Нейрогліальне старіння, синуклеїнопатія та терапевтичний потенціал сенолітиків при хворобі Паркінсона. Частина 2

Астроцитарно-синуклеїнопатія при хворобі Паркінсона

Астроцити є найпоширенішим типом клітин у ЦНС, що становить, за оцінками, 20–40% мозку ссавців і приблизно в п’ять разів більше, ніж нейронів (Kkhakh та Sofroniew, 2015; Troncoso-Escudero et al., 2018; Giovannoniand Quintana, 2020). .

Астроцити - це клітини, які відіграють важливу роль у мозку. Вони тісно пов’язані з нейронами, утворюючи знамениту «гліальну мережу» та беруть участь у різних функціях мозку. В останні роки багато досліджень показали, що астроцити тісно пов’язані з пам’яттю, впливаючи на різні способи поведінки та мислення в нашому житті.

По-перше, астроцити полегшують зв'язок між нейронами. Нейрони передають інформацію через синапси, а синаптичні структури астроцитів і нейронів дуже близькі. У результаті вони покращують зв’язок між нейронами, допомагаючи нам краще обробляти інформацію та пам’ять.

По-друге, астроцити можуть видаляти відходи метаболізму, що утворюються під час активності нейронів. Активність нейронів виробляє велику кількість відходів, таких як молочна кислота та аміак. Якщо ці відходи не можна видалити вчасно, вони будуть накопичуватися в мозку, впливаючи на нормальну діяльність нейронів і призводячи до погіршення пам’яті. Астроцити можуть видаляти відходи і допомагати нам підтримувати хорошу пам’ять.

Крім того, астроцити також можуть продукувати нейротрофічні фактори, такі як BDNF. Ці фактори можуть сприяти з’єднанню між нейронами та покращувати пам’ять. Дослідження показали, що BDNF, що виділяється астроцитами, тісно пов’язаний з пам’яттю та навчанням, і вони можуть сприяти проліферації нейронів і утворенню синапсів.

Таким чином, астроцити нерозривно пов’язані з пам’яттю. Вони можуть сприяти зв’язку між нейронами, видаляти метаболічні відходи та виробляти нейротрофічні фактори, які допомагають нам підтримувати хорошу пам’ять і здатність до навчання. Тому ми повинні зосередитись на захисті здоров’я клітин мозку та підтримувати позитивний спосіб життя, щоб наш мозок міг працювати здорово та щасливо. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola має антиоксидантну, протизапальну та антистарільну дію, що може допомогти зменшити окислення та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров'я нервової системи. Крім того, Cistanche deserticola також може сприяти росту та відновленню нервових клітин, таким чином покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, навчання та швидкість мислення, а також можуть запобігти розвитку когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань.

Натисніть Знати, щоб покращити короткочасну пам'ять

У ЦНС дорослої людини існує понад двадцять різних структурних і функціональних субпопуляцій астроцитів (Miller, 2018; Verkhratsky and Nedergaard, 2018). Незважаючи на їх гетерогенність, основна функція астроцитів полягає в забезпеченні підтримки нейронів і сприянні забезпеченню гомеостатичного середовища в мозку. З цією метою астроцити виконують багато функцій.

Наприклад, вони сприяють підтримці ГЕБ, сприяють нормальній синаптичній функції, секретують нейротрофічні молекули, модулюють їхнє мікрооточення за необхідності та беруть участь у регуляції нейрогенезу, секреції ліпопротеїнів і церебрального кровотоку (Ding et al., 2021). Крім того, в експериментальних мишачих моделях з або аблацією, або з дисфункціональною мікроглією, астроцити стали активованими та фагоцитарними, щоб допомогти компенсувати втрату мікроглії (Konishi та ін., 2020). Навіть у своєму реактивному стані астроцити демонструють функціональну варіабельність.

У стані спокою (A0) астроцити можуть увійти в одну з двох поляризованих форм активації на основі профілю експресії генів у відповідь на подразники: A1 або A2. У широкому сенсі A1 є нейротоксичним, а A2 є нейропротекторним (Zamanian et al., 2012; Liddelow and Barres, 2017; Ding et al., 2021). Астроцити та мікроглія мають тісний зв'язок щодо реактивності та фагоцитозу. Простіше кажучи, реактивна мікроглія викликає реактивність астроцитів (Liddelow et al., 2017).

Дійсно, цитокіни Il-1, TNF- і C1q, які вивільняються з реактивної M1мікроглії під час хронічних нейродегенеративних станів, є необхідними та достатніми для виробництва фенотипу A1 в астроцитах (Liddelow et al., 2017). Блокування здатності мікрогліато активувати астроцити A1 допомагає зберегти життєздатність дофамінергічних нейронів in vivo (Hinkle et al., 2019).

А1-реактивні астроцити сприяють патології БП шляхом секреції безлічі нейротоксичних і прозапальних факторів, які пригнічують синаптогенез і сприяють загибелі дофамінергічних нейронів (Liddelow and Barres, 2017).

І навпаки, у відповідь на травматичне або ішемічне ураження ЦНС мікроглія M2 індукує генетичну регуляцію на підвищення та зниження регуляції астроцитів для прояву нейропротекторного фенотипу A2 (Hernández et al., 2021). Астроцити A2 стають реактивними у відповідь на секретовані мікроглією IL-1, IL-6 і ядерний фактор IA (NFIA), а також приглушення miR-21 (Suet al., 2019; Tchieu et al. ., 2019).

Фенотип астроцитів A1 спостерігався в культурі дастроцитів, оброблених агрегатами -синуклеїну (Lee та ін., 2010; Troncoso-Escudero та ін., 2018). Крім того, культуральні дастроцити легко поглинають секретовані β-синуклеїнові агрегати безпосередньо з сусідніх спільно культивованих нейронів, щоб прийняти фенотип A1 (Lee et al., 2010).

Синуклеїн, що секретується нейронами, зв’язується з толл-подібними рецепторами (TLR) астроцитів і сприяє посиленню нейрозапальної відповіді через активовану передачу сигналів TLR (Lee та ін., 2010; Fellner та ін., 2013; Rannikko та ін., 2015; Booth та ін. , 2017; Верхратський і Недергаард, 2018).

Прямий зв’язок між агрегатами β-синуклеїну та реактивними A1-астроцитами також спостерігався in vivo за допомогою моделі трансгенної миші, яка експресувала β-синуклеїн людини (Lee та ін., 2010). Крім того, у посмертному мозку пацієнтів із ХП було виявлено включення агрегатів синуклеїну. в астроцитах, а також у нейронах (Wakabayashi та ін., 2000; Hishikawa та ін., 2001; Braaket та ін., 2007; Booth та ін., 2017).

Коли мутований β-синуклеїн вибірково експресується в астроцитах миші, астроцити розвивають фенотип А1, посилюється нейрозапалення, мікроглія активується, і у мишей розвивається параліч (Gu et al., 2010).

Незважаючи на згубний вплив реактивних астроцитів, індукованих -синуклеїном, астроцити також сприяють деградації та видаленню мутованого -синуклеїну і є більш ефективними в цьому, ніж нейрони (Tsunemi et al., 2020).

КЛІТИННЕ СТАРІННЯ МОЗКУ ПРИ ХВОРОБІ ПАРКІНСОНА

Вступ до клітинного старіння

Зрештою на дуже старі або пошкоджені клітини чекають три долі: старіння, апоптоз або аутофагія (Vicencio et al., 2008). Аутофагія (самопоїдання) — це в основному гомеостатичний механізм через лізосомальне руйнування старих або пошкоджених клітинних компонентів, що дозволяє переробляти клітинні Однак нещодавні дані також підтверджують думку про те, що аутофагія відіграє важливу роль у загибелі клітин ссавців (Jung et al., 2020).

Апоптоз (самоубивство) - це морфологічно унікальна, генетично запрограмована смерть клітини. Він відіграє важливу роль у розвитку, старінні та атрофії, щоб підтримувати належний рівень клітин (Elmore, 2007). Він також відіграє багато важливих ролей у роботі імунної системи (Nagata and Tanaka, 2017).

Клітини також можуть входити в стан старіння (стабільна зупинка клітинного циклу) як гомеостатична відповідь на різні стресори для пом’якшення проліферації пошкоджених клітин і запобігання неопластичній трансформації (Kritsilis et al., 2018).

Старіючі клітини є метаболічно активними, стабільними та життєздатними, на відміну від клітин, призначених для смерті та переробки. Класичне розуміння полягає в тому, що лише мітотично активні клітини на периферії можуть старіти, зупиняючись у фазі G1, на відміну від тих клітин, які зупиняються в G0 (Ді Леонардо та ін., 1994; Віценціо та ін., 2008).

Однак тепер визнано, що постмітотичні клітини в центральній нервовій системі можуть піддаватися старінню (Бейкер і Петерсен, 2018). Існують деякі докази перехресних перешкод і спільних регульованих шляхів між цими трьома станами клітинної долі, але наразі багато чого не зрозуміло про їхні стосунки один з одним (Abate та ін., 2020).

Крім того, наразі точаться деякі дебати щодо постмітотичного статусу нейронів глії та ЦНС. Старі клітини накопичуються під час старіння як через збільшення швидкості виробництва, так і через зниження швидкості очищення (Karin and Alon, 2021).Хоча накопичення старіючих клітин пов’язане зі збільшенням віку, воно не залежить від віку. Старіння – це динамічний і залежний від контексту стан, який включає багато біохімічних шляхів, таких як шляхи пригнічення пухлини p53/p21WAF1/CIP1 і p16INK4A/pRB (McConnell et al. ,1998; Кумарі та Джат, 2021).

Старіючі клітини, які утворюються у відповідь на стрес на ранніх стадіях життя, як-от активація онкогенів, запалення або пошкодження ДНК, сприяють таким захисним функціям, як пригнічення пухлини, загоєння ран, запобігання поширенню пошкодження тканин і ембріогенез (Storer and Keyes, 2014; Овадя і Крижановський, 2018).

У непатологічних станах старіючі клітини приваблюють імунну систему та очищаються (Langhi Prata та ін., 2018). Існує фізіологічний поріг, коли старіючі клітини перешкоджають їх очищенню, описаний нещодавно запропонованою «теорією імунного порогу навантаження старіючими клітинами» (Tchkonia та ін., 2021).

Згідно з цією теорією, як тільки насичення старіючих клітин перевищує поріг кількості старих клітин, поширення клітинного старіння випереджає здатність імунної системи їх очищати, і клітинне старіння стає «самопосилювальним» і сприяє виникненню захворювань, пов’язаних з віком (Tchkonia та ін., 2021). .

Пов’язана з віком природа накопичення старих клітин і порогова теорія навантаження на старіючі клітини роблять це яскравим прикладом еволюційної антагоністичної плейотропії (Міттельдорф, 2019).

Старіючі клітини мають характерні фенотипи, що характеризуються незворотною та постійною зупинкою клітинного циклу, SASP, порушенням нормальної форми та функції мітохондрій, метаболічними змінами, пошкодженням геномної ДНК, стиранням теломер, зміненою епігенетикою, порушенням механізмів відновлення ДНК, зміненим протеостазом, збільшенням активних форм кисню (ROS). ) виробництва та збільшення шкоди, опосередкованої АФК (Martínez-Cué and Rueda, 2020).

Фенотипові зміни, яких зазнають старіючі клітини, дозволяють клітині впливати на своє безпосереднє оточення через SASP, а також забезпечувати зупинку клітинного циклу (Birch and Gil, 2020). Гіперсекреторний фенотип SASP є ключовою ознакою старіючих клітин.

До складу SASP входять прозапальні цитокіни, такі як IL-6 та IL-8, а також інсуліноподібні фактори росту IGFBP3, IGFBP4 та IGFB7, які мають властивості простаріння та пригнічення пухлин (Özcan та ін. ., 2016; Сото-Гамез і Демарія, 2017). Окрім цитокінів і факторів росту, SASP також включає хемокіни, матриксні металопротеїнази та багато інших компонентів (Cuollo et al., 2020).

Точний склад SASP є динамічним і неоднорідним залежно від типу старіючої клітини, рушійної сили старіння та клітинного контексту (Coppé та ін., 2011; Maciel-Barón та ін., 2016; Birch і Gil, 2020).

Секреторний фенотип, пов’язаний зі старінням, працює на посилення клітинного старіння свого джерела через процес аутокринного старіння, а також поширення старіння на нестаріючі сусідні клітини через паракринне старіння (Hoare andNarita, 2013; Borodkina et al., 2018). SASP можна активувати різними способами, але стверджується, що пошкодження ДНК є основним рушійним фактором (Кумарі та Джат, 2021).

Шляхи NF-κBand JAK2/STAT1 є основними регуляторами SASP (Gao et al., 2021).

Таким чином, на експресію SASP впливають шляхи, які модулюють шляхи NF-κB та JAK2/STAT1, такі як шлях рапаміцину (mTOR) у ссавців, передача сигналів мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK), шлях фосфоінозитид-3 кінази (PI3K), Реакція на пошкодження ДНК (DDR) і аутофагія, опосередкована GATA4/p62- (SotoGamez і Demaria, 2017; Birch і Gil, 2020).

Мікрогліальне старіння при хворобі Паркінсона

Старіюча мікроглія відрізняється від активованої мікроглії. Мікроглія зазнає непатологічних змін, пов’язаних із похилим віком, які призводять її до старіння, що іноді називають дистрофією, хоча дистрофія зазвичай відноситься лише до морфологічних змін старіючої мікроглії (Streit et al., 2004, 2009, 2014; Angelova and Brown, 2019). ; Shahidehpouret ін., 2021).

Різка морфологічна дистрофія старіючої мікроглії не спостерігається в мозку мишей, але спостерігається у людей (Streit et al., 2014).

Старіюча мікроглія зазнає чітких вікових морфологічних, функціональних змін і змін у розподілі (Streit та ін., 2014; Shaerzadeh та ін., 2020; Braweket ін., 2021). Наприклад, старіюча мікроглія має роздуті сферичні соми, цитоплазму фрагментовану та бісерну, а також зменшене розгалуження (дуже вкорочені відростки, зменшення кількості відростків та зменшення кількості гілок на відросток) (Shaerzadeh et al., 2020; Brawek et al. .,2021).

Старіюча мікроглія також зазнає змін у своєму рівномірному розподілі, що призводить до збільшення щільності, що залежить від місця розташування (Sikora et al., 2021).

Загальна кількість також збільшується з віком, хоча це здається спірним (Kodama and Gan, 2019; Ritzel et al., 2019; Sikora et al., 2021). Функціонально старіюча мікроглія нагадує легкий стан активації (Lopes et al., 2008; Streit та ін., 2014; Родрігес та ін., 2015).

Наприклад, у літньому мозку спостерігається більша частка старіючої мікроглії, яка відчуває спонтанні Ca2+перехідні процеси, порівняно з мозком середнього або молодого віку мишей (Del Moral et al., 2019).

Нейродегенеративне ураження все ще викликає спробу старої мікроглії підвищити свої підвищені вихідні рівні активації. Наприклад, літні мишачі моделі хвороби Альцгеймера відчувають вищий рівень внутрішньоклітинного Ca2+ перехідних процесів у старіючій мікроглії, ніж те, що спостерігається лише через старіння (Brawek et al., 2014).

Крім того, старіюча мікроглія має знижену швидкість міграції до пошкоджених ділянок і знижену швидкість руху процесу до пошкодження (Wong, 2013; Brawek et al., 2021). Крім того, у літніх мишей порушена фагоцитарна здатність мікроглії (Ritzel et al., 2019). Оскільки частка старіючої мікроглії накопичується з віком або захворюванням, пов’язаним із віком, вони зрештою перевищують чисельність здорової мікроглії та викликають посилену нейрозапальну реакцію на пошкодження порівняно з молодим мозком (Sugama). та ін., 2003; Вассерман і Шліхтер, 2008; Луо та ін., 2010).

Разом ці спостереження підтверджують уявлення про порушення функції старіючої мікроглії в старому мозку. Коли мозок старіє, він відчуває хронічний окислювальний стрес низького рівня та наступне запалення (Streit et al., 2014).

Старіння спричиняє перехід від нейропротекторної мікроглії до старіючої мікроглії, а також підвищення концентрації старіючої мікроглії в SNpc (Angelova and Brown, 2019). Як частина вікового запального середовища ЦНС, старіюча мікроглія хронічно виділяє прозапальні цитокіни, такі як IL-6, IL-8, IL-1 та TNF- (Sierra et al., 2007; Вонг, 2013; Сікора та ін., 2021).

Вони також вивільняють зменшену кількість протизапальних цитокінів і підвищують рівні АФК, які залежать від Nox-2 (Angelova and Brown, 2019; Genget al., 2020).

Прозапальні виділення старіючої мікроглії подібні до прозапальних виділень активованої мікроглії. Однак, відповідно до стану старіння, старіюча мікроглія також має пошкодження геномної та мітохондріальної ДНК, а також вкорочення теломер (Costa та ін., 2021; Hsiao та ін., 2021).

Старіюча мікроглія також має підвищену експресію маркерів старіння, таких як Bcl-2, пов’язана зі старінням галактозидаза (SA- -gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, ліпофусцин і H2AX[pS139] (Ritzel et al., 2019). ). Старіюча реакція мікроглії на пошкодження затримується та продовжується, що допомагає сформувати хронічну та повільно прогресуючу природу БП (Luo та ін., 2010; Дамані та ін., 2011).

Значення старої ЦНС із старіючої мікроглією при патології БП чітко продемонстровано на моделях мишей. Наприклад, низька доза пестициду ротенону зменшувала кількість дофамінергічних нейронів SNpc до 30% у старих щурів, але була доброякісною, коли її вводили молодим щурам (Phinney et al., 2006).

Подібним чином у старих мишей із віковою старінням мікроглії спостерігалося помітно більш серйозне зниження концентрації дофамінергічних нейронів у відповідь на ін’єкції MPTP, ніж у новонароджених мишей (Sawada et al., 2007). Незважаючи на цінність моделей токсиногризунів у вивченні ПД, зазначається, що існують певні обмеження в їх застосуванні (Harms та ін., 2021).

Хвороба Паркінсона епідеміологічно пов’язана з впливом заліза (Angelova and Brown, 2019). Аналіз тканини SNpc у посмертних пацієнтів із ХП також виявив підвищену концентрацію заліза порівняно з контрольною групою (Angelova and Brown, 2019).

Незважаючи на те, що старіючі мікроглії не є основним типом клітин для зберігання заліза в мозку, вони мають підвищений рівень феритину, що збільшує їх внутрішній вплив окисного стресу, пов’язаного із залізом (Lopes et al., 2008; Angelova and Brown, 2019; Galaris et al., 2019).

Окислювальний стрес у мікроглії, чи то через підвищений рівень заліза, чи через катаболізацію дегенеративних нейронів, які містять багатий залізом нейромеланін, спонукає старіючу мікроглію до виділення прозапальних факторів. Тому, окрім старіння та синуклеїнопатії, внутрішньоклітинне залізо сприяє старінню секретома. Існують морфологічні та фізіологічні відмінності між чоловічою та жіночою мікроглією.

Пов’язані зі статтю відмінності в мікроглії відповідають статевим відмінностям у ризику розвитку хвороби Паркінсона. Чоловіки мають у 1,5–2 рази більший ризик розвитку ХП, ніж жінки (Wooten та ін., 2004; Cerri та ін., 2019). Крім того, естрогени є нейропротекторними проти хвороби Паркінсона (Lee et al., 2019).

Вважається, що статеві відмінності в мікроглії є результатом праймінгу естрогену (Cerri et al., 2019). Наприклад, є докази того, що мишача 6-модель БП миші OHDA має вищі рівні естрогенів, ніж самці, що спонукає їх активовану мікроглію до поляризації в бік нейропротекторного фенотипу M2, а не домінуючого чоловічого прозапального фенотипу M1 (Siani et al. ., 2017).

Статеві відмінності у реакції запалення головного мозку, ризику розвитку хвороби Паркінсона та фізіології мікроглії через естрогенну активність також були підтверджені у людей (Hanamsagar та ін., 2017; Villa та ін., 2018; Acosta-Martínez, 2020).

Астроцитарне старіння при хворобі Паркінсона

Старіння та реактивність — це різні долі астроцитарних клітин, але вони мають деякі спільні риси. Нещодавнє транскриптомне дослідження виявило широкий спектр пов’язаних зі старінням маркерів, активованих у старіючих астроцитах, таких як SA- -gal, IL6, IL8, IL1A, IL1B, CDKN1A, шляхи p53/p21WAF1 і p16INK4A/pRB, CYR61, CCND1, IGFNP5, та IGFBP2 (Simmnacher та ін., 2020).

Старіючі астроцити також відчувають активізацію білків групи B високої мобільності (HMGB), збільшення виробництва віментину та гліального фібрилярного кислого білка (GFAP), на додаток до зниженої експресії нейротрофічних факторів і білка ядерної пластинки laminB1 (Han et al., 2020). Деякі з регульованих маркерних генів запалення є спільними між реактивними та старіючими астроцитами.

Наприклад, астроцити в обох станах зазнають підвищеної регуляції прозапальних цитокінів, хемокінів, протеаз і факторів росту (Maciel-Barón et al., 2016; Cohen and Torres, 2019; Simmnacher et al., 2020). Морфологія старіючих астроцитів змінюється, стаючи сплощеними, збільшеними та мають вакуолізовані лізосоми (Bitto et al., 2010; Cohenand Torres, 2019).

Нормальне старіння призводить до факторів, що викликають старіння астроцитів, таких як пошкоджена ДНК і вкорочені теломери (Bhatet al., 2012; Kang et al., 2015). Накопичення старіючих астроцитів також відбувається при нейродегенеративних захворюваннях (Limbad et al., 2020). Порівняно з контрольною тканиною, тканина SNpc п’яти посмертних пацієнтів із ХП продемонструвала значне підвищення рівнів p16INK4a та компонентів SASP MMP-3, IL-6, IL1 та IL-8, а також знижений ядерний рівень ламіну B1 (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018).

Цікаво, що зниження рівня ядерного ламіну B1 спостерігалося лише в астроцитах, тоді як рівні ядерного ламіну B1 залишалися незмінними в сусідніх тканинах астроцитів між PD SNpc і контрольними тканинами (Chinta et al., 2018).

Ці результати свідчать про те, що астроцити мають винятково підвищену сприйнятливість до старіння під час хвороби Паркінсона. Крім того, численні дослідження показали, що культивовані астроцити людини та гризунів більш сприйнятливі до індукованого токсинами старіння, ніж фібробласти (Bitto та ін., 2010; Chinta та ін., 2018). .

Однак одне дослідження показало, що нейрони в довгострокових культурах первинних клітин кори головного мозку щурів старіли раніше, ніж нейроглія (Moreno-blas et al., 2019). Вважається, що цей аномальний результат був наслідком дисфункціональної аутофагії, пов’язаної з віком (Morenoblas et al., 2019).

Старіючі астроцити також мають знижену експресію транспортерів глутамату, а отже, сприяють токсичності глутамату та подальшій загибелі оточуючих нейронів (Limbad et al., 2020). Паракват був широко використовуваним токсичним гербіцидом і має хімічну структуру, подібну до дофамінергічного нейротоксину MPTP (Wang et al., 2020). ін., 2017).

Обговорюється питання про те, чи є хронічний професійний вплив параквату причиною розвитку хвороби Паркану у людей. Хоча раніше зв’язок між паракватом і хворобою хвороби людини вважався сильним у минулому, сучасна точка зору вважає цей зв’язок слабкою (Weed, 2021). Незважаючи на це, паракват успішно використовувався для тваринних моделей хвороби Паркінсона, відтворюючи важливі характерні ознаки хвороби, такі як підвищення рівня β-синуклеїну та агрегації β-синуклеїну в нейронах SNpc, що призводить до втрати дофамінергічних нейронів і порушення рухів (Cristóvão et al., 2020).

HiPSC, які були диференційовані в астроцити та піддані впливу параквату, припиняють проліферацію та мають підвищені рівні SA- -gal, p16INK4a та IL6, що вказує на стан старіння (Chinta et al., 2018). Астроцити, отримані з hiPSC, також мали збільшену кількість фокусів 53BP1 через посилення сигналізації про пошкодження ДНК, що стимулює експресію SASP (Chinta та ін., 2018).

Доведено, що інші токсичні для навколишнього середовища хімічні речовини, пов’язані з хворобою хвороб, як-от пестицид ротенон і 2,3,7,8-тетрахлордібензо-пдіоксин (TCDD), також залежно від дози спричиняють передчасне старіння астроцитів людини ( Ван та ін., 2014; González-Barbosa та ін., 2017;

Окислювальний стрес і подальше запалення, пов’язане з нейродегенеративними захворюваннями, непатологічним прогресом і впливом токсинів навколишнього середовища призводять до підвищення рівня старих астроцитів (Bitto та ін., 2010; Si та ін., 2021).

Наприклад, гормон ангіотензин II бере участь у виробленні внутрішньоклітинних вільних радикалів, збільшенні окислювального стресу, сприянні мітохондріальній дисфункції та прискоренні запалення, пов’язаного зі старінням (Benigni et al., 2010).

Було також показано, що ангіотензин II викликає старіння культивованих астроцитів людини залежно від концентрації, викликаючи супероксидний окислювальний стрес (Liu et al., 2011). Охарактеризовано транскриптом фетальних людських астроцитів, які старіли внаслідок тимчасового впливу окисного стресу.

Не дивно, що гени, пов’язані з нейронним розвитком і диференціацією, були знижені, а також деякі гени, пов’язані з реакцією на травму, тоді як прозапальні гени були активовані (Crowe et al., 2016).

ВЗАЄМОДІЯ МІЖ -СИНУКЛЕЇНОПАТІЄЮ ТА НЕЙРОГЛІАЛЬНИМ СТАРІННЯМ ПРИ ХВОРОБІ ПАРКІНСОНА

Порочне коло, що самопосилюється

Фізіологічними зв’язками між старінням нейроглії та розвитком нейрональної синуклеїнопатії є каскади окислювального стресу та запалення.

Мозок є метаболічно активним органом і споживає близько 20% основного кисню в організмі людини (Cobley et al., 2018). Вільні радикали у великій кількості містяться в мозку і необхідні для тонкої окисно-відновної передачі сигналів, яка є критичною для багатьох функцій ЦНС (Cobley et al., 2018; Franco and Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020). Однак, коли окислювальний баланс сприяє клітинному стресу, відбувається пошкодження клітин.

Відповідно до вільнорадикальної теорії старіння, наслідком аеробного метаболізму протягом життя є окислювальне пошкодження, яке призводить до процесу старіння (Harman, 1956). Було показано, що окислювальний стрес центральної нервової системи індукує старіння нейроглії.

Специфічний вплив окислювального стресу на нейроглію, що призводить до старіння, включає морфологічні зміни, порушення функції мітохондрій, зміну клітинної сигналізації, зміну клітинного метаболізму, пошкоджену ДНК, укорочені теломери, змінену структуру хроматину, змінений протеостаз і порушення DDR (Correia-Melo and Passos, 2015; Vasileiou et. др., 2019; Мартінес-Куе та Руеда, 2020).

Прозапальні SASP старіючих астроцитів і мікроглії сприяють хронічному запаленню низького ступеня, пов’язаному зі старінням ЦНС (Norden and Godbout, 2013; Streit et al., 2014; vonBernhardi et al., 2015; Martínez-Cué and Rueda, 2020). . Запалення ЦНС сприяє токсичності β-синуклеїну, що викликає β-синуклеїнопатію при ХП.

Нейрозапалення дедалі частіше визнається одним із основних чинників розвитку патології БП, а не просто побічним продуктом самого процесу захворювання (Harms та ін., 2021; Hirsch і Standaert, 2021). Нейрозапалення при ХП залучає як вроджену імунну систему, так і адаптивну імунну систему. оскільки пов’язаний із БП компроміс ГЕБ полегшує проникнення периферичних імунних клітин у ЦНС (de Vries et al., 2012; Cardinale et al., 2021).

Білки двох Nod-подібних рецепторів (NLR), NLRP3 і NLRC4, є частиною вродженої імунної системи, є активаторами запалення в мікроглії та астроцитах і активують каспазу -1 (Freeman et al., 2017).

Активація NLRP3 у мікроглії за допомогою АФК призводить до вивільнення прозапальних цитокінів IL-1 та IL-18 (Kam et al., 2020). АФК також може активувати NLRC4 в астроцитах, спонукаючи також до вивільнення IL-1 та IL-18 (Lim et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gamil.com