Нейромеланін при хворобі Паркінсона: тирозингідроксилаза та тирозиназа, частина 1

Анотація:

Хвороба Паркінсона (ХП) — захворювання, пов’язане зі старінням, і друге за поширеністю нейродегенеративне захворювання після хвороби Альцгеймера. Основними симптомами ХП є рухові розлади, що супроводжуються дефіцитом нейромедіатора дофаміну (ДА) у смугастому тілі внаслідок загибелі клітин нигростриарних нейронів ДА.

В останні роки все більше і більше досліджень бачать тісний зв’язок між руховими розладами та пам’яттю. Людську пам’ять і когнітивні здібності можна покращити за допомогою відповідних вправ, але тривале сидіння та відсутність фізичних вправ вплине на нервову систему людини і навіть призведе до зниження когнітивних здібностей, ослаблення пам’яті та інших проблем.

Перш за все, фізичні вправи можуть сприяти кровообігу в мозку, тим самим збільшуючи постачання нейронів поживними речовинами, покращуючи метаболізм і сприяючи утворенню нових нейронів. Це вдосконалення може збільшити потужність і гнучкість мозку, одночасно сприяючи формуванню та підтримці нейронних мереж, тим самим покращуючи пам’ять і здатність до навчання.

По-друге, фізичні вправи також можуть сприяти кровообігу в організмі, покращувати метаболізм і імунну систему організму, тим самим підвищуючи опірність організму та запобігаючи виникненню різних захворювань. Ці захворювання впливають не лише на фізичне здоров’я людей, а й на їхній мозок, знижуючи когнітивні здібності та пам’ять.

Крім того, за допомогою відповідних вправ люди можуть зняти фізичний і психологічний стрес і полегшити такі емоції, як тривога, напруга та депресія. Ці емоції не тільки впливають на психічний стан людини, але й шкодять мозку, впливаючи на пам’ять і здатність до навчання. Таким чином, правильні фізичні вправи можуть сприяти фізичному та психічному здоров’ю та покращити пам’ять і здатність до навчання.

Таким чином, існує тісний зв’язок між руховими розладами та пам’яттю. Правильні фізичні вправи можуть сприяти здоров’ю тіла та мозку, а також покращити когнітивні здібності та пам’ять людей. Тому ми повинні активно займатися спортом і підтримувати здоровий спосіб життя, щоб покращити наше фізичне та психічне здоров’я та якість життя. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Натисніть Знати, щоб покращити короткочасну пам'ять

У БП існують дві основні гістопатологічні ознаки: цитозольні тільця-включення, які називаються тільцями Леві, які в основному складаються з білка -синуклеїну, олігомери якого, що утворюються в результаті неправильного згортання, вважаються нейротоксичними, що спричиняють загибель клітин DA; і чорні пігменти, названі нейромеланіном (NM), які містяться в нейронах DA і помітно знижують PD.

Синтез NM людини вважається подібним до синтезу меланіну в меланоцитах; Синтез меланіну в шкірі відбувається через DOPAquinone (DQ) тирозиназою, тоді як синтез NM в DA нейронах через DAquinone (DAQ) тирозингідроксилазою (TH) і декарбоксилазою ароматичних L-амінокислот (AADC).

DA в цитоплазмі має високу реакційну здатність і, як припускають, окислюється спонтанно або неідентифікованою тирозиназою до DAQ, а потім синтезується до NM. Повідомлялося, що внутрішньоклітинне накопичення NM вище певного порогу пов’язане із загибеллю нейронів DA та фенотипами PD.

У цьому огляді повідомляється про нещодавній прогрес у біосинтезі та патофізіології НМ при ХП.

Ключові слова:

дофамін; локус coeruleus; меланін; нейромеланін; норадреналін; хвороба Паркінсона; чорна субстанція; тирозиназа; тирозингідроксилаза.

1. Нейромеланін (НМ) при хворобі Паркінсона

Хвороба Паркінсона (ХП) є специфічною для людини, прогресуючою, пов’язаною зі старінням хворобою та другою за поширеністю нейродегенеративною хворобою після хвороби Альцгеймера [1]. У 1817 році Джеймс Паркінсон у Лондоні опублікував «Нарис про тремтливий параліч» — перший вичерпний клінічний опис розладу, пізніше названого хворобою Паркінсона. Основними симптомами ХП є моторні симптоми, такі як тремор, брадикінезія, ригідність і постуральна стабільність, а також немоторні симптоми, включаючи аносмію, запор, безсоння, розлади поведінки у фазі швидкого сну (RBD), тривожність, депресію, втома, когнітивні порушення. [1].

Більшість ПД є спорадичним без сімейного анамнезу (СПД). Лише 5–15 відсотків випадків є сімейною ХП (fPD) [2,3]. Патофізіологію БП досліджували за допомогою біохімічного аналізу посмертного мозку хворих на БП у середині 20 століття [4–7].

Хоча патофізіологія хвороби Паркінсона залишається невідомою, вважають, що хвороба хвороби Паркінсона спричинена комбінованим впливом екологічних і генетичних факторів. Відомо, що основні симптоми PD, який є руховим розладом, спричинені зниженням нейромедіатора дофаміну (DA) у смугастому тілі в базальних гангліях через нейродегенерацію нігростріарних нейронів DA та доповнення DA прямим попередником L{ {0}},4-дигідроксифенілаланін (L-DOPA) все ще є золотим стандартом фармакотерапії ХП після п’яти десятиліть з 1970-х років [1,7,8].

Лікування L-DOPA є високоефективним для полегшення багатьох основних симптомів хвороби Паркінсона, але воно не запобігає прогресуванню нейродегенерації, а пізніше призводить до зниження ефективності та різноманітних побічних ефектів, таких як дискінезія [7,8].

Відкриття причинних генів або генів сприйнятливості до різних fPD, починаючи з кінця 20-го століття, значно сприяло з’ясуванню молекулярного механізму sPD [3]; fPD позначається в порядку відкриття локусів генів, таких як PARK1 ( -синуклеїн, SNCA [9,10]) і PARK2 (паркін, PRKN [3,11,12]). Повідомлялося про понад 20 PARK. Абревіатура PARK походить від назви PARKinson.

Мутації в деяких генах у fPD вважаються причинними, а також пов’язані з локусами сприйнятливості в sPD, наприклад, ген -синуклеїну (SNCA та PARK1) [9,10], паркін (PARK2) [3,11], PTEN-індукована передбачувана кіназа 1 (PINK1 і PARK6) [13, 14], і багата лейцином повторна кіназа 2 (LRRK2 і PARK8) [15-18].

Існують дві головні гістопатологічні ознаки при БП у дегенеруючих нігростріарних нейронах DA, тобто тільця Леві та зменшення нейромеланіну (NM) у чорній субстанції (SN) (рис. 1): (1) Фрідріх Генріх описав цитозольні тільця включення, названі тільцями Леві, у 1912 році [ 19]. Тільця Леві містять білок -синуклеїн як основний білковий компонент, а фібрилярні олігомери білка -синуклеїну, що утворюються в результаті неправильного згортання, вважаються нейротоксичними та викликають загибель клітин DA [20].

У 1997 році було встановлено, що мутація гена -синуклеїну (SNCA) викликає домінантний fPD (PARK1), в якому дегенеруючі нейрони дофаміну містять як тільця Леві, що містять -синуклеїн, так і чорний пігмент NM [9,10].

З цих причин білок β-синуклеїн був детально досліджений у нейросмерті DA при sPD. Однак залишається відкритим питання, чи спостерігаються тільця Леві в домінантному fPD, такому як PARK1 (SNCA), але не в рецесивному fPD, такому як PARK2 (PARKIN). (2) NM чорного пігменту, який спостерігається в СН людини, поступово збільшується під час нормального старіння у здорових суб’єктів [21].

NM багатий на мозок людей, але його присутність також виявлена ​​в мозку мавп, мишей, щурів, собак і коней [22,23]. Костянтин Третьяков [24] у 1919 р. повідомив, що NM помітно зменшилася в SN мозку ПД.

Зменшення NM у деяких нігростріарних нейронах DA у SN pars compacta (SNpc), видиме неозброєним оком, є основною гістопатологічною ознакою PD. На відміну від тілець Леві, НМ спостерігається при СПД, домінантній і рецесивній ФПД.

NM також міститься в нейронах норадреналіну (NE) у голубому місці людини (LC), де нейрони NE також дегенерують при PD. На відміну від білка -синуклеїну в тільцях Леві, якому приділено велику увагу, біосинтез і патофізіологія NM при PD залишаються менш відомими. Однією з причин є те, що з’ясування хімічної структури NM було складним через невеликий вміст лише в посмертному мозку людини.

Проте хімічні властивості та шлях біосинтезу НМ були з’ясовані протягом останніх двох десятиліть на основі розвитку хімічного мікроаналізу НМ, виділеного з SN посмертного мозку людини [25–27], і патофізіологія НМ має також поступово з'ясовується.

Малюнок 1. Дві гістопатологічні ознаки ХП у нигростриарной ДА. Вважається, що фібрилярні олігомери, отримані шляхом неправильного згортання, є нейротоксичними та викликають загибель клітин DA.

Нейромеланін (NM) також пов'язаний з нейродегенерацією та загибеллю клітин DA, оскільки NM послаблює окислювальний стрес для нейропротекції. a-Syn, a-синуклеїн; NM, нейромеланін; TH, тирозингідроксилаза; AADCaromatic amino acid decarboxylase; АФК, активні форми кисню.

2. Біосинтез нейромеланіну (НМ): тирозингідроксилази та тирозинази

Підраховано, що пігментований NM у SN людини походить від DA та цистеїну в молярному співвідношенні 2:1 [27.

Повідомлялося, що різні метаболіти катехолу включені в NM в дофамінових нейронах SN і нейронах NE в LC, утворених окисним дезамінуванням катехоламінів моноаміноксидазою (MAO) і після відновлення та окислення альдегіддегідрогеназою (ALDH і альдегідредуктазою (AR). ): DOPA, 3,4-дигідроксифенілоцтова кислота (DOPAC) і 3,4-дигідроксифенілетанол (DOPET) як метаболіти дофаміну 3,4-дигідроксимигдальна кислота (DOMA) і 3,4-дигідроксифенілетилен; гліколь (DOPEG) як метаболіти NE [27-30] (рис. 2).
На основі цих результатів було запропоновано, що шлях біосинтезу NM через окислення DA до DAquinone (DAÃ) або окислення NE до NEquinone подібний до біосинтезу меланіну, що включає внутрішній шлях DOPAquinone (DQ) у шкірі та волоссі людини [31] .

Крім того, було припущено, що різні метаболіти катехолу включені в NM, включаючи DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET і DOPEG, які є метаболітами DA і NE, утвореними окисним дезамінуванням моноаміноксидазою з подальшим окисленням/відновленням 29] (Малюнок 3).

Рисунок 2. Метаболізм катехоламінів. (DOPA) 3,4-дигідроксифенілаланін; (DA) дофамін; (NE) норадреналін; (EN) адреналін; (3-OMD) 3-О-метилдопа; (3MT) 3-метокситирамін; (DOPAL) 3,4-дигідроксифенілацетальдегід; (NMN) норметанефрин; (ДОПЕГАЛ) 3,4-дигідроксифенілгліколевий альдегід; (MN) метанефрин; (MOPAL) 3-метокси4-гідроксифенілацетальдегід; (DOPAC) 3,4-дигідроксифенілоцтова кислота; (DOPET) 3,4-дигідроксифенілетанол; (МОПЕГАЛ) 3-метокси-4-гідроксифенілгліколевий альдегід; (DOMA)3,4-дигідроксимигдальна кислота; (DOPEG/DHPG) 3,4-дигідроксифенілетиленгліколь/3,4-дигідроксифенілгліколь; HVA: гомованілова кислота; MOPET: 3-метокси-4-гідроксифенілетанол; (VMA) ванілілмигдальна кислота; (MOPEG/MHPG) 3-метокси-4-гідроксифенілетиленгліколь/3-метокси-4-гідроксифенілгіколь. (TH) тирозингідроксилаза; (AADC) декарбоксилаза ароматичних амінокислот; (DBH) дофамін- -гідроксилаза; (PNMT) фенілетаноламін N-метилтрансфераза; (COMT) катехол-О-метилтрансфераза; (МАО) моноаміноксидаза; (ALDH) альдегіддегідрогеназа; (АР) альдегідредуктаза. Для наочності назви ферментів виділено курсивом. Адаптовано з [28] з невеликими змінами.

Рисунок 3. Синтез нейромеланіну в SN або LC. Можлива участь різних метаболітів катехоламінів, які, як відомо, присутні в різних областях мозку, які можуть бути включені в НМ у чорній субстанції (SN) або голубому місці (LC).

На додаток до DA і NE і відповідних похідних Cys, вважають, що ці інші метаболіти також включені в NM. (O) являє собою окислювачі. Взято

For more information:1950477648nn@gmail.com