне старіння; запалення

1. Введення

З віком функції клітин і організму неминуче порушуються.біофлавоноїдиЗі збільшенням середнього віку суспільств зростає кількість дослідницьких зусиль, спрямованих на вивчення молекулярних і клітинних основ старіння. Кінцева мета — подовжити тривалість життя чи здоров’я за допомогою терапії чи звичок, які або відстрочують появу дегенеративних синдромів, або полегшують їхні наслідки. У 2013 році Лопес-Отін та ін. визначив дев'ять ознак старіння ссавців з клітинної точки зору. Це включало зміни в епігеномі, геномну нестабільність, дисфункцію мітохондріальних і стовбурових клітин, а також втрату протеостазу [1]. Втрата клітинної придатності в результаті прогресивного розвитку цих патологічних дефектів зрештою порушує функції організму і, як очікується, буде терапевтично цільовою.

Натисніть тут, щоб дізнатися більше

У цьому контексті імунна система зараз визнана важливою рушійною силою процесу старіння. Наприклад, специфічна делеція фактора репарації ДНК Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) у гемопоетичних стовбурових клітинах призводить не тільки до більшого пошкодження ДНК у підтипах імунних клітин, але також до передчасного старіння та старіння організму. Крім того, трансплантації старих спленоцитів молодим мишам достатньо для прискорення фенотипу старіння, тоді як трансплантація молодих спленоцитів старим мишам знижує маркери старіння в кількох неімунних тканинах [2].

Cistanche може омолоджувати старіння

Незважаючи на ці інтригуючі нещодавні дані, механізми, за допомогою яких старіння впливає на імунну функцію, вже давно викликають інтерес. Правильна імунна функція значною мірою залежить від узгодженої дії його різноманітних компонентів, і старіння імунних клітин спостерігається практично у всіх типах імунних клітин. Таким чином, кумулятивні збурення у фізіології імунної системи зрештою знижують її здатність реагувати як на екзогенні, так і на ендогенні ураження[3]. Практичні наслідки імунодефіциту включають дефектне очищення пошкоджених і потенційно шкідливих клітин; супутнє підвищення маркерів старіння в неімунних органах; підвищений ризик розвитку раку, діабету, нейродегенеративних розладів, аутоімунних захворювань та інших захворювань; і погана реакція на інфекції та вакцини [4-6]. Одним з основних проявів вродженого імунного старіння є кінозйомка, стійке запалення низького ступеня, яке поступово призводить, серед іншого, до виснаження гемопоетичних стовбурових клітин (HSC) і Т-клітин, таким чином порушуючи імунну функцію.купити цистанчеКрім того, вважається, що запалення сприяє виникненню залежних від віку захворювань [7]. Наприклад, загострена реактивність мікроглії (тип макрофагів у мозку) пов’язана з нейротоксичністю та нейродегенеративними захворюваннями [8]. Разом ці дефекти імунної функції значно підривають фізіологію організму, підкреслюючи центральну роль імуностаріння в загальному процесі старіння.

Сіртуїни є еволюційно законсервованим сімейством білків, які містять NADt-залежну деацетилазу та АДФ-рибозилтрансферазу. У ссавців існує сім сіртуїнів [10], які можуть бути локалізовані або в ядрі, як у випадку SIRT1, SIRT6 і SIRT7, або в мітохондріях, як у випадку SIRT3, SIRT4 і SIRT5.SIRT2 в основному знаходиться в цитоплазмі, але зв’язується з хромосомами під час мітозу. Сиртуїни сприяють адаптації клітин до стресу, регулюючи епігенетику в ядрі, клітинний метаболізм у мітохондріях і перехресні перешкоди між ними. Ядерні сіртуїни регулюють функцію хроматину через складні регуляторні мережі гістонових і негістонових субстратів. У цьому відношенні сіртуїн-залежна регуляція епігенетичної інформації тісно пов’язана з ацетилюванням лізину (K) гістонів H3 і H4, включаючи H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac і H3K36ac (рис. 1). Важливо, що сиртуїн -залежне деацетилювання гістонів тісно пов'язане з регуляцією метилювання гістонів (me) тих самих або сусідніх залишків лізину. Наприклад, SIRT1 керує утворенням гетерохроматину через деацетилювання H3K9ac і активацію супресора варіегації 3-9 гомолога 1 (SUV39H1) [11], тим самим збільшуючи H3K9me3, архетипову гетерохроматичну позначку. Під час переходу G2/M SIRT2 підтримує конденсацію хромосом шляхом деацетилювання H4K16ac і одночасної активації протеїну 7 (PR-SET7) метилтрансферази, що містить домен PR/SET, для індукування монометилювання H4K20 (H4K20mel) [12], іншої епігенетичної мітки з репресивними функціями. SIRT6 відіграє важливу роль у глушенні генів [13], відновленні пошкоджень ДНК [14] і сегрегації хромосом [15] через регуляцію H3K9ac, H3K56ac і H3K18ac відповідно, а SIRT7 функціонує в глушенні генів [16] і ретротранспозонів [17] і ДНК відновлення пошкоджень [18] шляхом деацетилювання H3K18ac і H3K36ac. Слід особливо відзначити, що під клітинним стресом авторибозилювання SIRT7 призводить до його залучення до хроматину через взаємодію макро-H2Al, що призводить до адаптації транскрипції гена [16]. Сіртуїни є повсюдно експресованими білками, які відіграють важливу роль у багатьох тканинах [19]. На рівні організму ядерні сіртуїни відіграють важливу роль у визначенні початку старіння та тривалості здоров’я. SIRT1, SIRT6 і SIRT7 асоціюються з довголіттям людини та гризунів [20-22], а миші, які надмірно експресують SIRT6 у всьому тілі або SIRT1 зокрема в мозку, подовжують тривалість життя [23,24]. Відповідно, миші з дефіцитом генів Sirt1, Sirt6 і Sirt7 розвивають прогероїдоподібні синдроми [18,25,26], а миші з дефіцитом Sirt2- мають підвищений ризик раку[12,27]. Сиртуїни значною мірою експресуються в імунних клітинах і відіграють багато ролей у виробленні цитокінів, запаленні та розвитку вроджених і адаптивних реакцій. Тут ми розглядаємо роль ядерних сиртуїнів в імунних клітинах і обговорюємо їхні зв’язки зі старінням імунної системи.

2.HSCS

ГСК відповідають за тривале утворення типів клітин крові, і їх можна класифікувати як довгострокові та короткострокові. Довготермінові HSC (LT-HSC) — це популяція, що знаходиться в стані спокою, яка підтримує генерацію типів клітин крові протягом усього життя. Спочатку вони диференціюються в короткочасні HSC (ST-HSC), які здатні відновлювати мієлоїдні та лімфоїдні відділи протягом кількох тижнів (рис. 2). Під час старіння HSC зазнають значного вікового погіршення. Внутрішні та зовнішні клітинні зміни прогресивно починають старіти HSC, щоб сформувати фенотип, який нагадує фенотип активованих молодих HSC [28]. У стабільному стані молоді HSC знаходяться в стані спокою, якщо тільки не виникають проблеми з організмом, зокрема інфекції, і в цьому випадку вони різко перемикають свій метаболізм, щоб підтримувати масове виробництво de novo клітин-попередників імунної системи. Таким чином, збільшення частоти цих викликів з віком разом із хронічним запаленням і стресовими факторами організму поступово порушують стан спокою HSC. Аномальна активність HSC зрештою призводить до виснаження HSC, зниження здатності до регенерації та мієлоїдного зміщення [29]. Крім того, клональний кровотворення допомагає ієрархічно послабити придатність імунної системи в міру її старіння. У старих HSC дефектна репарація ДНК, кумулятивне пошкодження ДНК і стрес реплікації все частіше викликають геномну нестабільність, яка може бути клонально успадкована їх клітинним потомством [30]. Таким чином, старіння HSC впливає на кількість і якість клітин-попередників і зрілих імунних клітин.

Малюнок 2. Огляд онтогенезу імунної системи та її зв’язку з активністю ядерного сіртуїну. Гемопоез починається в кістковому мозку через послідовну диференціацію гемопоетичних стовбурових клітин (HSC) у різні клітини-попередники імунної системи (верхня частина). Клітини вродженого імунітету походять від загального мієлоїдного попередника (MCP) і включають різні типи імунних клітин, включаючи моноцити (Mo), макрофаги (Mϕ), еозинофіли (Eos), базофіли (Baso) і нейтрофіли (Neu) (ліва нижня частина). Загальні лімфоїдні клітини-попередники (CLP) дають початок B-клітинам у кістковому мозку та T-клітинам у тимусі (thy) (права нижня частина). Природні клітини-кілери (NK), незважаючи на те, що вони мають лімфоїдне походження, відіграють важливу роль у вродженому імунітеті проти пухлин і клітин, інфікованих вірусами. Дендритні клітини (ДК) мають лімфоїдне та мієлоїдне походження (на цьому малюнку не показано) і знаходяться на межі вродженого та адаптивного імунітету. Піктограми сиртуїнів позначають ролі, специфічні для типу клітин сиртуїнів. ST-HSC: короткочасний HSC; LT-HSC: гонг-термін; MPP: мультипотентний попередник. Фігура створена за допомогою BioRender.com.

Водночас метаболічна дерегуляція, епігенетичні зміни та втрата мітохондріального гомеостазу є ключовими ознаками старіння HSC [28,29]. Ці дефекти сильно взаємопов’язані, і сіртуїни, як було запропоновано, розташовані на їх перехресті [29]. Дійсно, SIRT1, SIRT2 і SIRT7 знижуються під час старіння в HSC (рис. 2 і 3), а експресія SIRT7 знижується в старіючих iPSC [31-33]. Крім того, цільова мітка гістону H4K16ac SIRT1 і SIRT2 зменшується в старих HSC [34].Кілька досліджень показали, що SIRT1 має важливе значення для цілісності HSC і для підтримки їхньої здатності до самовідновлення та специфікації походження. Sirt1/HSC повторюють кілька характеристик старих HSC [39]. Подібно до того, що спостерігається під час старіння, Sirtl/HSC виходять із стану спокою та демонструють підвищене пошкодження ДНК та накопичення АФК. Примітно, що активність фактора транскрипції Forkhead Box (FOXO3), який підтримує здатність до спокою та самовідновлення в HSC, позитивно регулюється деацетилюванням SIRT1 у HSC та інших типах клітин.цистанчДелеція SIRT1 у дорослих мишей робить HSC мієлоїдними зміщеними та індукує анемію та лімфопенію. Подібним чином, кілька генів, які зазвичай підвищуються в старих HSC, демонструють підвищену експресію після видалення Sirt1. Під час старіння кількість HSC парадоксальним чином збільшується внаслідок втрати стану спокою, що закінчується зниженням регенераційної здатності HSC. Відповідно, за відсутності SIRT1 збільшується частота клітин LSK (Linage-Sca-1 плюс Kit plus, гетерогенна клітинна популяція, що містить HSC) і LT-HSC, хоча частота ST-HSC не змінюється [39]. ]. Навпаки, гостре фармакологічне інгібування SIRT1 за допомогою сиртинолу (табл. 1) у мишачих фетальних клітинах LSK знижує частоту клітин LSK, що вказує на те, що тимчасова або хронічна втрата активності SIRTI може мати різні наслідки для біології HSC. У клітинах LSK, культивованих ex vivo, інгібітор пан-сіртуїну нікотинамід (NAM) сприяє диференціюванню HSC, тоді як агоніст сіртуїну ресвератрол підтримує стволовість, пригнічуючи диференціацію HSC. Подібним чином клітини LSK, культивовані in vitro мишей Sirtl/, демонструють нижчу здатність до самовідновлення внаслідок механізму, що включає пригнічення FOXO, активацію p53 та накопичення ROS [35].Хоча було зареєстровано зниження регуляції SIRT1 у літніх HSC, є деякі суперечливі результати з цього приводу, тому це є предметом дискусії. Rimmele та його колеги повідомили на мишах, що експресія SIRT1 була вищою в клітинах LSK, ніж у клітинах загального кісткового мозку (BM), тоді як старі мишачі HSC експресували знижені рівні SIRT1 [39]. Навпаки, Chambers et al. не виявили будь-якого вікового зниження транскрипційної регуляції SIRT1 у мишачих HSC [32]. Дослідження, проведене Xu et al. також не виявили диференціальної експресії SIRT1 в клітинах LSK від старих мишей. Проте вони повідомили про цікавий механізм, за допомогою якого рівні білка SIRT1 знижуються після транскрипції внаслідок селективної аутофагічної деградації білка SIRT1 [49].

Сиртуїни також беруть участь у збереженні мітохондріальної цілісності в HSC під час старіння. Дійсно, SIRT2 було пов’язано з підтримкою гомеостазу HSC у літніх мишей через пригнічення піринового домену сімейства NLR, що містить 3 (NLRP3)інфламмасому, мультимерний білковий комплекс, який бере участь у сприйнятті молекулярних структур, пов’язаних із пошкодженням і патогеном. У літніх HSC, мітохондріальний стрес може спровокувати активацію NLRP3, а аномальна активація запалення NLRP3, як відомо, спричиняє загибель клітин і функціональне зниження HSC під час старіння.cistanche АвстраліяУ той час як молоді Sirt2/миші мають нормальні частоти HSC з повною регенеративною здатністю, у старих мишей Sirt27 частота HSC нижча. Примітно, що SIRT2 експресується на знижених рівнях у літніх HSC, що пов’язано з більшою активацією запалення NLRP3, таким чином представляючи вірогідний механізм зниження HSC у літніх Sirt2-/мишей [36].

SIRT6 не був безпосередньо пов’язаний із HSC у контексті старіння, але відомо, що він необхідний для спокою та добробуту HSC. Дефіцит SIRT6 призводить до прогероїдного фенотипу HSC через епігенетичну дисрегуляцію сигналізації Wnt. На гомеостаз HSC значною мірою впливають ліганди Wnt і передача сигналів, які допомагають підтримувати цілісність HSC [50,51]. SIRT6 взаємодіє з фактором транскрипції сигналу Wnt LEF1 (фактор зв’язування лімфоїдного підсилювача 1), який рекрутує SIRT6 до цільових генів Wnt. На промоторах цих генів SIRT6 деацетилює свою мішень H3K56ac і тим самим пригнічує їх експресію.переваги cistancheЗа відсутності SIRT6 гени-мішені Wnt надмірно експресуються, що призводить до аномальної проліферації HSC, що зрештою призводить до виснаження HSC і зниження здатності до самовідновлення. Цей дефіцитний фенотип Sirt6 можна повернути шляхом пригнічення передачі сигналу Wnt [37].

SIRT7 сильно експресується у всій кровотворній системі [52]. Миші з нокаутом SIRT7 демонструють прогероїдний фенотип у всьому тілі [18], а Sirt7/HSC демонструють кілька характеристик старих HSC: втрату спокою, мієлоїдний зсув та підвищену схильність входити в клітинний цикл при стимуляції цитокінами ex vivo [31]. ]. У HSC SIRT пригнічує експресію кількох генів, що кодують мітохондріальні рибосомальні білки та транскрипційні фактори шляхом прямої взаємодії з їхніми промоторами залежним від ядерного респіраторного фактора 1 (NRF1). Старі імунні клітини демонструють мітохондріальну дисрегуляцію, яка включає неефективну функцію мітохондрій і збільшення маси мітохондрій [38] Мітохондріальна дисфункція призводить до накопичення неправильно згорнутих білків і викликає мітохондріальну розгорнуту білкову відповідь (mtUPR), адаптивну реакцію, яка спрямована на відновлення скомпрометованого мітохондріального протеостазу. . Sirt7/HSC демонструють збільшену мітохондріальну масу та посилену базальну експресію генів mtUPR, у той час як SIRT7-падає. клітини вниз (KD) демонструють неефективне очищення від неправильно згорнутих білків. Це свідчить про те, що HSC Sirt7-h піддаються конститутивному мітохондріальному стресу, що змушує їх приймати фенотип старих імунних клітин. У старих ГСК транскрипція рибосомної ДНК (рДНК) була пов’язана з реплікацією та збільшенням пошкодження ДНК. SIRT7 є основним регулятором транскрипції рДНК [52], який діє через контроль різних компонентів основного механізму транскрипції, але чи може ця функція відігравати роль у протеостазі та метаболізмі у старих ГСК, невідомо.

3. Вроджений імунітет

Вроджений імунітет включає різні типи клітин, у тому числі природні клітини-кілери (NK), різні популяції макрофагів, моноцити, дендритні клітини, нейтрофіли, еозинофіли та базофіли (рис. 2). Вроджені імунні клітини походять із гемопоетичних стовбурових клітин у кістковому мозку та, у деяких випадках, через пряме самооновлення [53]. У дорослому віці клітини вродженого імунітету знаходяться в більшості наших тканин, де вони відіграють важливу роль у відповіді на зовнішні загрози та гомеостазі тканин. Чисельність, розподіл і функції клітин вродженого імунітету помітно змінюються зі старінням, довгострокова та конститутивна низькоякісна секреція прозапальних цитокінів є важливою ознакою, що сприяє процесу старіння. Дійсно, цей стан хронічного запалення, або запалення, є типовою ознакою імуностаріння, яке активно сприяє погіршенню імунних і неімунних тканин [54]. Сиртуїни регулюють функцію клітин вродженого імунітету на багатьох рівнях, що має важливий вплив на імунну систему та старіння організму (рис. 2). Здебільшого зниження регуляції сиртуїну в клітинах вродженого імунітету людини пов’язане з прозапальними процесами, і вважається, що їх надмірна експресія захищає тканини. Подібним чином дефіцит сиртуїну всього тіла або мієлоїдної тканини у мишей призводить до розвитку різних запальних станів, включаючи аутоімунітет, ожиріння та нейродегенерацію [55-58].

Ця стаття взята з Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes