Повідомляється, що з використанням природних сполук користуються попитом нові докази 2

Будь ласка зв'яжітьсяoscar.xiao@wecistanche.comдля отримання додаткової інформації

6. Комбіновані синергетичні ефекти управління поліфенолами

Синергічні терапевтичні ефекти виникають або проявляються за допомогою комбінації (принаймні) двох поліфенолів. Наприклад, два поліфеноли разом (ресвератрол і кверцетин) значно підвищують відсоток старіючих клітин у культивованих клітинах гліоми, ніж при одноразовому застосуванні [124]. Поліфеноли також посилили протиракову дію традиційних хімічних методів лікування та терапії. Ресвератрол посилив індуковане темозоломідом старіння та ще більше знизив резистентність клітин гліоми до темозоломіду [132]. Крім того, ресвератрол показав, що резистентність ракових клітин до паклітакселу можна повторно сенсибілізувати, а резистентність недрібних клітин легенів до гефітинібу можна подолати шляхом збільшення відповідної внутрішньоклітинної концентрації при застосуванні разом із гефітинібом [133].

Лікування ресвератролом також призвело до більшої кількості розпадів ДНК і виробництва активних форм кисню (АФК), що збагачувало іонізоване випромінювання передчасне старіння та знижувало радіорезистентність клітин раку легенів [134]. Комбінована схема, стійка до доксорубіцину, дозволила стійким до доксорубіцину клітинам раку шлунка відновити свою чутливість до препарату, повернути назад епітеліально-мезенхімальний перехід і сприяти апоптозу в клітинах in vitro [135]. Одинадцять із цих випадків пов’язані з блискучою роллю поліфенолів у медичних/радіорезистентних ракових пухлинах. Потенційні протипухлинні ефекти ресвератролу узагальнено на малюнку 3.

Поліфенольні сполуки зазвичай входять до раціону людини, і нещодавні результати свідчать про те, що нейрофіброматоз 1 був успішним у лікуванні пацієнтів шляхом поєднання куркуми та медельїнської дієти, дієти, багатої на поліфеноли [136].стебло цистанчіКомбінована терапія ресвератролом та іншими поліфенолами може посилити ефект лікування, що застосовується до пацієнта, і може знизити резистентність ракових клітин, одночасно збільшуючи ефективність клінічної терапії за допомогою радіації або ліків.

7. Клінічні випробування та терапевтичний потенціал ресвератролу

Зауважте, що дози ресвератролу, які використовуються в клітинних культурах, і концентрації in vivo часто відрізняються. Наприклад, різні дослідження показали, що ресвератрол має сигнальний ефект від 10 мкМ до 100 мкМ на використовувані концентрації 【95】. З іншого боку, середній рівень ресвератролу в плазмі становив лише 25 мг ресвератролу, що дорівнює сильному гнилому вину та 2,4 мкхв у людини з перехідною дозою 5 г【137】. Коли нижчі рівні додаються до клітин, результати непередбачувані, часто без будь-яких ефектів[138]. Зокрема, 2-3 порядки величини перевищують дієтичні дози ресвератролу в добавках, які також доступні в різних дослідженнях【139】. Рівні в плазмі становлять 2-18 мкМ при одній дозі ресвератролу 【140】. Вісім тижнів споживання 3 г щодня людьми з ожирінням призвело до швидкої та значної кон’югації ресвератролу [141]. Тривалість дослідження коливається від гострого опромінення до декількох днів опромінення до одного року [14,142,143]. У більшості досліджень ресвератрол дають людям протягом 1-3 місяців. Відносно коротка тривалість випробувань викликає певні труднощі, необхідні терапевтичні, а не профілактичні дослідження. Дослідження, щоб довести, що ресвератрол є профілактичним засобом, слід проводити протягом принаймні одного року без урахування практичних та економічних проблем.

Cistanche може омолоджувати старіння

Ці випробування є дорогими та не мають фінансування, але вони дозволять отримати корисну інформацію про профілактичний/терапевтичний потенціал ресвератролу [138]. Дослідження ресвератролу за участю людей, які отримували разову/багаторазову добову дозу (до 600 мг/день протягом двох-трьох днів), показали, що ресвератрол безпечний в умовах тестування; було також виявлено, що найважливішими метаболітами в циркуляції ресвератролу є R3S, R4 G і R3 G з особливо високим рівнем кон'югації сірки [137,144,145]. До 2010 року було проведено кілька клінічних досліджень фази 1, присвячених фармакокінетиці, але з тих пір кількість клінічних досліджень, які вивчали біоефект ресвератролу, значно зросла. Визнаним фактом є ефективність ресвератролу в медицині за останні роки за кількома фармакологічними властивостями [146]. Наведені нижче клінічні випробування коротко описують основні висновки та результати щодо потенціалу ресвератролу при раку.

7.1. Клінічне випробування 1

Ресвератрол для пацієнтів з раком товстої кишки: перше клінічне випробування ресвератролу у хворих на рак — це дослідження біомаркерів Нгуєна, яке досліджує експресію різних компонентів і генів-мішеней у спосіб Wnt. Двоє пацієнтів отримували ресвератрол у дозах 20 мг/день, 80 мг/день на 3-й і 4-й день і 160 мг/день на 5-й і 6-й день. Усім пацієнтам давали змішані екстракти по 125 мг/день і склянку вина 8 унцій. Щоб уникнути побічних ефектів, пов’язаних із ресвератролом у пацієнтів, дозу не коригували. У результаті невелика доза ресвератролу пригнічувала гени Wnt, цикл D1 та експресію аксинів у поєднанні з іншими біологічно активними інгредієнтами в нормальній слизовій оболонці товстої кишки, що показує, що пов’язане з ресвератролом інгібування шляху Wnt може допомогти запобігти рак товстої кишки [147,148].

7.2. Клінічне випробування 2

Біологічне дослідження впливу ресвератролу: Вінслоу з Університету Вісконсіна, Медісон, провів біологічне дослідження впливу ресвератролу на рак шлунково-кишкового тракту низького рівня. Показано, що активація Notch-1, яка запобігає росту пухлинних клітин, визначається ресвератролом. У цьому дослідженні вплив ресвератролу та Notch-1 на пухлинну тканину та переносимість осіб, які приймали ресвератрол протягом до трьох місяців із нейроендокринними пухлинами (5 г на день, перорально у двох дозах по 2,5 г кожна, з мінімальна гранична доза відповідно до стандартних критеріїв токсичності Національного інституту раку). Концентрації пухлинних маркерів порівнювали з концентраціями після лікування (наприклад, хромогранін, 5-HIAA, гастрин). Реакцію пухлини визначали кожні 3 місяці. Крім того, стандартні критерії оцінки відповіді для солідних пухлин (RECIST) будуть використовуватися для реєстрації рівнів відповіді пухлини.

7.3. Клінічне випробування 3

Ресвератрол і функція гепатоцитів людини при раку: аналіз біомаркерів фази I був проведений Рендаллом Холкомбом з Каліфорнійського університету в Ірвайні. Дослідження мало на меті визначити мінімальні рівні свіжого червоного винограду, багатого ресвератролом, необхідні для виявлення ознак профілактики раку товстої кишки.Переваги та побічні ефекти cistanche tubulosaВиноградна дієта забезпечувала низьку дозу ресвератролу в поєднанні з іншими потенційно активними інгредієнтами винограду. Невеликі гнучкі сигмоїдоскопії тканини товстої кишки були зібрані до і після вживання червоного винограду. Були отримані різні дози (1 або 2/3 або 1/3 фунта/день свіжого червоного винограду). Ця робота над біомаркерами Wnt і важливими даними про ефективність цієї дієтичної стратегії в лікуванні раку товстої кишки продемонструвала вплив низьких доз ресвератролу, видобутого з винограду.

7.4. Клінічне випробування 4

Дослідження біомаркерів для ресвератролу в профілактиці раку товстої кишки: рандомізовані, два сліпі, плацебо-контрольовані, стаціонарні та амбулаторні дослідження є результатами «клінічного випробування, під час якого оцінювали здоров’я, кінетику препарату та фармакодинаміку препарату SRT501 у пацієнтів з колоректальним раком та метастази в печінці." Пацієнтам із колоректальним раком, яким запланована гепатектомія, мікронізований ресвератрол (SRT501) застосовували по 5 г щоденно протягом 14 днів. Мікронізація дозволяє краще поглинати ресвератрол, таким чином підвищуючи доступність SRT501. Середні рівні ресвератролу в плазмі становили 1,9±1,4 нг/мл при одноразовій дозі SRT501, що перевищувало зареєстровані рівні ресвератролу, не стійкого до мишей, при еквівалентних дозах у 2- до 3.5-разів [15]. Ресвератрол був помічений у тканині печінки після введення SRT501. При злоякісному гепатиті попередник апоптозу каспаза -3 значно збільшився приблизно на 39 відсотків порівняно з тканиною пацієнтів, які отримували плацебо після SRT501 [149].

7.5. Клінічне випробування 5

Лікування післяопераційних пацієнтів: пілотне дослідження ресвератролу у людей похилого віку з поганою толерантністю до глюкози.екстракт цистанки трубчастоїДослідження проаналізувало його вплив на глікемічний обмін після їжі. Це запропоноване пілотне дослідження рекомендувало введення ресвератролу (як лікування: капсули по 500 мг (всього 1500 мг) перорально, двічі на день, протягом шести тижнів) у літніх людей, припускаючи, що це зменшить толерантність [150].

7.6. Клінічне випробування 6

Профілактика у здорових пацієнтів: Метою дослідження є вивчення впливу різних доз ресвератролу (75 мг або 150 мг/день на здоров’я серця та кровоносних судин). Результати свідчать про серцево-судинну та відновну безпеку у літніх поколінь. Це дослідження resVida фаза 1/2 проводилося протягом 12 місяців у 90 людей із надмірною вагою/ожирінням старше 50 років (30 у кожній групі)[151].

7.7. Клінічне випробування 7

Фармакокінетичні та фармакодинамічні параметри метаболічного синдрому та ресвератролу: щоб посилити симптоми метаболічного синдрому, дослідники розглянули можливість підтвердження ефекту ресвератролу після введення в умовах контрольованої стабільності ваги, стандартної дієти та суворого дотримання лікування; це знижує ризик діабету та серцевих захворювань [152].

7.8. Клінічне випробування 8

Здорові дорослі: дослідження фази 1 не підтвердили нефротоксичність у пацієнтів з колоректальними метастатами. Оскільки SRT501 має високий рівень метаболізму, багато пацієнтів з мієломою мають ризик ниркової недостатності через багато факторів. Загалом 24 пацієнти були включені до фази 2 клінічних випробувань хронічної мієломи з пацієнтами з рецидивом, з/без бортезомібу та 5 г SRT501 або з мінімум однією попередньою рефрактерною терапією. Для пацієнтів, включених у дослідження, оцінювали активність і безпеку SRT501 окремо або в комбінації з бортезомібом [149,153]. Стабілізація бортезомібу могла уникнути ниркової недостатності, але недостатня ефективність (з нудотою та блювотою) може спричинити зневоднення та прогресуючу ниркову недостатність. Ниркова токсичність спостерігалася у 5 із 24 пацієнтів. Ниркова дисфункція є однією з клінічних ознак множинної мієломи, і її виявляють майже у половини пацієнтів із цим захворюванням. Для пацієнтів із рецидивною/рефрактерною множинною мієломою це дослідження показало неприйнятний профіль здоров’я, низьку ефективність і ризики виробництва нових ліків [154].

7.9. Клінічне випробування 9

Жінка в постменопаузі: ресвератрол може посилити інгібування проліферації клітин на основі симвастатину та інгібувати цикл мевалонату, що вказує на нові механізми дії та підкреслює потенційну трансляцію та клінічну значимість взаємодії цього мікрокомпонента з симвастатином [142. У Польщі проводиться клінічна оцінка фази 4 щодо впливу симвастатину та мікронізованого транс-ресвератролу на синдром полікістозних яєчників (СПКЯ). Вплив симвастатину (20 мг на добу) і мікронізованого транс-ресвератролу на синдром полікістозних яєчників вивчається при ендокринних і метаболічних розладах.Cistanche tubulosa відгукиОцінка проводиться на основі терапії, яка триває від трьох до шести місяців, і ключовим ефектом є покращення загального рівня тестостерону в сироватці крові та високого рівня інсуліну. Доктор Френк Гонзалес, головний дослідник, директор відділу ендокринології та безпліддя в Університеті Індіани, вважає, що застосування хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ) у жінок із СПКЯ викликає надлишок андрогенів у яєчниках, що споживання молочних вершків посилює активацію лейкоцитів, і що має місце взаємозв’язок, подібний до HCG [142]. Протягом трьох років спостерігали 30 жінок з СПКЯ (10 із середньою вагою, 10 з надлишковою вагою, з підвищеним абдомінальним ожирінням, 10 з ожирінням) і 30 жінок з овуляторним обстеженням (10 із середньою, звичайною абдомінальною вагою, 10 з надмірною вагою і 10 з ожирінням). Дослідник також вважає, що андрогенна реакція яєчників на ХГЧ і реакція запалення на споживання молочних вершків зменшиться, ожиріння зменшиться, чутливість до інсуліну підвищиться, а овуляція жінок із середньою вагою з СПКЯ зменшиться протягом 12 тижнів. Salsalate отримували в групі з 16 жінок, 8 із СПКЯ (чотири зі звичайним ожирінням у черевній порожнині та чотири зі збільшеним ожирінням у черевній порожнині) та 8 PCE (чотири зі звичайним ожирінням у черевній області, чотири з нормальним ожирінням у черевній порожнині) для 3 роки. Цей пілотний проект допомагає вирішити, чи буде масштабне, подвійне сліпе, рандомізоване дослідження жінок із синдромом полікістозних яичників додатково перевірити наведену вище гіпотезу [142].

На рисунку 4 узагальнено клінічні докази профілактичного впливу ресвератролу на здоров’я людини, особливо при раку. Лише 10 з них (50 відсотків) були виконані за вищенаведеними звітами.

Основною метою є оцінка дозування та побічних ефектів у клінічних випробуваннях, крок 1. Вісім клінічних випробувань стосуються різних типів раку та демонструють профілактичну дію ресвератролу. Крім того, ми пропонуємо покращити якість клінічних випробувань для потенційних пацієнтів за допомогою відповідних дизайнів, нових рецептур та/або шляхів введення та біомаркерів. На жаль, на даний момент профілактика та терапевтичний ефект ресвератролу відбуваються лише на моделях in vitro та in vivo.

8. Побічні ефекти

Ресвератрол, як правило, добре переноситься, виходячи з випробувань на тваринах, і дуже мало випробувань було проведено на людях у випадках короткого або гострого впливу. Якщо вісім здорових людей отримували ресвератрол двічі на день протягом 8 днів, у шести з восьми людей спостерігалася легка діарея, як правило, на початку 8-денного періоду терапії [155]. Для рандомізованого плацебо-контрольованого аналізу двоє дорослих пацієнтів (чоловіки та жінки), здорові добровольці в групі з 25, 50 або 150 осіб, отримували до шести разів на день 975 мг/день. Обидві групи мали помірні та споріднені побічні ефекти. Протягом тривалого часу для ресвератролу використовувалися відносно високі дози та короткий період введення, однак були отримані відносно низькі рівні ресвератролу в плазмі [102]. Лікування до 270 мг ресвератролу 19 добровольцям протягом одного тижня не викликало болю [156].

Під час семиденної перевірки впливу Елліот та ін. повідомили, що здорові учасники добре переносили ресвератрол, але експериментальна специфіка не була представлена, і результати було важко визначити [157]. У тій же статті коротко згадувалося дослідження з щоденним прийомом 2,5 г або 5 г ресвератролу протягом 28 днів. Автори повідомили про загальний характер і оборотність побічних явищ, але не надали експериментальних деталей для більш детальної оцінки [157]. У 20 пацієнтів, які отримували 0,5 г або 1,0 г ресвератролу щодня, була сильна толерантність за вісім днів до процедури [158].

9. Рекомендації, виклики, майбутні перспективи та заключні зауваження

Перша міжнародна конференція з ресвератролу та здоров’я в Данії у вересні 2010 року, Resveratrol 2010, оцінила наявні знання з цієї теми та запропонувала керівництво щодо використання та потенційних досліджень ресвератролу. Однією з головних тем на конгресі було те, що численні способи визначення того, чи може дозування або біомаркер характеризувати препарат, можуть призвести до сприятливих ефектів ресвератролу, що ускладнює прийняття рішення [159,160]. Resveratrol 2012 (2-е видання Міжнародної конференції з охорони здоров’я та ресвератролу) виявило, що докази, надані для клінічних досліджень, не є достатніми для підтримки хронічних клінічних рекомендацій щодо споживання ресвератролу в Університеті Лестера, Англія. Нові дані на тваринах і нові клінічні випробування є багатообіцяючими та демонструють необхідність майбутніх досліджень. Більш тривалий вплив ресвератролу було запропоновано в нових випробуваннях під час третьої Міжнародної конференції з ресвератролу та безпеки на Гаваях у 2014 році. На сьогоднішній день не було опубліковано справжніх клінічних випробувань щодо дослідження ресвератролу при раку [161].

Рак відноситься до стану, який характеризується головним чином неконтрольованим ростом клітин.cistanche ВеликобританіяДіагностика раку є головною проблемою для лікарів у цій галузі. Якщо діагностика пізня, класифікація раку як четвертої стадії, метастази зазвичай запускаються, і швидкість одужання, очевидно, буде низькою, з надзвичайно низькими шансами вилікувати пацієнта. Таким чином, на цьому останньому етапі рівень успіху з використанням ресвератролу (як типу лікування або допоміжного засобу в лікуванні) не може бути забезпечений.

Комбінована терапія та синергетичний підхід потребують подальшого вивчення за допомогою різноманітних досліджень. Як було представлено в попередньому матеріалі, було виявлено, що комбіноване лікування має додатково покращені ефекти з мінімальними побічними ефектами; крім того, очевидно, що слід враховувати комбінацію препаратів і ресвератролу. Система натуропатії та застосування для природної медицини також передбачає, що споживання трав і натуральних інгредієнтів є більш активним під час прийому протягом певного часу, який вважається оптимальним. Якщо ця точка зору зрозуміла, то терапевтичне управління та ефективність компонентів терапії є максимальними. Крім того, проблеми та майбутні перспективи щодо доступності ресвератролу для лікування раку також нещодавно висвітлили Ren та ін. [159]

Цей огляд висвітлює нові докази ресвератролу як профілактичного хімічного агента та концептуальної основи для нового способу запобігання та лікування раку. Більш широкий підхід включає синергетичні комбінації різних малотоксичних речовин, таких як мікросполуки (такі як ресвератрол та інші терапевтичні сполуки) або хіміопрепарати, які можуть мати можливі наслідки для кількох добре відомих і важливих способів лікування раку, ангіогенез і метастазування. Основним білком, який бере участь у канцерогенезі, може бути р53, що стане новим акцентом у вивченні трансляції та визначить можливі шляхи впливу ресвератролу.

Ця стаття взята з Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules