Розповідь про століття респіраторних пандемій від іспанської фу до COVID-19 і вплив нанотехнологій на COVID-19 Діагностика та зміцнення імунної системи

вступ

Швидке поширення по всьому існуючому високозаразний гострий респіраторний синдром-2(SARS-2) або так званий Коронавірус 2019 (COVID-19)хвороба, нагадала нам про інші пандемії, які мали місцеу минулому столітті (H1N1 іспанська fu) і продовженоу поточному столітті (SARS, MERS та COVID-19) [1–3]. Після серії респіраторно-вірусної пандеміїхвороб, які почалися в 1918–1919 рр. таємничимі смертельна хвороба під назвою іспанський грип H1N1 та іншідослідники назвали це матір’ю пандемій [4], черезця пандемія заразила більше третининаселення світу і стверджували приблизно 50 мільйонівживе з нетипово екстремальними клінічними симптомамиу молодих, раніше не хворих дорослих, пандеміябула основною причиною смерті [5]. Щодо цього,Віруси SARS-CoV-2 та 1918 грипу A/H1N1 маютьдеякі загальні властивості, наприклад бути схожимибазові числа відтворення (R0), варіюються від 2 до 4,і подібні моделі виділення від інфекційних пацієнтів,і, отже, ймовірно, матиме подібні розриви між поколіннями. В тандемі, COVID-19 може мати період затримки, подібний догрип [6]. Потім, у нинішньому тисячолітті,світ був свідком постійних вірусних атак знове сімейство вірусів під назвою Коронавіруси (CoV) [7]. CoVs, що містить підродину ортокоронавірусу тапідродина Torovirinae. Te Orthocoronavirinae subСімейство включає чотири роди: альфа-коронавірус,бета-коронавірус, гамма-коронавірус ідельта-коронавірус [8]. Роди бета-коронавірусу encomперехід від важкого гострого респіраторного синдрому (SARS),Близькосхідний респіраторний синдром (MERS), людинаCoV-229E (HCoV-229E), HCoV-OC43 і CoronaВірус-2019 (COVID-19) [3].

У 2002, 2012 та 2019 роках світ зазнавав трьох атаквірусні респіраторні захворювання SARS, MERS таCOVID-19, відповідно. Коронавіруси вкриті оболонкою,несегментована одноланцюгова РНК позитивного змістувіруси, які демонструють характерний вигляд під негелектронна мікроскопія з фарбуванням [9].

Стандартизований екстракт цистанчі для зміцнення імунної системи

ВООЗ повідомила, що на півдні Китаюпровінція Гуандун, листопад 2002 р., без оновленнябуло отримано від уряду Китаю донаприкінці березня, масові 792 випадки та 31 смертьповідомлялося. Про це повідомляє Міністерство охорони здоров'я Китаюпонад 8,000 випадків. Підраховано, що були1 тис. випадків захворювання та близько 774 летальних випадків, дачрівень летальності близько 7 відсотків. Водойма господаряВважається, що інфекцією є азіатська циветта (Пагумаличинки). Очікувалося, що транссайти місії були б відкритими ринками, як у випадку зпоточний спалах COVID-19. [10]. Глобальна SARSЕпідемія була успішно контрольована в липні 2003 р., а нівипадки ГРВІ реєструються з 2004 року. [11]. TheЗа появою SARS слідував MERS як другийнайбільш важливий коронавірус, який викликає світову громадськістьнадзвичайний стан здоров'я. Вперше з'явився в Саудівській Аравії (KSA)у 2012 році у пацієнта 60 років з важкою пневмонією[10]. Епідемія вірусу стала очевидною лише в2014 р. із загальною кількістю ідентифікованих випадків 662 випадокпоказник смертності 32,97 відс. З 2014 по 2016 рік 1364 справиспостерігалися в КСА [10]. Загалом у 27 країнахпостраждав від MERS під час епідемії в Азії,Європа, Близький Схід і Північна Америка. [12]. Theвипадки, виявлені за межами Близького Сходу, включно зПівденна Корея (SK) епідемія, в якій 186 осібвиявлено інфікування в результаті суперпоширенняing, залучили реципієнтів трансплантації, які вже зробилибули заражені на Близькому Сході. З 2012 року всьогоБуло зареєстровано 2494 лабораторно підтверджені випадки MERS,з 858 смертельними випадками (співвідношення летальних випадків 34,4 відсотка)[10].

Що стосується COVID-19, ВООЗ підвищила ризикрівень кризи CoV до «дуже високого» 28 лютого 2020 року.11 березня через інциденти COVID-19 за межами Китаюзбільшилася в 13 разів і кількість інфікованихкраїн зросла втричі до понад 118, 000 зареєстрованихвипадків у 114 різних країнах, з більш ніж4,000 смертельних випадків, ВООЗ оголосила COVID-19 глобальноюпандемія. Уряди в усьому світі працюютьзапровадити контрзаходи для утримання потенційношкідливі наслідки. Організації охорони здоров’я координують роботупотік інформації та видача директив найкращиммінімізувати вплив загрози пандемії. Тим часом,інтенсивно працюють дослідники з усього світута інформацію про механізми передачі,клінічний спектр нового діагнозу захворюваннярозвиваються підходи до профілактики та лікуванняшвидко. Багато невідомих факторів щодо вірусу-господарядинаміка та розвиток епідемії зберігаються,включаючи час його піку [13].

Наноматеріали (НМ) мають специфічні особливості, якіунікальні, що характеризує їх як видатні матеріализдатність застосовуватися в пристроях спектру, датчиках і техніцівикористовується для виявлення, лікування та вірусіввиведення з навколишнього середовища [14]. Основна частинаЗастосування НМ полягає в прогнозуванні та лікуванні вірусівохорони здоров'я та навколишнього середовища. У цьому огляді микоротка інформація про деякі з цих видів використання.

Походження пандемічних респіраторних вірусних захворювань

Пташиний грип відрізняється своєю здатністю дозабруднюють різноманітне різноманіття тварин, у тому числі видитаких як кажани, птахи та ссавці. Хоча й успішноміжвидова передача зустрічається рідко, вона відіграє ключову рольу генерації нових векторів пандемії [14]. впочалася пандемія 1918–1919 рр., березень 1918 рвесняної хвилі. Він поширився в Європі, США таАзії протягом наступних шести місяців. Хоча рівні захворюваннябули високими, рівень смертності в більшості місць не бувзначно вище звичайного. Друга або осіння хвиляпоширився по всьому світу з вересня по листопад1918 р. і був дуже фатальним. У багатьох країнах третя хвилявідбулося на початку 1919 р. Сучасні спостерігачі дійшли висновкувід клінічних подібностей, які вони бачилите саме інфекційне захворювання в послідовних хвилях [4]. Техарактерними були легкі форми епідемій у всіх трьох хвиляхгрипу, який спостерігався під час пандемії 1889 року таепідемія пташиного фу та попередні міжпандемічні роки. вз огляду на це, навіть швидке прогресування від uncompliвід грипозної інфекції до летальної пневмонії, характернаосінньої та зимової хвилі 1918–1919 рр., будспостерігається в кількох важких випадках під час весняної хвилі [4, 15].

До 2003 року лише 2 CoV, Human CoV 229E (HCoV-229E) і HCoV-OC43, як відомо, призводять дохвороба людини [16]. Це проявляється такими легкими симптомамияк звичайна застуда у дорослих і більш серйозне захворювання унемовлята, люди похилого віку та люди з ослабленим імунітетом. вЛистопад 2002 р. численні виняткові випадки «нетиповихпневмонія" з нез'ясованих причин повідомили вмісто Фошань, провінція Гуандун, в Китаї, дебагато медичних працівників були заражені [17]. Так булозавезений до Гонконгу 21 лютого 2003 року лікаремякий мав справу з подібними випадками ГРВІ у китайцівна материку, що призвело до широкого поширення серйозної пневмоніїу Гонконзі та позначений ВООЗ як "важкийгострий респіраторний синдром» 15 березня 2003 р. [18, 19]. Минули місяці, і сталася низка випадків ГРВІбули ідентифіковані до виявлення SARS-CoV. Новийb-CoV (SARS-CoV) лінії В було підтверджено якпричиною випадків пневмонії SARS 22 березня 2003 року.Пандемія SARS-CoV охопила 29 країні регіони. Було зрозуміло, що світ здоров'я, медкал, а наукових спільнот розвитку не булодостатньо підготовлені до виникнення ГРВІ. [18]. Виникли ланцюги передачі від людини до людинив Канаді, Торонто, Китайський Тайбей, Гонконг, Китай,В'єтнам, Сінгапур і Ханой. Була епідемія ГРВІкоротка історія і ВООЗ оголосила про намотуваннязниження епідемії SARS у липні 2003 р. [18].

Через десять років після останньої ознаки SARS-CoV, у червніУ 2012 році в КСА помер чоловік від важкої пневмонії та нирокслабкість [20]. Нещодавно виявлений коронавірус,Коронавірус Близькосхідного Респіраторного Синдрому(MERS-CoV), було ідентифіковано з його мокротиння [21]. Виникла група випадків тяжких респіраторних захворюваньу квітні 2012 року в Йорданії в лікарні та поставили діагнозу ретроспективі як MERS12 і група з трьох MERS-інфікованихвипадки у Великобританії були виявлені у вересні2012 MERS-CoV продовжує зростати та поширюватися за межами«Арабський півострів». Як наслідок подорожей позаражені особи; часто ці нещодавно трансмиттєві випадки MERS призвели до госпіталізаціїспосіб передавання.[22]. У травні 2015 року спалах MERS вСК спровокував один-єдиний репатріант із СередСхід і постраждали шістнадцять клінік і 186 випадків. Станом на 26У квітні 2016 року було підтверджено 1728 випадків MERSякі 624 летальні випадки в 27 різних країнах [22]. 

Група випадків пневмонії, пов’язана з нещодавно виявленою-коронавірус з'явився в Ухані, Китай, вГрудень 2019 р. 12 січня 2020 р. Всесвітня організація охорони здоров'яОрганізація (ВООЗ) визнала цей коронавірус новим 2019 рокукоронавірус (2019-nCoV) (ВООЗ). Міжннаціональний комітет запропонував назвати нововиявленихкоронавірус як SARS-CoV-2, обидва зареєстровані 11 лютого2020 р. Китайські вчені швидко виділили SARSCoV-2 від пацієнта 7 січня 2020 р. Вони вийшлидо секвенування генома SARS-CoV-2. Станом на 1 липняУ 2021 році підтверджено 91 833 випадки COVID-19материковий Китай, включаючи 4636 смертей. Основне відтворенняномер "R0" SARS-CoV-2 було оціненоза дослідженнями приблизно 2,2 або більше (діапазон 1,4–6,5), іГрупування спалахів сімейної пневмонії є доказомстабільно зростаюча епідемія COVID-19 від людини до людинитрансмісія (мал.1) [23]. За даними ВООЗ (https://covid19.who.int/); у всьому світі станом на 20:36 CEST 14 квітня 2022 р. єбуло 500 186 525 підтверджених випадків COVID-19, у тому числі6 190 349 смертей, повідомляє ВООЗ. Станом на 18 квітня2022 року загалом було вакциновано 11 307 908 653 доз вакцини.адмініструється.

Резервуар і шлях передачі

Відомо походження вірусів грипу різних видіву диких водоплавних птахів. (Мал.2) [24]. Поки людина-свиняпідтипи передачі вже були показані іобґрунтована, пряма передача між птахами ілюдей був менш поширений (як у випадку з H9N2і підтипи H5N1), але в деяких випадках призвело досмертельні випадки. [25].

Резервуар родини coronaviridae, якаскладається з бета-коронавірусу, включає три пандемиостаннім часом (SARS, MERS, COVID-19). Кажани величезніприродний резервуар широкого спектру CoV, включаючи SARS-CoVі MERS-CoV-подібні віруси (рис.2). Слідуюдосліджено геномну послідовність вірусу COVID-19,геном Bat CoV RaTG13 показав 96,2 відсотказагальна ідентичність серії геному, що вказує на CoVbat Навіть людський SARS-CoV-2 може мати того самого батькавік. Навпаки, тут не можна купити кажанівбізнес на ринку морепродуктів. До речі, синхронізаціябілкових послідовностей і подальше філогенетичне дослідженнявиявлені аналогічні залишки приймача були виявлені в кількохвидів, які пропонували більше можливостей для альтернативпроміжні господарі; Для початку, черепахи, панголін ізакуски [23].

Усі пандемічні респіраторні віруси є зоонозними повітряно-крапельним шляхомРНК-віруси, які рідко передаються міжрідні форми людей, але могли мутувати, щоб зробити людинупередача більш ефективна. Частий і затвердженийtransmission routes droppings (>5 мм діаметром, льоткаСпосіб передавання'<1  m) make contact with the nose with життєздатні віруси, рот, очі або верхні дихальні шляхи та повітряно-крапельнийпропускання», де знаходяться краплі (діаметром 5 мм).ядра [27]. 2002 і 2003 роки були прикладами H1N1пандемія грипу при ГРВІ та 2009р.

Функція «прямого зв’язку дотиком» (безможливість забруднення поверхонь) і 'непрямийпоширення дотику (включаючи заражені поверхні).поширення таких пандемічних потенційних вірусівбуло суперечливим. Тим не менш, різні звіти тарозслідування повідомили, що непряме спілкуванняпередача поширена. Шлях передачі дляінші респіраторні віруси, а також грип, під деякимиумови [26].

Розмноження вірусу SARS‑CoV‑2

Розмноження вірусу грипу відбувається на клітинному рівнів основному в епітеліальних клітинах кишкового тракту вптахів і в епітеліальних клітинах дихальних шляхів влюди та інші ссавці [27]. У людини рибонуклеопротеїди(vRNP) згодом передаються вядра хворих клітин, в яких транскрипти вірусної РНКі реплікується через ферментативну активністьвірусний полімеразний комплекс, приєднаний до vRNP [28]. ТеРеплікація вірусної РНК відбувається через позитивний інтермедіїли, комплементарний рибонуклеопротеїновий комплекс [29]. Транскрипція вірусної РНК виробляє позитивно-ланцюговімРНК, яка є кеп-зв’язаною та поліаденільованою, а потімекспортується в цитоплазму для трансляції у вірусні білки. [30]. Вірусні новосинтезовані полімерази (PA,PB1 і PB2) і вірусні NP імпортуються в ядрозбільшити швидкість синтезу вірусної РНК, в той час як віруснамембранні білки HA, NA і M2 транспортуються івходить до складу плазматичної мембрани [31].

MERS-CoV і SARS-CoV мають певне кодуваннямеханізм, у якому близько двох третин «вірусРНК» транслюється в два гігантських поліпротеїни, при цьомурешта вірусного генома транскрибується в одному вкладеномуряд субгеномних мРНК [22]. В обох пп1а іpp1ab, поліпротеїни кодують шістнадцять неструктурних білків. (nsp1–nsp16), що викликає репліказу вірусутранскриптазний комплекс [32]. Поліпротеїни розщеплюютьсяпапаїноподібною протеазою (PLpro; відповідає nsp3)дві протеази та Te протеаза, 3C-подібна протеаза(3CLpro; відповідає nsp5). nsps переорганізувати memбрани, що походять із шорсткого ендоплазматичного ретикулуму(RER) у подвійні мембранні везикули, в якихвідбувається транскрипція і реплікація вірусу. Те екзоРибонуклеазна (ExoN) функція nsp14 є унікальною особливістюкоронавірусів, що забезпечує корекціюздатність, необхідну для підтримки великомасштабного геному РНКбез накопичення шкідливих мутацій. MERS-CoVі SARS-CoV транскрибують 9 і 12 субгеномних РНКвідповідно. Вони кодують чотири структурні білки,а саме спайковий білок (S), оболонка (E), нуклеокапсид(N), мембрана (M) і кілька додаткових білків, якіне беруть участь у розмноженні вірусу, але перешкоджаютьвроджена імунна відповідь господаря або чия функціяневідомі або неправильно зрозумілі.

Глікопротеїн оболонки "E" спайк "S" чіпляється за його клітинурецептор ангіотензинперетворюючого ферменту 2 (ACE2)для SARS-CoV і дипептидилпептидази 4 (DPP4) дляMERS-CoV. Доставляється «геном вірусної РНК».цитоплазма після злиття мембрани, викиди вмембрани клітини-хазяїна або до мембрани ендосоми.Te РНК розгортається, щоб забезпечити трансляцію обохполіпротеїнів, транскрипції субгеномних РНК іреплікація вірусного геному. Отриманий конвертглікопротеїни вводяться в мембрани RER або Гольджі; приходять геномна РНК і білки нуклеокапсидуразом, утворюючи нуклеокапсиди. Вірусні частинки бутону проміжному відділенні ER-Golgi (ERGIC). TheВірусовмісні везикули потім зливаються з плазматичною мембраноюдоставити вірус [22]. 

Щодо COVID-19 (мал.3), використовується геномна РНКяк каркас для прямого перекладу поліпротеїну 1a/1ab(pp1a/pp1ab), який кодує неструктурні білки(nsps), щоб створити комплекс реплікації-транскрипції(RTC) у подвійних мембранних везикулах (DMV). Зрештою,синтезується вкладений набір субгеномних РНК (sgRNA).РТК у розривному режимі транскрипції. Ці субгеномні матричні РНК (sgRNA)мають спільні 5′- ведучий і 3′-термінальні послідовності. іПодальше отримання та припинення транскрипціїлідерної РНК відбувається при регуляції транскрипціїпослідовності, розташовані між відкритими рамками зчитування (ORF).Ці мінус-ланцюгові гРНК діють як шаблон для субгеномнихвиробництво мРНК.

Типовий геном і субгеноми CoV включають atмінімум шість ORF. Перші «ORF (ORF1a/b), якіскладають приблизно дві третини загальної довжини геному,код для 16 денних снів (nsp1-16), за винятком GamMacorona virus, який не має nsp1. Є−1 кадрзсув між ORF1a та ORF1b, що призводить до виробництвадвох поліпептидів: pp1a і pp1ab. Ці полyпептиди обробляються на 16 днів за допомогою кодованого вірусомхімотрипсиноподібна протеаза (3CLpro) або головна протеаза(Mpro) і одна або дві папаїноподібні протеази. ІншийORF на третині геному поблизу 3′-підказка кодуватищонайменше чотири основних структурних білка: (S), (M), (E) і(N) [33]. Різні CoV кодують специфічні структурні ідопоміжні білки, такі як білок HE, білок 3a/b,і білок 4a/b, на додаток до цих чотирьох основнихструктурні білки. CoV sgRNA використовуються для трансляції всіхструктурні та допоміжні білки [34].

Вірусна адаптація потрібна для зміни господаряі детермінанти патогенності

Вірус грипу А перетворить хазяїв і створить новорозвиненуродовід [35]. Цю інфекцію називають зоонознойдає можливість адаптувати вірус до наступного господаря, івиниклі пандемії. При проникненні вірусу грипу Атіло, молекула гриппа HA (гемаглютиніну).приймає сіалову кислоту (N-ацетилнейрамінову) навколо верхньої частиниклітини-хазяїна [36]. HA є трансмембранним типом glyкопротеїн як гомотример, введений у вірусний лист.Кожен мономер складається з двох субодиниць, НА2 іHA1. В області низького pH ендосоми розщеплюється HA за допомогою aфузогенне злиття домену стебла HA2 опосередковує ендосомальниймембрана з вірусною оболонкою, яка робитьпроникнення вірусного сильного рибонуклеопротеїну (vRNP) у клітину-хазяїна[37]. 

Комплекс vRNP складається з 8 одноланцюгових,вРНК негативного нуклеопротеїну (NP) і РНК дляПолімераза грипу-А" (з'єднання PA, PB1 і PB2)[28]. При подальшому злитті комплекс vRNP можезвільняється в цитоплазмі клітини, після чого надходитьядро шляхом успішного транспортування [37]. Те ядротут відбувається синтез РНК усіх вірусів грипумісце. Почати процес транскрипції; РНК-полімеразавірус зв'язується з високим ступенем утримання і майже комплементарний13 в кінці 5' ядерної енергетики і 12 в кінці3' нуклеотид" вісім сегментів. Тим не менш, полімеразаВірус грипу не має властивої блокуючої активності. Цепідсумовує РНК використовують 5 'хазяїн кеп пре-мРНК вірусні масsager Спеціальний механізм посередництва "вихоплення кришки".PB1 і PB2, отримані з білка клітинної транскрипції[28]. Неструктурний білок NS1 впливає на вірусний морфогенesis пізніше в вірусному циклі реплікації частинок. однак,вони не є вірусними структурними частинками [38].

Ідентифікація рецептора являє собою початкову стадіювірусне зараження клітин хазяїна і є одним з найважливішихфактори вірусної інфекції та патогенезу [39]. У той час як багато інших факторів, пов’язаних із хостами та вірусами, можутьтакож впливають на ефективність зараження та реплікаціївірусу в конкретному хазяїні, лише ці факторипочинають діяти, коли вірус з’єднується з клітинною мембраноюприймач [40]. Коронавіруси (CoV) маютьодноланцюговий геном з оболонкою, який кодуєчотири мембранні білки, а саме шип, мембрана,оболонку та білки нуклеокапсиду, як показано на рис.3 [2, 41]. S-білки важливі для проникнення вірусувизначення патогенності [42]. Про SARS-CoV envelope "E", тримерний S опосередковує проникнення ввірусу в клітини господаря. Спочатку він зв’язується зі своїм хост-приймачем,фермент ангіотензин-2 (ACE2) іпотім зливає мембрани хазяїна та вірусу [43]. Даний рецептор-зв'язуючий домен (RBD) на "S"SARS-CoV достатньо для зв’язування з високою спорідненістюACE2 [44]. Важливий елемент у патогенезіSARS-CoV та міжвидових інфекційідентифікований як афінність зв'язування RBD/ACE2 [45]. Theекспериментальна перехресна реактивність антитіл проти SARS-CoVіз спайковими білками 2019-nCoV, які можуть матизначні наслідки для швидкого виробництваантитіл і вакцин для боротьби з 2019-nCoV,тому терміново необхідний [46].

Фактори вірулентності пандемічних вірусів

Фактори вірулентності вважаються одним із життєво важливих елементівякий відіграє важливу роль в адаптації вірусу доклітина господаря [47]. Щодо пандемічного грипу, Гемаглютинін(НА) є частиною поверхневого глікопротеїнувірус. з двома головними ролями на самій ранній фазіреплікація вірусу: злиття мембран і зв'язування рецепторів[48]. HA високого збудника вірусу пташиного грипу встановленоважливий внесок у вірулентність. Вони зазвичай маютьпевна послідовність (тобто послідовність основних амінокислоту місці розщеплення, що сприяє поширенню патогенності). [49]. Ця закономірність, хоча і не відображенау послідовності HA 1918 р. Тим не менш, це булопоказали, що повторне підтвердження вірусу з генетичною історією1918 HA повторено при значно підвищеному титрі влегенів, а також при великому припливі легень від нейтрофіліві альвеолярні макрофаги спричиняли серйозне пошкодження легень. Справжній вірус 1918 року зі значною захворюваністю таподальша смерть показала подібні результати. Ці результативказують на важливу роль у захворюванні вірусом 1918 рокудля гена HA [50]. Зона(и) високої вірулентності HAще не виявлено. Інший центральний фактор вспалах 1918 року є вірулентним. Одна незвичайна характеристикапандемії 1918 року було так, як багато людейпомер від вірусної пневмонії; Віруси вірусного грипу влегенева система інфікованих людей зазвичай реплікуєтьсяпогано і часто призводять до небезпечної для життя вірусної пневмонії [51]. У легеневій системі інфіковані ниткиі нелюдських приматів ми фіксуємо ефективнурозмноження вірусу 1918 р., що сприяло віруспневмонія.

Для порівняння, легені інфікованих тварин цього не зробилимають сучасний вірус H1N1 людини, хоча вінвідтворюється в носових порожнинах. Тому робимо висновокщо здатність вірусу 1918 року поширюватися в легеняхпов'язане з його високою вірулентністю для людини [51]. Також зазначаєтьсящо високі титри вірусу були засновані на генах NP іполімерази в легенях інфікованих тхорів у 1918 році [52]. У патогенності також мають значення гени полімеразиі передача миші у тхорів [53]. ЦіРезультати сильно включають вірусний РНК-полімеразний комплексуспішна передача вірусу в нижні дихальні шляхитракту і вказують на те, що в поєднанні з певHA, може бути достатньо, щоб викликати смертельну пневмоніюпід час пандемії 1918–1919 рр. [54]. Патогенністьтакож можна корелювати з іншими вірусними факторами, такими яквипадок пандемії NA, NS1, PB1-F2 та інші в 1918 році.Проапоптотичний вірусний білок PB1-F2 потребує лишезсув однієї амінокислоти в 66-му положенні для посиленнявірулентність вірусу в 1918 році [51]. 1918 PB1-F2експресія сприяє розвитку легеневої патології в первірусні та вторинні бактеріальні інфекції [51].

Повага до бета-коронавірусів (SARS, MERS таCOVID-19), вони містять білок Е, що складається з кількохактивні мотиви між 76 і 109 CoV-залежними амінокислоти, враховуючи його обмежений розмір [55]. Модифікація або придушеннябілка E в різних CoV призвело до вірусівз різними фенотипами та незвичайними взаємозв’язкамиміж вірусом і господарем, включаючи індукцію стресуі білкові реакції або зміни концентрацій зклітинний іон через активність іонного каналу білка E [55, 56]. Усі ці практики мають важливий вплив напатогенез CoV. Крім того, у COVID-19 "S" єосновним визначенням клітинного тропізму і, отже, інтерспепередачі CoVs, оскільки він зв’язує вірус із клітиноюрецептора, а потім каталізує проникнення в мембранувірусу [57]. Електронно-мікроскопічна 3D структуравірусу 2019-nCoV S показали свою схожість ізS інших COV [57]. Подальші характеристикиінші CoV можуть бути вираховані. Вірус S є трансмембраннимтрансмембранний білок I типу з n-кінцемрозщеплюваний сигнальний пептид, великий і високо n-глікозильованийe, трансмембрана та цитоплазматичний хвіст, вбудований уS-зіставлений кластер залишків [57]. Ектодомен маєрозділений на дуже варіабельний домен S1 міжпологи та домен S2, який є більш консервативнимкаталізує злиття мембран. Опера прив'язки адресатація викликає патогенність [58].

Симптоми і клінічні прояви

Пандемічний вірус грипу H1N1 у 1918–1919 рокахНа думку багатьох, наявність варіацій ознак і симптомівтакі фактори, як тяжкість випадків, вік людини,і сезон [59]. Переважало легке, незрозуміле захворюванняу весняні вісники хвилі включені ознакиверхніх дихальних шляхів, наприклад, ангіна, назофарингіт, і кашель, а також системні проявилихоманки, міалгії та прострації (рис.4) [60]. Носова кровотечабуло проведено як у легких, так і у важких випадках [61]. Лікар повідомляє про три тисячі випадків у таборіФремонт зазначив, що носова кровотеча була загальною характеристикоювсієї пандемії [60]. Це було розглянутоХарактерною ознакою захворювання є завжди кровз носа і рота хворого. Тривалістьзахворювання середнього ступеня тяжкості, як правило, обмежувалося 72 годинами. Типово, кашель був непродуктивним. Лихоманка була поширеноюдо 104 градусів F. Іноді раптова і надзвичайна прострація[62]. Одне визначення пацієнта як «швидко або майженесподівано охоплений почуттям прострації, що булоабсолютно нездатний робити те, що міг. Бувзначний респіраторний дистрес у пацієнтів із важким захворюванням [62]. Їх симптоми були надзвичайно інтенсивнимиціаноз, відчуття голоду в повітрі, зниження свідомості та дифузнийпухирчасті хрипи сильно прогресуючого набряку легень(Мал.4). Ціаноз геліотропного ціанозу, виявлений удеякі пацієнти перед смертю після квітки геліотропаглибокий синій або фіолетовий колір. На це в першу чергу звертають увагу і медикигуби та вуха інтенсивно сині перед фокусуваннямрешта обличчя [31]. У листі до лікаря колеги, деякі описували колір як пурпурно-чорний і одинПро це зазначив шотландський лікар, який працює в таборі Девен«Чоловічого кольору від білого нелегко відрізнити». ваномальний пігмент, лікар визначив, що ціанозпояснюється запобіганням великої ексудації в альвеолахправильна оксигенація при повторному спектрографічному контролікрові хворого не виявлено [60]. Два психіатричністани, пов'язані з гострим порушенням дихання.Синдром швидкої смертності (ARDS), летальні випадки буливиявлено бронхопневмонію. Вторинна бактеріальнаінфекція, що спричинила бронхопневмоніюбільшість смертей від пневмонії, за винятком померлихв 1918 році після епідемії H1N1 [60]. Початковий лейкозпенія змінилася бронхопневмонією лейкоцитоз [63]. Брандадж і Шанкс [64], записано медіануперіод 7–10 ночей від початку хвороби та декілька deaths>Через 15 днів після початку, спільно звторинна бактеріальна пневмонія для найбільш постраждалихнаселення.

При ГРВІ гарячка, озноб, озноб, міалгія, сухістьОсновними ознаками є токсини, задишка, нездужання та головний більклінічні особливості SRAS [65]. Більш популярнийє біль у горлі, діарея, ринорея, нудота, блювання,і набряк [65]. У 40–70% хворих на ГРВІ водянистабула діарея. Зазвичай це відбувалося приблизно через 7 днівпісля початку захворювання [18]. Двоє пацієнтів компліу сироватці крові виявлено хворих з епілептичним статусомспинномозкова рідина. Пацієнти похилого віку, інфіковані SARS-CoVможе розвинутися низький апетит, погіршитися загальне самопочуття, перелом при падінні та невпевненість, але, можливо, не зможедля посилення гарячкових реакцій у деяких людей похилого віку [66]. Для порівняння, інфекція SARS-CoV зазвичай була легкоюу дітей до 12 років. Навпаки, інфекція у дорослиху дітей був близький до такого у дорослих [67]. SARS-CoV-acПотрібна інфекція була пов'язана з летальністю 25 відсотків.під час вагітності висока частота самовільних абортівпередчасні пологи та затримка розвиткувнутрішньоутробна дитина без перинатальної інфекції SARS-CoV[18].

Дорослі, які інфікуються MERS-CoV, можутьрозвиток ряду захворювань і тяжкості захворювання, відвід безсимптомного до легкого, середнього або тяжкого (рис.4) [68]. Час інкубації від 2 до 14 днів. Низький рівеньлихоманка, нежить, біль у горлі, сухий кашель та міалгіяможе виникати у пацієнтів з легкими інфекціями. Пацієнти зсерйозні інфекції мають синдром гострої пневмоніїреспіраторний біль, багатостороння схема органної недостатності тазахворювання. Крім того, колеги вимірюють пневмонія прогресування шляхом оцінки кількості рентгенівських легенів грудної клітинизони у хворих з важкою інфекцією, демонструючи різкепрогресування приблизно через сім днів і ступінь тяжкостіпневмонія. Симптоми досягли піку приблизно черезчотирнадцять днів. MERS-CoV більше у нижніх дихальних шляхахзразків тракту, ніж у верхніх дихальних шляхахзразки. Крім того, поширені позалегеневі ознаки, включаючи міалгію. Повернутися до половини всіх MERS-CoVхворих, третина важкохворих, у тому числі абдомінвиникають болі, нудота, блювота та діареягостре ураження нирок. Третина - шлунково-кишкові, іMERS-CoV можна знайти в калі [68].

Щодо COVID-19 втома та кашель – це міалгіяабо втома [69], симптоми, про які найчастіше повідомляють.Було відхаркування, головний біль, кровохаркання, проносменш часті симптоми [70, 71], а в більш ніж половиніу пацієнтів розвинулась задишка (рис.4). Результатианалізи крові показали, що лейкоцити і лімфопеніябули нормальними або зниженими [72]. Типовий прийом у відділенні інтенсивної терапіїКТ-зображення грудної клітки були двосторонніми, множинними лобулярними тазони консолідації підсегментів [73]. Пацієнти, які не перебувають у відділенні інтенсивної терапіїпродемонстрували двосторонню непрозорість матового скла та субсегментарнузони консолідації на репрезентативній КТ грудної кліткивисновки [74]. Лабораторні дослідження показали, що найбільшчастими симптомами є кашель (67,7 відсотка) і лихоманка (87,9 відсотка)в той час як діарея є рідкісним явищем. 82,1 відсотка госпіталізованихпацієнти повідомили про лімфопенію [75].

Епідеміологія

Точний ступінь пандемічної захворюваності та смертності від1918 невідомий, тому що грип не відрізняється відінші захворювання органів дихання без лабораторного підтвердження [76]. Аналізовані зразки аутопсії в основному легеневітканини загиблих, померлих восени с1918 [77]. Також відсутні епідеміологічні деталі.Те-фу не було захворюванням, про яке слід повідомляти, або захворюванням, яке контролювалосядо пандемії в будь-якій провінційній чи федеральній громадськостіорганізація охорони здоров'я. Після пандемії смерть сталаз’явившись восени 1918 р. Крім того, громадпочали мати фізичні сили для реєстрації справ прогрип [78]. Тим не менш, багато випадків уникли достовірного звітуваннята/або своєчасне звітування. В американській громадськості«Журнал здоров’я» за січень 1919 р., – написав редактору кількох випадках дані були неповними та оманливимиоскільки «попит на втручання був настільки сильним, щодуже небагато були готові зосередитися на дослідженні в майбутньому[60]. Повідомляється з середини вісімнадцятого століття,значні пандемії виникли між 10 і40 років. З них пандемія «іспанського фу» 1918 рокубув найгіршим у світі, вбивши 20–40 мільйонів або більшелюди (мал.5) [79].

У 2002 році спалах SARS стався в провінції ГуандунКитай спровокував інфекційне захворювання номер одиндвадцять першого століття, з 916 смертей серед понад8098 пацієнтів у 29 країнах. Десять років потому 2254 лабораторно повідомленівипадки MERS-CoV були оголошеніВООЗ, з 800 смертей у 27 країнах, з 2012 по 16 рікВересень 2018 [80] (Мал.5). Показово, понад вісімдесятвідсоток останніх досліджень у галузі вірусології та генетики цьогоінфекції показали, що як MERS-CoV, так іКажани SARS можуть бути потенційними природними резервуарами. з підтвердженихвипадків ГРВІ, 22 відсотки були медичними працівниками вКитаї, і понад 40 відсотків були медичними працівникамиКанада [81]. Подібно до нозокоміальної передачі MERSбув на Близькому Сході та в Кореї. Повідомлені випадкина Близькому Сході та в Північній Африці всі зробили свій внесокдо спалахів в інших країнах та їх передачічерез міжнародні поїздки. І SARS, і MERSсприяв масовій охороні здоров'я та економіці

спалахи [80].

Фактори приймаючої сторони, пов’язані з пандемічною захворюваністюі варіації смертності

Імунні відповіді та імунопатологія

Дендритні клітини (ДК) значно сприяють вродженимімунітет і може ініціювати велику кількість хемокініві цитокіни [82]. Ці клітини можуть переходити в лімфоїдтканини з периферичної тканини для активації популяції Т-клітин [83]. З іншого боку, ключ доІмунітет проти вірусних інфекцій здійснюється адаптивними Т-клітинами[84]; CD4плюсТ-клітини полегшують вірус-специфічні антитілапродукування шляхом Т-залежної активації В-клітин [85]. «CD8плюсТим не менш, Т-клітини є цитотоксичними, які вбивають віруси[86]. 

Вроджені імунні реакції під час грипу можутьможна визначити як взаємодію між виділеннями слизової оболонкиі віріони, інфекції епітеліальних клітин і активаціяінших типів мешканців епітелію або субепітеліальні шари [87]. Які включають лімфоїдні «вроджені» клітини,резидентні макрофаги та дендритні клітини (в т.чальвеолярні макрофаги) [87]. Після набирається кровдо місць інфікування, інших типів клітин, таких як поліморфонядерні лейкоцити і моноцити діють [88]. Кожен тип комірки показує різний набір пропозицій, вони можутьсенсибілізувати наявність вірусу та активувати спеціальні захисні засобифункції.

Крім того, рецептори розташовані стратегічно вкілька субклітинних компонентів, таких як клітинні мембрани,ендосоми, цитозоль і мітохондрії [89]. Це дозволяєгосподар, щоб встановити оборону, адаптовану до вторгненнязбудника і прийняти його тропізм, внутрішньоклітинний спосіб життя,та стратегії відтворення [90]. Для фута інші інфекції, отже, вроджені реакції можутьзручно розділити на модулі, кожен з якихзалучає специфічні типи клітин, рецептори, молекулидефектори та внутрішньоклітинні компартменти. Theкомпоненти модуля грипу містять (1) сольвуble позаклітинні білки, що містять тілесні рідини; (2)система інтерферону; (3) різні види цитокініві хемокіни, здатні організовувати вроджену відповідь;(4) фагоцитоз макрофагів і нейтрофілів; (5) дендритніпрезентація клітинного антигену [91].

У разі зараження ГРВІ, як вроджена інабуті імунні реакції допомагають контролювати вірусита легкі захворювання, дисрегуляція цитокінів, вірусна цитпатологічні симптоми, пригнічення АПФ 2 у легенях, нерегулярнеімунна відповідь і аутоімунні процесипризвести до більш серйозної хвороби та кінцевої смертіпрогресування SARS може бути пов'язане з клітинним опосередкованимімунітет від Т-хелперів (Т1) і запгіпервроджена реакція [92]. 

Значне посилення T1 і запального процесуцитокіни (інтерферон-g [IFN-g], інтерлейкін-1 [IL-1],IL-6 і IL-12), а також значне збільшенняхемокіни, такі як хемокін T1, IFN-g, IL-10 індукований,(IP-10) хемокін нейтрофілів і білок моноцитів-1хемокіни спостерігали протягом двох тижнівпісля початку захворювання в дослідженні, проведеномуу 20 дорослих, інфікованих SARS-CoV [18].

Механізми імунної відповіді, спричинені MERSІнфекція CoV та стратегії ухилення від імунітету маютьще не повністю досліджена. Особливий інтерес,MERS-CoV розвинув стратегії контролю вродженого імунітетуі запобігали або блокували шляхи виробництва IFN [93]. Цей навик може істотно відповідати зазокрема високий рівень смертності пацієнтів з MERS-CoVтих, хто має ослаблений імунітет. Одного разу вірусбуло визнано Toll-подібними рецепторами (TLR), одиндвох різних молекул адаптера набирається будь-якаMyD88 (мієлоїдна різниця первинної відповіді 88) абоМістить домен Toll / Interleukin-1 Receptor-(TIR-).Адаптер-індукуючий інтерферон- (TRIF). Молекулитакож активують шляхи MAPK і NF-ŚB, які сприяютьвироблення прозапальних ретардантівта IFN"[93].

Під час COVID-19 інфекції як вродженої, так і адаптованоїімунні клітини синергетично беруть участь у противірусній діївідповідь. Кількість лімфоцитів і субгруп Тклітини, які відіграють значну роль у регуляції імунітетувідповідь відрізняється від потенційних вірусних патологічних механізмівв залежності від типу вірусу. Значний підйомв нейтрофілах, лейкоцитах і нейтрофіло-лімфоцитахкоефіцієнт (NLR) спостерігався у важких випадках COVID-19порівняно з легкими випадками [96]. Виражена лімфопенія,що свідчить про порушення імунної системи,виникає у більшості пацієнтів із COVID-19, особливо уважкі [97]. Тому виявляється, що лейкоцитиі нейтрофіли можуть посилити цитокіновий шторм (CS)крім лімфоцитів COVID-19.Минула робота зменшила загальну кількість лімфоцитіві Т-клітин у пацієнтів з інфекцією SARS-CoV [94]. Інфікування SARS-CoV-2 може призвести доімунні розлади порушення регуляції шляхом впливу на Т-клітинипідмножини [95–97]. Спостерігається значне полегшення Т-клітинпри COVID-19 і є більш вираженим у важких випадках.У пацієнтів із COVID-19 рівень клітин (CD3плюс, CD8плюс), цитотоксичні супресори та хелпери Т-клітин (CD4плюс, CD3плюс), і регуляторні Т-клітини нижчі за нормальні рівні. вНа відміну від цього, хелперні Т-клітини та регуляторні Т-клітини є надзвичайниминижчий у важких пацієнтів, ніж у неважких пацієнтівяк показано на рис.6 [98]. Відомо, що регуляторні Т-клітинивідповідає за підтримку імунного гомеостазу шляхом пригніченняактивація, поширення та прозаклинанняфункція більшості лімфоцитів, включаючи NK-клітини, Тклітин CDплюс4, Т-клітини CDплюс8, і В-клітини (рис.6) [99]. Крім того,збільшується відсоток наївних хелперних Т-клітин.

Навпаки, відсоток Т-клітин-хелперів пам'ятіі CD28плюскількість цитотоксичних супресорних Т-клітин зменшуєтьсяважкі клітини COVID-19 [100]. Те баланс міжнаївні Т-клітини та Т-клітини пам'яті є фундаментальними дляефективна імунна відповідь. Крім Т-клітин, зменшенняNK-клітин і В-клітин спостерігається при COVID-19 [101]. Загалом ці результати вказують на те, що SARS-CoV-2 indiзазначте, що SARS-CoV-2 відповідає за імунну недостатністьрегуляція з індукцією аберрантних цитокінів івідповіді на хемокіни [102] і зміна лімфпідгрупи цитів, усі вони можуть призвести до цитокінових шторміві подальше пошкодження тканин [103]. Надмірне запаленняреакція з характерною причиною цитокінових штормівсерйозне захворювання та погіршує прогноз COVID{0}}[104].

Вік

Вік ураженої людини відіграє основну роль у ідентифікаціїїхній ризик померти під час грипу 1918 рокупандемія. Загалом при сезонному грипі смертькоефіцієнти нанесені на графік як функція віку населення,виходить крива у формі "U" з найвищим рівнемсмертність серед молоді та людей похилого віку [6]. Навпаки, пандемічні епідемії (різного ступеня) єхарактеризується зсувом летальності в бік молодшого вікугрупи. Це особливо помітно в 1918 роціпандемії, коли зазвичай хворіли молоді люди (15–30 років).високий рівень смертності, що була створена крива смертності "W". [6]. Для ГРВІ були заражені особи різного віку, а такожсередній вік становив менше сорока п'яти років. Охорона здоров'япрацівники становили 22 відсотки всіх випадків у Гонконзі22,8 відсотка в Гуандуні. У Канаді та Сінгапурі відсотокпостраждалих працівників охорони здоров’я було вищим – 43 відсоткита 41 відсоток відповідно. Віковий і статевий розподілГРВІ в Гонконзі наступне: 61,7 відсотка хворихмолодше 45 років, 21,2 відсотка — від 45 до 64 роківроків, а решта старше 64 років. Одинадцять(8,14 відсотка ) із 135 ранніх випадків спільноти без ньогоТорії контакту з хворими на ГРВІ мали зоонозний тип.Рівень смертності в Гонконзі, як і в інших країнах, зростає з вікомрегіони світу: 14,7 відсотка серед людей до 44 років, 21,4 відсоткавід 45 до 64 років і 63,9 відсотка старше 64 років. Досвід зГонконг та інші райони припускають, що смертельні випадки єпов’язані з супутніми захворюваннями в найстаршій віковій групі(>64 роки) [105].

Запитуйте ще:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон: плюс 86 15292862950