Терапія натуральними продуктами при хронічних захворюваннях нирок
Mar 29, 2022
Контакт: Одрі Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Електронна пошта:audrey.hu@wecistanche.com
Юе Цюa, Ян Цюa, Гуан-Мінь Яо b, Чанцін Луоa, **, Чун Чжанa,* та ін
Анотація:
Хронічнийнирказахворюванняє однією з головних світових проблем охорони здоров'я. Традиційні китайські ліки широко використовуються дляхронічний нирказахворюваннялікування. З розвитком сучасних фітохімічних технологій натуральні продукти були виділені з традиційних китайських ліків, що забезпечує більш точний метод дослідження традиційних китайських ліків. У цій статті ми вибрали вісім натуральних продуктів із традиційних китайських ліків для лікування хронічної хвороби нирок, щоб узагальнити останні досягнення в розробці нових ліків.
Ключові слова:Хронічнийнирказахворюваннянатуральні продукти традиційні китайські ліки
Переваги Cistanche tubolosa: лікування хронічних захворювань нирок
1. Введення
ХронічнийнирказахворюванняХХН – глобальна проблема охорони здоров’я з поганим прогнозом і обмеженим втручанням. 10 відсотків населення світу страждають ХХН з високою смертністю [1]. У 2012 році 1,5 відсотка смертей у світі були пов’язані з ХХН [2]. Основними препаратами для ХХН є блокатори ренін-ангіотензинової системи (РАС), стероїди таімуннийпригнічувачі. Проте позитивні ефекти блокаторів РАС обмежені [3]. Тим часом побічні ефекти стероїдів іімуннийсупресантами є, в тому числі інфекції та рак [4]. Тому терміново потрібні ефективні ліки від ХХН з меншою кількістю побічних ефектів.
Традиційні китайські ліки (ТКМ) використовуються для лікування різноманітних захворювань уже більше 2{1}} років. У Китаї та інших азіатських країнах ТКМ були обрані як альтернативні методи лікування ХХН. Основним принципом застосування ТКМ є регуляція балансу Інь і Ян в системі всього організму [5]. ТКМ в основному базуються на записаному емпіричному досвіді та комбінованих ефектах різних лікарських рослин. Запровадження традиційної китайської медицини у Франції могло датуватися 1920-ми роками, коли акупунктура була представлена французьким лікарям [6]. І деякі ботаніки, які використовувалися в традиційній китайській медицині, також застосовувалися у Франції протягом довгої історії, наприклад Crataegus pinnatifid [7]. До 2006 року в Європі було понад 18000 клінік китайської медицини, і терапевтичні ефекти традиційної китайської медицини усвідомлювалися все більше [8,9].
Сучасна фармакологія сприяє прогресу ТКМ у плані виділення та скринінгу активних сполук. Повідомляється, що сучасна фармакологія, пов’язана з ТКМ, успішно допомагає виділити протималярійний агент артемізинін (qinghaosu) з Artemisia annua, який був удостоєний Нобелівської премії з фізіології та медицини в 2015 році. Крім того, він врятував мільйони життів у всьому світі. до 2015 року [10]. Для іншого прикладу було схвалено, що триптолід із Tripterygium Hook F має захисну дію на подоцити на тваринних моделях мембранозної нефропатії [11]. Розробка натуральних продуктів породжує більш точний спосіб TCM.
Цей огляд ілюструє шість рослинних препаратів, які найчастіше використовуються для лікування захворювань нирок у Китаї, ефективність і механізми восьми основних інгредієнтів, виділених з них, а також останні досягнення в терапії ХХН (табл. 1).
стебло цистанчі
2. Сполуки та відповідні їм препарати
2.1. Триптолід і целастрол
Tripterygium Hook F (TwHF), відомий як Lei Gong Teng (Thunder God Vine), використовувався для лікування ревматоїдного артриту таХХНлікування з 1970-х років у Китаї [12,13]. Більшість публікацій про клінічні ефекти TwHF у лікуванні захворювань нирок були в регіональних журналах. Бін та ін. зробив мета-аналіз клінічних випробувань, про які повідомлялося в китайській мові, щодо застосування препаратів триптеригіуму (таблетки глікозиду триптеригіуму, таблетки триптеригіума Хатча та гранули або екстракти триптеригіуму) для лікування ХХН [14]. Були також опубліковані клінічні дослідження англійською мовою. Yongchun та ін. повідомили, що екстракт TwHF може зменшити протеїнурію у пацієнтів з діабетичною нефропатією в проспективному рандомізованому клінічному дослідженні [15].
TwHF містить різноманітні натуральні продукти, основні та ефективні інгредієнти, включаючи триптолід і целастрол (CLT) з потужнимианти-запальнийіімуносупресивнийфункції[16]
2.1.1. Триптолід
Триптолід є дитерпеноїдним епоксидом із потужною протизапальною функцією. Дослідження in vitro показало, що триптолід суттєво пригнічує три ключові прозапальні гени, індуковані ліпополісахаридом (LPS) у мишачих макрофагах RAW 264.7: циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) (IC50=0.03 мМ ), індукована синтаза оксиду азоту (iNOS) (IC50=0.04 мМ) та інтерлейкін-1b (IL-1b) (IC50=0.01 мМ) [ 17]. Однак молекулярні механізми, що лежать в основі впливу триптоліду на прозапальні гени, до кінця не вивчені. XPB/ERCC3, субодиниця фактора транскрипції TFIIH, визначено як цільовий ген ЦОГ-2. Триптолід перешкоджає транскрипції, опосередкованій РНК-полімеразою II, і репарації вирізання нуклеотидів, націлюючись на XPB/ERCC3, таким чином демонструючи антипроліферативну таанти-запаленнядіяльності [18]. Крім того, триптолід сприяє апоптозу клітин раку підшлункової залози шляхом інгібування білка теплового шоку 70 (HSP 70) [19]. Крім того, повідомлялося, що хронічне введення триптоліду (0,2 мг/кг/добу протягом 60 днів) у мишей пригнічує ріст раку підшлункової залози та метастазування [19].
Для ниркових резидентних клітин триптолід захищає подоцити від пуроміцин-амінонуклеозиду (PAN) [20] і C5b-9 [21], індукованого шляхом інактивації активних форм кисню (ROS), опосередкованого p38 мітоген-активованого протеїнкіназного шляху (MAPK). Інактивовані епітеліальні клітини проксимальних канальців людини, триптолід пригнічує експресію C3, CD40 і B7h за допомогою протизапальної та імунної модуляції. Триптолід є більш ефективним, ніж циклоспорин А та такролімус, щодо інгібування експресії С3 [22].
Триптолід ефективний у кількох моделях протеїнурії, таких як ФАН-індукований фокальний сегментарний клубочковий склероз [20], пасивний нефрит Геймана [21] і діабетична нефропатія [23]. При аутосомно-домінантному полікістозі нирок (ADPKD) триптолід ефективно знижує цистогенез і захищає функцію нирок [24].
Останні досягнення: при трансплантації ниркового алотрансплантата мишам триптолід пригнічує вироблення донор-специфічних антитіл та інфільтрацію імунних клітин, послаблюючи опосередковане антитілами пошкодження нирок як вродженою, так і адаптованою імунною відповіддю [25].
2.1.2. Celastrol
CLT, тритерпен, вперше був ідентифікований як інгібітор білка теплового шоку 90 (HSP 90) у клітинах раку передміхурової залози, індукуючи деградацію HSP 90 [26]. CLT також сприяє дефосфорилюванню та деградації клієнтських протеїнкіназ HSP90/CDC37, що пригнічує клітинну проліферацію, але сприяє клітинному апоптозу [27].
CLT є ефективним у щурів із гострим ураженням нирок (ГПН), спричиненим ішемією-реперфузією, шляхом інгібування ядерної трансляції ядерного фактора каппаВ (NF-kB) p65 [28]. CLT також відомий як потужний антифіброзний інгредієнт. Він полегшує нирковий фіброз у моделі мишей з односторонньою обструкцією сечоводу (UUO) шляхом посилення експресії канабіноїдного рецептора 2, який є специфічним метаботропним рецептором ендоканабіноїдної системи, що відіграє важливу роль у процесах запалення та фіброзу [29].
CLT є високоефективним у лікуванні ХХН, але не можна ігнорувати його токсичність, яка походить від TwHF. Нещодавно було виявлено, що наночастинки альбуміну, навантажені CLT, ефективно знижують токсичність CLT у моделі мишей із мезангіальним проліферативним гломерулонефритом Thy1.1 шляхом націлювання на мезангіальні клітини [30].
для чого використовується цистанх: для поліпшення роботи нирок
2.2. Астрагалозид IV
Астрагал, також званий Huangqi, походить від кореня рослини Leguminosae Astragalus membrane або Astragalus mongo. В останні роки повідомляється, що астрагал має протизапальну, імуностимулюючу, антиоксидантну, протипухлинну та противірусну дію [31]. Він також використовувався для лікування захворювань нирок більше 2, 000 років, що було записано в Materia Medica Шен Нонга [31].
Астрагалозид IV (AS-IV) є однією з найпоширеніших і найактивніших сполук, виділених з астрагалу, з потужним імунорегуляторним ефектом [32]. Коротко кажучи, він інактивує стимульовані кінцевим продуктом глікації макрофаги через шляхи фосфат-p38 MAPK і NF-kB [33]. AS-IV також може збільшувати проліферацію T, B-лімфоцитів in vitro [34]. AS-IV пом’якшує пригнічення Т-регуляторних клітин білком боксу 1 високої мобільності прозапальних цитокінів in vitro [35].
Для клітин ниркової паренхіми AS-IV послаблює індукований глікованим альбуміном епітеліально-мезенхімальний перехід (EMT) у клітинній лінії NRK-52E шляхом балансування редокс [34]. AS-IV може інгібувати апоптоз клітин, індукований високим вмістом глюкози (HG), шляхом пригнічення шляху p38 MAPK у канальцевих епітеліальних клітинах людини [36]. AS-IV покращує спричинену HG дисфункцію подоцитів за допомогою регуляції інтегрину a3b та інгібування пов’язаної з інтегрином кінази [37].
На тваринних моделях AS-IV запобігає ГПН при ішемічно-реперфузійному та індукованому контрастом ГПН у щурів і опосередкованому цисплатином (СР) ГПП мишей шляхом пригнічення окисного стресу та апоптозу [38,39]. AS-IV також полегшує ураження нирок у діабетичних щурів, індукованих стрептозотоцином, шляхом пригнічення запалення, індукованого шляхом NF-kB [40].
Останні досягнення: встановлено, що AS-IV пригнічує miR-21-індуковану дедиференціацію подоцитів і активацію мезангіальних клітин, таким чином покращуючи функцію нирок і послаблюючи фіброз у діабетичних мишей [41].
2.3. Емодін і Рейн
Rheum Officinale (Da Huang), трав'яна рослина, широко використовується в Китаї через його сильний очисний ефект. Останнім часом його використовують для уповільнення прогресування ХХН. Механізми, задіяні в терапії ХХН, включають інгібування скваленепоксидази [42] і антифіброзний ефект [43]. Емодін і Рейн є двома найважливішими компонентами, виділеними з Rheum Officinale [44].
2.3.1. Емодін
Емодін має різні фармакологічні властивості, такі як антиапоптозна, антиоксидантна, анти-ЕМТ, антифіброзна та протизапальна дії. Зокрема, емодин покращує індукований ЦП апоптоз клітин ниркових канальців щурів in vitro шляхом модуляції сигнального шляху AMPK/mTOR [45]. Крім того, він захищає від окислювального стресу та індукованого гіпоксією/реоксигенацією апоптозу клітин HK-2 [46]. Емодін покращує ЕМТ подоцитів, індукований HG [47]. Емодін послаблює експресію трансформуючого фактора росту бета-1 (TGF-b1) і фібронектину в мезангіальних клітинах, індуковану HG, через інгібування шляху NF-kB [48]. Емодін пригнічує індуковану HG проліферацію та експресію фібронектину в мезангіальних клітинах щурів за допомогою шляху p38 MAPK [49].
Емодін ефективний при ЛПС-індукованому ГПН через інгібування запалення та шляху Toll-подібного рецептора 2 [50]. Він захищає від діабетичної нефропатії на моделях щурів, опосередкованої сигнальними шляхами PI3K/Akt/GSK-3b і Bax/caspase-3 [51]. Крім того, він ефективний при нефротоксичності, спричиненій ЦП у щурів [52].
2.3.2. Рейн
Rhein виявляє різні ниркові захисні функції; однак механізми, що лежать в основі, не визначені повністю. In vitro він пригнічує аутофагію в клітинах ниркових канальців щурів, регулюючи сигнальний шлях AMPK/mTOR [53]. Rhein сприяє протеолізу Toll-подібного рецептора 4 і послаблює індукований ліпополісахаридом AKI через збереження Klotho [54]. Rhein відновлює надлишок Klotho у мишей, індукованих аденіном ХХН, що в основному опосередковується промоторами деметилювання [55]. Rhein усуває пригнічення Klotho, яке пов’язане з гіперметилюванням ДНК, таким чином полегшуючи фіброз нирок у мишей [56]. Профілактичні ефекти реїну продемонстровані на мишах з UUO нефропатією [57].
Користь для здоров'я цистанче: лікування захворювань нирок
2.4. H1-A
Cordyceps Sinensis (CS), також відомий як китайська гусениця, ефективний у модулюванні імунних відповідей [58]. CS широко використовується як готова капсула для пацієнтів із ХХН.
H1-A, один із основних вторинних метаболітів CS [58], відіграє важливу роль у інгібуванні проліферації мезангіальних клітин людини. Він сприяє клітинному апоптозу, пригнічуючи фосфорилювання тирозину Bcl-2 і Bcl-XL [59,60]. H1-A також можна використовувати для IgA-нефропатії з клінічним і гістологічним покращенням [60].
2.5. Сайкосапонін d
Radix bupleuri (Chai hu) — це сухі корені Bupleurum chinense DC. та Bupleurum scorzonerifolium Willd [61]. Тритерпеноїдні сапоніни є основними біологічно активними компонентами, витягнутими з Radix bleu [62], серед яких Daikin d (SSD) є одним із найважливіших сапонінів Saiko, який має протизапальну, протипухлинну та імунорегуляційну дію [63].
SSD, відомий як саркоплазматичний/ендоплазматичний ретикулум Ca2 плюс інгібітор насоса АТФази, індукує аутофагічну загибель клітин у клітинах з дефектом апоптозу [64]. Він пригнічує проліферацію шляхом посилення аутофагії через шлях CaMKKb-AMPK-mTOR у клітинах ADPKD [65].
SSD зменшує нефротоксичність, спричинену CP, пригнічуючи опосередковану ROS активацію сигнальних шляхів MAPK і NF-kB [66]. Це також викликає інгібування проліферації мезангіальних клітин, але не загибель клітин, яка опосередковується пригніченням CDK4, c-Jun і c-Fos [67]. SSD є ефективним при метрогломерулонефриті, спричиненому Thy11-, через зменшення кількості TGF-b1 і запальних клітин [68].
2.6. Порікоєва кислота ZA
Висушені склероції Poria cocos Wolf (WPC) використовуються для лікування хронічних набряків і нефрозів. WPC покращує PAN-індукований нефроз шляхом пригнічення водних і натрієвих каналів, таким чином покращуючи набряк і нефроз [69]. WPC пригнічує HG-індуковану проліферацію мезангіальних клітин щурів [70]. Портикова кислота ZA, новий інгібітор RAS, витягується з WPC. Він послаблює інтерстиціальний фіброз і пошкодження подоцитів шляхом пригнічення сигнального шляху TGF-b/Smad [71].
3. Перспектива
ТКМ, з одного боку, має терапевтичний ефект при лікуванні ХХН, з іншого боку, не можна нехтувати токсичністю рослинних препаратів [5]. Заходи детоксикації трав стародавніми способами, які китайською називають «PaoZhi», можуть зменшити токсичність трав, щоб стати прописаними ТКМ [72]. Крім того, традиційна сумісність TCM є принципом Помічника-посібника Монарха-міністра, який китайською мовою також називається «Jun-Chen-Zuo-Shi». Помічниками є трави, які мають антагоністичну дію на токсичність рецептів ТКМ [73].
З точки зору сучасної фармакології, виділення ефективних сполук і токсичних компонентів може принести кваліфікацію TCM. Однак деякі ефективні сполуки, такі як триптолід і целастрол, також мають токсичний побічний ефект. Для подальшого дослідження дозування та тривалості необхідно провести клінічне випробування. І одним із майбутніх напрямів досліджень є вектор, який може зменшити токсичну дію ліків [30].
4. Висновок
ТКМ мають довгу історію лікування ХХН. Незважаючи на те, що ТКМ широко застосовуються в клініках Китаю, їх точні механізми не повністю зрозумілі. Крім того, застосування TCM в основному базується на особистому досвіді, якому бракує стандартів оцінки. Технологія ізоляції дає новий погляд на точне застосування TCM. Доведено, що багато високоефективних сполук мають протизапальну, антиоксидантну або імуномодулюючу дію. Деякі з них не тільки справляють захисну дію на ниркові паренхіматозні клітини безпосередньо, але також ефективні на тваринних моделях. Ці ефективні натуральні продукти мають великий трансляційний потенціал для точного використання ТКМ. Крім того, необхідні великі клінічні випробування TCM та їх екстракції в терапії ХХН.
Розкриття інтересів
Автори заявляють, що не мають конкуруючих інтересів.
Подяки
Ця робота була підтримана грантами Національного фонду природничих наук Китаю (№ 81974096, № 81961138007, № 81770711), Національної ключової науково-дослідної програми Китаю (2018YFC1314000) і Програми молодіжної команди HUST Academic Frontier (2017QYTD20).
Переваги пустелі: покращують роботу нирок
З: «Терапія натуральними продуктами при хронічних захворюваннях нирок» Юе Цю а, Ян Цю а, Гуан-Мінь Яо б, Чанцін Луо а, **, Чун Чжан а,* та ін.
---Ne´frologie & The´ rapeutique
