Нестероїдна МРА в лікуванні кардіоренальних захворювань: від механізму до клінічної оцінки

За існуючих методів лікування пацієнти з серцевою недостатністю та хронічною хворобою нирок (ХНН) залишаються у групі високого ризику несприятливих наслідків і прогресування. Стероїдні антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (MRA), такі як спіронолактон і еплеренон, можуть знизити смертність пацієнтів, але існує високий ризик побічних ефектів, тому клінічне застосування обмежене, нестероїдні MRA Дослідження та розробка препарату мають приніс нові можливості для лікування захворювань серця і нирок.

Клацніть, щоб перевірити цистанче на захворювання нирок

Нестероїдні МРА мають високу спорідненість і селективність до мінералокортикоїдних рецепторів (МР) і відрізняються від стероїдних МРА за фізико-хімічними властивостями, фармакодинамікою та фармакокінетикою. Нестероїдні MRA мають корисну протизапальну, дисфункціональну, антиремоделюючу та антифіброзну дію на нирки, серце та судинну систему.

В Японії еплеренон схвалений для лікування есенціальної гіпертензії та досліджувався при діабетичній нефропатії. Фінеренон був схвалений для лікування хронічної хвороби нирок, пов’язаної з діабетом 2 типу. Порівняно зі стероїдним MRA, фінренон є більш ефективним у інгібуванні рецепторів MR та фіброзу та має більш рівномірний розподіл у серці та нирках. Дослідження фази 3 FIGARO-DKD і FIDELIO-DKD продемонстрували, що фінренон зменшував серйозні ниркові та серцево-судинні події у пацієнтів із хронічною хворобою нирок, пов’язаною з діабетом 2 типу. Нестероїдні MRA в даний час оцінюються у пацієнтів із серцевою недостатністю та в комбінації з інгібіторами SGLT2.

Мінералокортикоїдний рецептор є важливою терапевтичною мішенню при серцево-ниркових захворюваннях

Мінералокортикоїдний рецептор є ліганд-активованим ядерним фактором транскрипції, який експресується в шлунково-кишковому тракті, серці, мозку, нирках, імунних клітинах і судинній системі. MR має подібну спорідненість до багатьох ендогенних стероїдів, включаючи прогестерон, кортизол і альдостерон.

У ниркових епітеліальних клітинах активація MR призводить до затримки натрію та рідини через посилення активності епітеліальних натрієвих каналів (ENaC) і екскреції K plus. У центральній нервовій системі МР може відігравати певну роль у регуляції артеріального тиску; у жировій тканині гіперактивація МР може бути пов’язана з інсулінорезистентністю та метаболічним синдромом. У серці, нирках і судинах гіперактивація МР пов’язана з ремоделюванням тканин, дисфункцією, запаленням і фіброзом.

Існує складний взаємозв’язок між серцевою недостатністю та хронічною хворобою нирок. Хронічне перевантаження об’ємом і тиском, анемія, нейрогормональна дисрегуляція (включаючи РААС та активацію симпатичної нервової системи), окислювальний стрес, запалення та фіброз, а також прямі ефекти уремічних токсинів можуть спричинити ремоделювання та, зрештою, серцеву та ниркову недостатність. Ці метаболічні, гемодинамічні та запальні/фіброзні процеси є важливими мішенями для терапії. Серед них запалення, фіброз і ремоделювання, викликані МР, є важливими терапевтичними цілями для серцево-ниркових захворювань. Клітинний типоспецифічний МР-антагонізм у кардіоміоцитах і мієлоїдних клітинах може бути пов’язаний зі зменшенням запалення та фіброзу, дисфункцією органів і патологічним ремоделюванням, одночасно знижуючи ризик гіперкаліємії, пов’язаної з епітеліальним інгібуванням МР.

Нестероїдна МРА при серцево-ниркових захворюваннях: переваги та клінічна оцінка

У червні 2022 року фінренон був схвалений у Китаї для лікування хронічної хвороби нирок, пов’язаної з діабетом 2 типу. Порівняно з еплереноном і спіронолактоном, фінренон є більш селективним щодо МР, має менший вплив на інші стероїдні рецептори та іонні канали та більше накопичується в нирках. Фінеренон є менш ліпофільним, більш полярним і не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Фінеренон не має активних метаболітів, короткий період напіврозпаду, гіперкаліємія швидше піддається корекції, менше впливає на артеріальний тиск.

Доклінічні та клінічні дані свідчать про те, що фінренон є важливим препаратом для лікування серцево-ниркових захворювань. Експерименти на тваринах показали, що порівняно з еплереноном фінренон покращує гіпертрофію міокарда та нирок, BNP та протеїнурію, а також експресію прозапальних/профіброзних генів у серцевій та нирковій тканинах. Дослідження 3 фази FIDELIO-DKD і FIGARO-DKD продемонстрували, що фінренон має як ренопротекторну дію, так і покращує серцево-судинні результати у пацієнтів із хронічною хворобою нирок, пов’язаною з діабетом 2 типу. Дослідження FIDELITY (n=13, {{10}}26) ще більше підтвердило клінічну користь фінренону зі зниженням загального серцево-судинного ризику на 14 відсотків (HR 0.{{ 11}}, 95-відсотковий ДІ: 0.78, 0.95) і сукупне зниження ризику ниркових наслідків на 23 відсотки (HR 0.77, 95-відсотковий ДІ: 0,67, 0,88). Фінеренон добре переносився.

Попередньо визначені підгрупові аналізи FIDELIO-DKD продемонстрували стійкі переваги для комбінованої серцевої та ниркової кінцевої точки у пацієнтів, які отримували лікування фінреноном, незалежно від того, чи хворі мали серцеву недостатність на початку. Аналіз підгрупи FIGARO-DKD показав, що ризик нової серцевої недостатності був значно знижений у групі фінренону (HR 0.68, 95% ДІ: 0.50, { {13}}.93). Результати дослідницького аналізу свідчать про те, що зниження може бути більшим у пацієнтів, які отримували інгібітор SGLT2 на початковому етапі. Результати попереднього аналізу FIDELIO-DKD показали, що файнренон також знижує частоту нової фібриляції/тріпотіння передсердь (HR 0.71, 95% ДІ: 0.53, 0.94).

Дослідження FIND-CKD досліджуватиме ефективність фінренону у запобіганні прогресуванню захворювання нирок у пацієнтів із ХХН без діабету. Дослідження FINEARTS-HF було розроблено для оцінки впливу файнренону на зведену кінцеву точку госпіталізації з серцевою недостатністю та серцево-судинну смерть у пацієнтів із серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду (HFpEF). Дослідження CONFIDENCE оцінюватиме комбінацію фінренон плюс емпагліфлозин у хворих на діабет із ХХН.

З постійним накопиченням клінічних доказів очікується, що нестероїдна МРА стане важливим методом лікування в усьому спектрі серцево-ниркових захворювань.