Нефротоксичність інгібіторів імунних контрольних точок: аналіз непропорційності з 2013 по 2020 рік

Результати

Описовий аналіз

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) був більшим, ніж у нестарих (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofНефротоксичність, пов'язана з ICI.

У таблиці 2 представлена ​​клінічна характеристика хворих наниркова токсичністьвживання ІСІ та будь-яких інших наркотиків. Показано число та відсоток. *Відсутнє значення в базі даних FAERS. АЕ, побічні явища; IC025, нижня межа 95% довірчого інтервалу IC; ROR025, нижня межа 95% довірчого інтервалу ROR; Порожні клітини; недостатньо даних для обчислення.

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНШИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ДЛЯ ФУНКЦІЇ НИРОК

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Зверніться в магазин, щоб дізнатися більше про технічні характеристики:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Проте відмінності в різних специфічних нефротоксичних побічних ефектах спостерігалися в усіх схемах ICI. Серед усіх повідомлень про побічні ефекти нефротоксичності, гостре ураження нирок (2404, 33,37%), ниркова недостатність (1128, 15,66%), порушення функції нирок (778, 10,8%), тубулоінтерстиціальний нефрит (617, 8,56%), нефрит (350, 4.86%) та порушення функції нирок (299, 4,15%) були найчастіше зареєстровані (табл. 5). Ці повідомлення становлять 77,47% від усіх повідомлень. Інші повідомлення про побічні ефекти нефротоксичності вважаються рідкісними.

Спектр нефротоксичних побічних ефектів різниться в режимах імунотерапії. Загалом, ICI майже не пов’язані з нирковими побічними ефектами.

Під час подальшого аналізу було виявлено суттєву різницю між побічними ефектами, пов’язаними з нефротоксичністю та атезолізумабом загалом (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), але не інші ІСІ (табл. 6). Одинадцять бажаних термінів (ПТ) були суттєво пов’язані з лікуванням атезолізумабом, починаючи від фонефреніту (ROR025=1.20, IC025=0.07) до хронічного гломерулонефриту (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Ніволумаб мав найширший спектр ниркових побічних ефектів із 26 ПЧ, виявленими як сигнали, починаючи від анурії (ROR025=1.02, IC025=−0,03) до аутоімунного нефриту (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Двадцять одна ПТ була значною мірою пов’язана з лікуванням пембролізумабом, починаючи від некрозу ниркових канальців (ROR025=1.06, IC025=0.04) до імуноопосередкованого порушення функції нирок (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Дев’ять ПТ були значно пов’язані з лікуванням іпілімумабом, починаючи від нефротичного синдрому (ROR025=1.08, IC025=−0,04) до аутоімунного нефриту (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Для дурвалумаб було виявлено 7 сигналів непропорційності, починаючи від біотичної мікроангіопатії (ROR025= 1.97, IC025=0.77) до аутоімунного нефриту (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). Повідомлялося про невелику кількість інших сигналів. Але деякі дуже сильні сигнали були виявлені. Авелумаб значно сильніше асоціювався з пієлонефритом (ROR025=5.27, IC025=1.17). Цеміплімаб значно сильніше асоціювався з аутоімунним нефритом (ROR025=375.35, IC025=0.83) і відторгненням трансплантованої нирки (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Тремелімумаб набагато сильніше асоціювався з нефритом (ROR025=27.90, IC025=2.83) тощо (рис. 1 і 2).

Обговорення

Статистичний аналіз є корисним інструментом

У таблиці 6 наведено інформацію про загальну та специфічну кількість ICI у таблицях непередбачуваності 2*2 та результати розрахунків за аналізом непропорційності. Шрифт буде виділено жирним шрифтом, якщо ROR025 вище за 1 або IC025 більше за 0. (a) Кількість записів із побічними ефектами нирок, зареєстрованими для ICI. (b) Кількість записів з будь-якими іншими побічними явищами, повідомленими про ICI. (c) Кількість записів про будь-які побічні ефекти нирок для інших препаратів. (d) Кількість записів про інші побічні ефекти для інших препаратів. ROR, співвідношення шансів звітності; ROR025, нижня межа 95% довірчого інтервалу ROR; ІК, інформаційна складова; IC025, нижня межа 95% довірчого інтервалу IC.

у допомозі виявлення сигналу в системах спонтанного звітування. У попередньому дослідженні ROR було обрано як невідповідний алгоритм аналізу національності для характеристики спектру, частоти та клінічних особливостей побічних ефектів, пов’язаних з ICI (Raschi та ін. 2019). Однак жоден індивідуальний підхід до виявлення сигналів не є адекватним, і одночасне використання інших методів є важливим (van Puijenbroek et al. 2002). Тому в цьому дослідженні використовуються два методи: ROR і BCPNN. Необхідно звернути увагу на вибір часових інтервалів. У попередньому дослідженні диспропорційність і байєсівський аналіз використовувалися в інтелектуальному аналізі даних для скринінгу ймовірних побічних ефектів з боку нирок після введення різних ICI, на основі FAERS з січня 2004 року по вересень 2019 року (Chen та ін. 2020). Проте відносно більший ринок ICI, іпілімумаб, був зареєстрований у 2011 році. Надлишкові дані збільшують результати аналізу ймовірних помилок. Наше дослідження є дослідженням фармаконагляду щодо нефтотоксичності, пов’язаної з ICI, на основі понад 50 мільйонів записів за відповідний період. Це робить наш висновок більш стабільним порівняно з висновками інших досліджень.

Більшість клінічних випробувань ICI оцінювали інші клінічні ефекти, окрім побічних явищ, і надано лише короткий короткий опис цих тяжких або навіть летальних побічних явищ. Наскільки нам відомо, це дослідження є найбільш систематичним і всеосяжним збором донедавна для порівняння асоціацій побічних ефектів з боку нирок після різних ICI у реальній практиці на основі бази даних фармаконагляду FAERS. Попередні дослідження показують, що ICI можуть збільшити ризик токсичності систем органів, наприклад ендокринної, гематологічної, вушної та лабіринтової токсичності (Zhai та ін. 2019; Hu та ін. 2020; Ye та ін. 2020). Нефротоксичність зустрічається рідко. Це 2,47% серед усіх записів ICI з останніми даними з 1 січня 2013 року по 30 червня 2020 року.

Нефротоксичність за ознакою статі

Примітно, що порівняно з пацієнтами чоловічої статі, про нефротоксичні побічні ефекти було зареєстровано більше, ніж про ті, про які повідомлялося серед пацієнтів жіночої статі (63,66% проти 29,96%). Результат показує, що чоловіки є популяцією високого ризику щодо нефротоксичних побічних ефектів після лікування препаратами ICI. Попередні дослідження також підтвердили це (Chen et al. 2020). Причина різниці в частоті виникнення нефротоксичності у чоловіків і жінок може бути пов’язана з рівнем статевих гормонів. Чоловічі гормони мають шкідливий вплив у плані посилення окислювального стресу, активації ренін-ангіотензинової системи та посилення фіброзу в пошкодженій нирці, але жіночі гормони мають ренопротекторний ефект (Valdivielso et al. 2019). Таким чином, клінічне застосування препаратів ICI має бути зосереджено на виникненні нефротоксичності у пацієнтів чоловічої статі.

Асоціація загальної нефротоксичності із загальним використанням ICI

Нирки є життєво важливим органом для виробництва сечі, регуляції електролітів і води, а також гомеостазу поживних речовин і метаболітів в організмі (Liu et al. 2019). Ліки є відносно поширеною причиною ураження нирок (Markowitz і Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino та ін. 2007; Izzedine та ін. 2009; Moffett і Goldstein 2011; Hoste та ін. 2015). Нефротоксичність, спричинена ліками, частіше зустрічається у госпіталізованих пацієнтів, особливо у пацієнтів відділень інтенсивної терапії (Mehta та ін. 2004; Uchino та ін. 2007; Moffett та Goldstein 2011; Hoste та ін. 2015), і на неї впливає властивий нефротоксичний потенціал препарат, основні характеристики пацієнта, які підвищують ризик ураження нирок, а також метаболізм і виведення потенційно шкідливого агента нирками (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz and Perazella 2005). Контрольна група може виявити вищу частку ниркової токсичності. Крім того, записи ICI можуть вказувати на забагато інших токсичних ефектів системи органів, що може призвести до відсутності суттєвого зв’язку між нирковими НЯ та ICI.

Нефротоксичність і атезолизумаб

Нирка складається з клубочків і канальців. У групі атезолізумабу не спостерігається тенденції до токсичності кожної з частин (табл. 7), що можна пояснити механізмом дії цього препарату. Атезолізумаб — це створене гуманізоване моноклональне антитіло IgG1, яке вибірково зв’язується з PD-L1 і запобігає його взаємодії з PD-1 і B7.1, водночас зберігаючи взаємодію між PD-L2 і PD-1. Певною мірою атезолізумаб може мати вищу здатність до рецепторів PD-L1, які розсіяні по нирках, що має бути підтверджено більшою кількістю емпіричних досліджень.

Доведена нефротоксичність та ICI

Результати показують, що гостре ураження нирок, IgA-нефропатія та нефрит демонструють значну різницю з частковими ICI, і деякі з цих сигналів були сильнішими за інші (рис. 2). Це може бути пов'язано з механізмом ICI. CTLA-4 є частиною сімейства імуноглобулінів B7:CD28, які знаходяться на поверхні Т-клітин і передають інгібуючий сигнал до Т-клітин. PD-1 експресується на Т-клітинах і зв’язується зі своїми лігандами PD-L1 і PD-L2, які експресуються в ракових клітинах та інших імунних клітинах. Антитіла проти PD-1, такі як ніволумаб, пембролізумаб і палівізумаб, або PD-L1, такі як MEDI4736 і MPDL3280A, збільшують протипухлинну Т-клітинну відповідь, блокуючи взаємодію PD1 і PD-L1 для запобігання T -клітинна інактивація (Curran et al. 2010). Гостре ураження нирок, IgA-нефропатія та нефрит є складними захворюваннями з багатьма підтипами, і існує багато причин захворювання (Cortazar та ін. 2016; Mamlouk та ін. 2019). Попередні дослідження не змогли детально визначити патологічний механізм. Але точно відомо, що зміни в імунній системі вплинуть на інші тканини, що відповідає особливостям людського організму.

Аутоімунний нефрит та ІКІ

Результати показують, що аутоімунний нефрит і різноманітні препарати пов’язані між собою, зокрема атезолізумаб (ROR025=20.97, IC025=1.11), цеміплімаб (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), іпілімумаб (ROR025=72.67, IC025=3.77), дурвалумаб (ROR025=18.27, IC025=0.72), ніволумаб (ROR025=29.03, IC025=3.46) і пембролізумаб (ROR025=38.15, IC025=3.21). Це не згадувалося в попередніх дослідженнях. Аутоімунний нефрит - це захворювання, викликане порушенням аутоімунної системи. Вищезазначений лікувальний механізм ICI дуже актуальний для аутоімунного нефриту. Тому медичний персонал повинен звертати увагу на фізичний стан таких пацієнтів при клінічному застосуванні.

Висновок

У цьому дослідженні було всебічно оцінено зв’язок ІКІ та потенційної нефротоксичності з реальної практики. Загалом не було виявлено суттєвого зв’язку між ІКІ та побічними ефектами нирок, тоді як спостерігалася значна різниця між побічними ефектами, пов’язаними з нефротоксичністю та атезолізумабом загалом. І клас-специфічна нефротоксичність була виявлена ​​в кількох стратегіях імунотерапії ICI. Часткові результати узгоджувалися з попередньою літературою. Результати показують, що гостре ураження нирок, IgA-нефропатія та нефрит демонструють значну різницю з частковими ICI. У той же час з'явилися відкриття. Аутоімунний нефрит і різноманітні препарати пов’язані між собою, включаючи атезолізумаб, цеміплімаб, іпілімумаб, ніволумаб і пембролізумаб. При клінічному застосуванні ІКІ слід приділяти увагу пацієнтам, особливо пацієнтам чоловічої статі та літнім пацієнтам, згостре ураження нирок, нефрит, аутоімунний нефрит, іінші нефротоксичніAEs. Клініцистам варто нагадати про пов’язані з нефротоксичністю побічні ефекти.

ПодякиЦе дослідження фінансувалося Національним фондом природничих наук Китаю (81303315) і Фондом природничих наук провінції Ляонін (20180550342).

Конфлікт інтересівАвтори заявляють про відсутність конфлікту інтересів

Список літератури

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Ниркові несприятливі ефекти після використання різних схем інгібіторів імунних контрольних точок: реальна фармакоепідеміологія вивчення даних постмаркетингового спостереження.

рак мед.,9, 6576-6585. Кортасар, Ф.Б., Марроне, К.А., Трокселл, М.Л., Ралто, К.М., Хьоніг, М.П., ​​Брамер, Дж.Р.,

Ле Д.Т., Ліпсон Е.Дж., Глезерман І.Г., Волчок Дж., Корнелл Л.Д., Фельдман П., Стоукс М.Б., Сапата С.А., Годі Ф.С. та ін. (2016) Клініко-патологічні особливості гострого ураження нирок, пов’язаного з інгібіторами імунних контрольних точок.Нирка Інт., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) Комбінована блокада PD-1 і CTLA-4 розширює інфільтрацію Т-клітин і зменшує кількість регуляторних Т- і мієлоїдних клітин у пухлинах меланоми B16 .Proc. Natl. акад. Sci. США, 107, 4275- 4280. Хеллманн, доктор медичних наук, Пас-Арес, Л., Бернабе Каро, Р., Зуравскі, Б., Кім, С.В., Карсерені Коста, Е., Парк, К., Александру, А., Лупіначчі, Л., де ла Мора Хіменес, Е., Сакаї, Х., Альберт, І., Вергненегре, А.,

Пітерс С., Сірігос К. та ін. (2019) Ніволумаб плюс іпілімумаб при поширеному недрібноклітинному раку легенів.Н. англ. J. Med., 381, 2020-2031. Хосте, Е. А., Бегшоу, С. М., Белломо, Р., Селі, К. М., Колман, Р., Круз, Д. Н., Едіпідіс, К., Форні, Л. Г., Гомерсолл, С. Д., Говіл, Д., Оноре,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) Епідеміологія гострого ураження нирок у критично хворих пацієнтів: багатонаціональне дослідження AKI-EPI.

інтенсивної терапії Мед., 41, 1411-1423. Ху, Ф., Є, X., Чжай, Ю., Сюй, Дж., Го, X., Го, З., Чжоу, X., Руан, Ю., Чжуан, Ю. та Хе, Дж. ( 2020) Токсичність вуха та лабіринту, викликана інгібіторами імунних контрольних точок: аналіз непропорційності з 2014 по 2019 рік.Імунотерапія, 12, 531-540.