Молекулярні механізми порушень ліпідного обміну при хронічній хворобі нирок

Контакт: Одрі Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Електронна пошта:audrey.hu@wecistanche.com

Хамід Мораді та ін

1. РЕФЕРАТ

Хронічна хвороба нирок (ХХН) — це прогресуючий стан, що характеризується тривалим ураженням нирок, яке з часом може призвести до термінальної стадії ниркової недостатності (ТНН). ХХН можна класифікувати на різні стадії залежно від ступеня ураження нирок і ступеня ниркової дисфункції з ТНН, що потребує замісної ниркової терапії, яка вважається кінцевою стадією. Важливо відзначити, що ХХН у всіх його формах пов’язана з прискореним атеросклерозом, серцево-судинними (СС) захворюваннями та поганими серцево-судинними результатами. Хоча низка факторів сприяє високому ризику серцево-судинної смертності в цій групі пацієнтів, дисліпідемія вважається ключовим гравцем у патогенезі серцево-судинних захворювань у ХХН. Молекулярні механізми, відповідальні за ліпідні розлади, пов’язані з ХХН, є унікальними і значною мірою залежать від стадії ниркової хвороби, наявності та ступеня протеїнурії, а у пацієнтів із ESRD — від методу замісної ниркової терапії. У цій статті наведено детальний огляд молекулярних механізмів, які спричиняють дисліпідемію, та характеру ліпідних розладів, пов’язаних із ХХН та ХПН.

Cistanche deserticola запобігає захворюванням нирок, натисніть тут, щоб отримати зразок

2. ВСТУП

Поширеність хронічної хвороби нирок (ХНН) продовжує зростати в усьому світі, і, за оцінками, у Сполучених Штатах (США) є приблизно 25 мільйонів пацієнтів із ХХН середнього та тяжкого ступеня (III-V стадії) (1). Крім того, нещодавні прогнозні оцінки вказують на те, що в найближчому майбутньому в Китаї може бути більша поширеність пацієнтів із ХХН, ніж у США (2, 3). Тому ХХН є глобальною епідемією зі значними наслідками для суспільства, охорони здоров’я та економіки, повний вплив яких ще належить повністю усвідомити. Важливо відзначити, що в той час як прогресуюча втрата ниркової функції при ХХН є важливим фактором захворюваності та смертності, більшість цих пацієнтів піддаються серцево-судинним захворюванням та їх ускладненням, а не нирковій недостатності (4). Таким чином, розуміння механізмів, відповідальних за серцево-судинні захворювання та смертність, пов’язані з ХХН, має значну профілактичну та терапевтичну цінність. У зв’язку з цим добре відомо, що захворювання та пошкодження нирок пов’язані зі значними змінами ліпідного обміну та ліпопротеїнового профілю плазми. Хоча серцево-судинні захворювання, пов’язані з ХХН, є складними з багатьма елементами, що сприяють його патогенезу, ймовірно, що дисліпідемія є одним із факторів, який відіграє причинну роль у серцево-судинних ускладненнях ХХН, включаючи розвиток і прогресування атеросклерозу (5) (6, 7). Є кілька важливих факторів, які можуть змінювати ліпідний обмін і впливати на характер ліпідних аномалій, що спостерігаються у пацієнтів із ХХН. Вони включають стадію та тяжкість захворювання нирок, наявність та ступінь протеїнурії та особливості, унікальні для кожного методу замісної ниркової терапії. Хоча ми коротко згадаємо деякі унікальні особливості дисліпідемії, пов’язаної з протеїнурією, і специфічні методи замісної ниркової терапії, детальне обговорення цих тем виходить за рамки цього огляду. У цьому рукописі ми надаємо огляд природи порушень ліпідів і молекулярних механізмів, відповідальних за ці аномалії у пацієнтів із ХХН. фактор

3.1. Дисліпідемія ХХН та ХНН

Дисліпідемія у більшості пацієнтів із ХХН без значної протеїнурії та у пацієнтів із ESRD, які перебувають на гемодіалізі, характеризується гіпертригліцеридемією, підвищенням рівня ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїнів середньої щільності (ЛПДНЩ) і залишків хіломікронів у плазмі крові, накопиченням окислених ліпідів і ліпопротеїнів, низька концентрація аполіпопротеїну I (ApoAI) і холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) у плазмі крові (рис. 1) (8–10). На відміну від пацієнтів із важкою протеїнурією, які мають гіперхолестеринемію, у пацієнтів із ХНН, які перебувають на гемодіалізі, і у пацієнтів із ХХН без протеїнурії нефротичного діапазону значення холестерину в сироватці крові та холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) часто знаходяться в межах або нижче норми. Крім того, їх ЛПНЩ є високоатерогенним і складається з частинок дрібної щільності, що містять значну кількість залишкових тригліцеридів (10–12). Крім того, плазмова концентрація ліпопротеїну(a), (Lp(a)), особливо низькомолекулярного Lp(a), є підвищеною та сприяє ризику серцево-судинних подій у пацієнтів із ХХН/ТПН (13, 14). Однак пацієнти з ХХН зі значною протеїнурією часто демонструють гіперхолестеринемію та підвищені концентрації ЛПНЩ у плазмі. Подібним чином втрати білка в рідині для перитонеального діалізу можуть призвести до гіперхолестеринемії та підвищеного рівня ЛПНЩ у пацієнтів із ESRD, які перебувають на перитонеальному діалізі (15, 16). Нарешті, рівень ЛПВЩ у плазмі підвищений у меншості пацієнтів із ESRD, які демонструють парадоксально вищий ризик загальної та серцево-судинної смертності (17).

3.1.1. Зміни метаболізму тригліцеридів і ліпопротеїнів, багатих на тригліцериди

Щоб зрозуміти патогенез аномального метаболізму тригліцеридів при ХХН, ми надаємо короткий огляд фізіологічних процесів, які є ключовими для гомеостазу тригліцеридів за нормальних умов. Основними транспортними засобами для транспортування та доставки тригліцеридів у плазмі є ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і хіломікрони. Ці багаті на тригліцериди ліпопротеїни забезпечують життєво важливе джерело жирних кислот для клітин/тканин організму, які покладаються на них для виробництва та зберігання енергії. Жирні кислоти, що поглинаються в кишечнику ентероцитами, збираються в тригліцериди та включаються в аполіпопротеїн B-40 (ApoB-40) у клітинах кишечника, утворюючи зароджувані хіломікрони, які потім вивільняються в лімфатичний і, зрештою, системний кровообіг. Тим часом печінкові тригліцериди упаковуються разом із ефірами холестерину та фосфоліпідами в аполіпопротеїн B-100 (ApoB-100), утворюючи зароджуються ЛПДНЩ і вивільняються в кровообіг. Саме в сироватці ЛПДНЩ і хіломікрони отримують аполіпопротеїн E (ApoE) і C (Apoc) із ліпопротеїнів високої щільності, багатих ефірами холестерину-2 (HDL-2). Придбання цих аполіпопротеїнів є критичним кроком у нормальному метаболізмі багатих на тригліцериди ліпопротеїнів, враховуючи, що їх зв’язування з ендотеліальною поверхнею всередині капілярів залежить від АроЕ. Після зв’язування з ендотелієм капілярів у периферичних тканинах фермент ліпопротеїнліпаза (LPL), який відповідає за гідроліз вмісту тригліцеридів і вивільнення жирних кислот із цих ліпопротеїнів, активується через аполіпопротеїн CII (ApoCII). Вивільнення жирних кислот під дією ЛПЛ призводить до перетворення ЛПДНЩ на ліпопротеїди середньої щільності (ЛПНЩ), а хіломікронів — на залишки хіломікронів. Більшість жирних кислот, що вивільняються в цьому процесі, поглинаються сусідніми клітинами і або зберігаються, або використовуються як джерело енергії. Тим часом залишки IDL та хіломікронів знову потрапляють у кровообіг, де залишки хіломікронів зрештою очищаються білком, пов’язаним з рецептором ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) печінки (LRP). У випадку IDL він зазнає подальших змін, коли його вміст тригліцеридів і фосфоліпідів обмінюється на ефір холестерину з HDL-2 під дією білка-переносника ефіру холестерину (CETP). Крім того, вміст тригліцеридів і фосфоліпідів IDL додатково видаляється ферментом печінкової ліпази для поглинання печінкою. Останні кроки призводять до виснаження тригліцеридного компонента та збагачення IDL ефірами холестерину, що призводить до його трансформації в LDL, ліпопротеїн, який зазвичай не містить значної кількості тригліцеридів. Важливо відзначити, що частина циркулюючого вмісту ЛПДНЩ також може бути очищена рецептором ЛПДНЩ, членом сімейства рецепторів ЛПДНЩ, який зв’язує та інтерналізує ЛПДНЩ. Цей рецептор сильно експресується в таких тканинах, як міоцити та адипоцити, які покладаються на тригліцериди для виробництва та зберігання енергії (18, 19).

користь цистанхи: лікує захворювання нирок

Добре відомо, що ХХН пов’язана з порушенням кліренсу хіломікронів, ЛПДНЩ та їх залишків, що призводить до значного підвищення рівня тригліцеридів у сироватці (20). Є кілька молекулярних механізмів, які пояснюють ці аномалії. По-перше, відбувається значне зниження рецепторів ЛПДНЩ, що може призвести до зниження кліренсу ЛПДНЩ (21–23). Це було продемонстровано в дослідженнях на тваринах з експериментальною ХХН, у яких експресія мРНК серцевих і скелетних м’язів і кількість білка рецептора ЛПДНЩ були значно знижені порівняно з контрольною групою (21). Ці висновки додатково підтверджуються нещодавніми даними, які показали, що підвищені рівні ЛПДНЩ і хіломікронів у хворих на цукровий діабет із ХХН пов’язані зі зниженим виробленням печінкою ApoB-100 ЛПДНЩ, отже, головною причиною є зниження видалення аполіпопротеїну, а не збільшення його синтезу. гіпертригліцеридемії в цій групі пацієнтів (24). Ще одним критичним механізмом, відповідальним за гіпертригліцеридемію при ХХН, є значне зниження рівня та активності ферменту LPL (25, 26). Будучи лімітуючою стадією гідролізу жирних кислот у хіломікронах і ЛПДНЩ, LPL відіграє вирішальну роль у метаболізмі тригліцеридів та енергії. Подібно до рецептора VLDL, LPL сильно експресується в клітинах, які беруть участь в енергетичному метаболізмі. Фермент синтезується в клітинах і вивільняється в позаклітинний простір, де він зв’язується з ендотелієм капілярів через взаємодію його позитивно заряджених гепаринзв’язуючих доменів з негативно зарядженими протеогліканами гепарансульфату (27). Це в основному досягається за допомогою зв’язуючого білка 1 (GPIHBP1), який закріплює LPL на ендотелії, а також служить лігандом для зв’язування хіломікронів (28, 29). Це дозволяє LPL вступати в контакт і опосередковувати гідроліз тригліцеридів у хіломікронах і ЛПДНЩ. Функцію LPL зазвичай оцінюють шляхом вимірювання його ферментативної активності в оброблених гепарином тканинах або плазмі, враховуючи, що гепарин може витіснити та вивільнити LPL з ендотелію. Як згадувалося раніше, вміст ApoCII у багатих на тригліцериди ліпопротеїнах відіграє ключову роль у цьому процесі шляхом активації LPL. Це відрізняється від аполіпопротеїну CIII (ApoCIII), який, як було показано, пригнічує функцію LPL. Молекулярні механізми, що лежать в основі зниження експресії та активності LPL при ХХН, є кількома. По-перше, співвідношення ApoCIII до ApoCII значно підвищується у пацієнтів із ХХН, що призводить до загального інгібуючого ефекту на активність LPL (9, 30). Крім того, було показано, що вторинний гіперпаратиреоз, який зазвичай виникає при ХХН і прогресивно стає більш важким із прогресуючою нирковою хворобою, знижує експресію мРНК LPL та надлишок її білка у тварин з експериментальною ХХН (31–35). Шкідливий вплив гіперпаратиреозу на рівень LPL був додатково підтверджений у дослідженнях, які показали, що ліполітична активність плазми після прийому гепарину значно покращилася у тварин із ХХН, які пройшли паратиреоїдектомію (36). Іншим важливим механізмом, відповідальним за дисфункцію LPL при ХХН, є дефіцит GPIHBP1. Як згадувалося раніше, GPIHBP1 відіграє ключову роль у функціонуванні та метаболізмі LPL, прикріплюючи LPL до ендотелію та посилюючи його взаємодію з багатими на тригліцериди ліпопротеїнами, такими як хіломікрони. Було показано, що тварини з експериментальною ХХН мають значне зниження експресії мРНК і кількості білка GPIHBP1 у скелетних м’язах, міокарді та жировій тканині порівняно з нормальним контролем (37). Дослідження у пацієнтів із ESRD, які перебувають на підтримуючому гемодіалізі, також підтвердили помітне зниження ліполітичної активності постгепарину в плазмі (38–40). Вважається, що антикоагулянт гепарином, який використовується для запобігання згортанню крові в системі гемодіалізу, спричиняє вивільнення та деградацію зв’язаного з ендотелієм LPL, що зрештою призводить до дефіциту LPL (41). Крім того, гепаринізація пацієнтів на гемодіалізі призводить до вивільнення ангіопоетиноподібних білків (ANGPTL) 3 і 4, які, у свою чергу, викликають гіпертригліцеридемію. ANGPTL4 — це глікопротеїн, який експресується в печінці, тонкому кишечнику, скелетних м’язах, міокарді та жировій тканині (42, 43). Зв’язування ANGPTL4 з LPL призводить до перетворення LPL з активного димеру в неактивний мономер, що призводить до інгібування LPL. Отже, підвищення регуляції ANGPTL4 спричиняє порушення метаболізму ЛПДНЩ та хіломікронів і сприяє гіпертригліцеридемії через інактивацію ЛПЛ. Було показано, що рівні ANGPTL4 у плазмі крові у пацієнтів із ESRD, які перебувають на підтримуючому гемодіалізі, у кілька разів вищі, ніж у контрольних суб’єктів, і позитивно корелюють з рівнями безсироваткових жирних кислот (44). Важливо також відзначити, що ANGPTL4 інгібує печінкову ліпазу, тим самим обмежуючи видалення вмісту тригліцеридів HDL та IDL печінкою, що може додатково збільшити концентрацію тригліцеридів у плазмі (45). Шкідливий вплив ANGPTL4 і ANGPTL3 на LPL пом’якшується GPIHBP1, який стабілізує цей фермент і запобігає його інгібування (46). Таким чином, підвищені сироваткові концентрації ANGPTL4 і 3, що супроводжуються зниженим вмістом білка GPIHBP1, разом спричиняють значну дисфункцію ЛПЛ при ХХН і ХПН (47). Слід також зазначити, що інші фактори, які знижують експресію та активність LPL, такі як резистентність до інсуліну, зниження фізичної активності та зниження перетворення тироксину (T4) у трийодтиронін (T3), зазвичай виникають на пізній стадії ХХН і, отже, можуть сприяти дефіциту LPL (48). –51). Іншим важливим механізмом, відповідальним за аномальний метаболізм тригліцеридів при ХХН, є дефіцит білка, пов’язаного з рецептором ЛПНЩ (LRP). Експресія гена LRP у печінці та надлишок білка значно знижені у тварин з експериментальною ХХН порівняно з контрольною групою (52).

Внутрішньоклітинний фермент, 11бета-гідроксистероїддегідрогеназа (11бета-HSD), каталізує перетворення інертного кортизону в активний кортизол і кортикостерон. 11beta-HSD типу 1, який є переважною версією 11beta-HSD у більшості клітин, каталізує регенерацію активних глюкокортикоїдів і, таким чином, підсилює клітинну дію глюкокортикоїдів. 11beta-HSD1 широко експресується в печінці, жировій тканині, м’язах, панкреатичних острівцях, дорослому мозку, запальних клітинах і статевих залозах (53). Нещодавні експерименти in vitro та дослідження in vivo моделей ХХН на тваринах продемонстрували, що ХХН призводить до підвищення печінкового 11beta-HSD1, який шляхом посилення внутрішньоклітинної передачі сигналів глюкокортикоїдів сприяє активації ліпогенних генів, накопиченню внутрішньоклітинних ліпідів і підвищенню рівня глюкози в сироватці крові. жирні кислоти та тригліцериди (54, 55).

У сукупності гіпертригліцеридемія при ХХН спричинена низкою механізмів, включаючи дефіцит і дисфункцію LPL і LRP, дефіцит рецептора VLDL і активацію печінкового 11beta-HSD типу 1 (див. рис. 2).

3.1.2. Зміни метаболізму холестерину та ліпопротеїнів низької щільності

Двома джерелами холестерину є поглинання з їжею та ендогенне виробництво. Ендогенне виробництво холестерину, як правило, компенсується його катаболізмом шляхом перетворення на жовчні кислоти. Ферментом, що обмежує швидкість біосинтезу холестерину, є ГМГ-КоА-редуктаза, а ферментом, що обмежує швидкість катаболізму холестерину, є холестерин-7альфа-гідроксилаза. Ефіри холестерину, що виробляються печінкою або іншими периферичними тканинами, транспортуються в сироватці через ліпопротеїни, збагачені ефірами холестерину, головним чином ЛПНЩ. За нормальних умов переважна більшість частинок IDL перетворюється на LDL під дією таких ферментів, як LPL, CETP і печінкова ліпаза. Цей процес призводить до збагачення холестерином і екстракції залишкового вмісту тригліцеридів IDL, таким чином перетворюючи його в LDL. Частинки LDL видаляються з кровообігу через рецептор LDL, який експресується в печінці та периферичних тканинах, включаючи макрофаги та мезангіальні клітини. У печінці новосинтезований або імпортований холестерин естерифікується ацил-КоА-холестерол-ацилтрансферазою (АСАТ), що дозволяє його внутрішньоклітинному зберіганню в цитоплазматичних везикулах або упаковці та секреції в ЛПДНЩ. Сприяючи етерифікації та внутрішньоклітинному утриманню холестерину в периферичних тканинах, підвищена активність ACAT може сприяти ліпідній токсичності та утворенню пінистих клітин. Крім того, знижуючи внутрішньоклітинний вільний холестерин, АСАТ відіграє важливу роль у транскрипційній та посттрансляційній регуляції клітинного механізму виробництва холестерину. Хронічна хвороба нирок за відсутності важкої протеїнурії суттєво не змінює експресію або активність ані ГМГ-КоА-редуктази, ані холестерину 7-альфа-гідроксилази (56). Це на відміну від ХХН з протеїнурією нефротичного діапазону, яка призводить до значного посилення експресії гена ГМГ-КоА-редуктази, великої кількості білка та ферментативної активності (57). Крім того, пацієнти з ESRD, які перебувають на хронічному перитонеальному діалізі, також демонструють подібний ліпідний профіль сироватки крові, враховуючи, що значна втрата білка в перитонеальному діалізаті може імітувати сильну протеїнурію (15). Було показано, що експресія печінкових рецепторів ЛПНЩ не змінюється в експериментальних моделях ХХН без значної протеїнурії (56). Однак за наявності значного гломерулосклерозу та важкої протеїнурії розвивається дефіцит печінкових рецепторів ЛПНЩ, що призводить до гіперхолестеринемії (16). Тим часом було показано, що ХХН пов’язана зі значним посиленням експресії гена ACAT, надлишку білка та ферментативної активності в печінці, нирках і судинних тканинах (58–60). Підвищена активність ACAT призводить до накопичення внутрішньоклітинних ліпідів, що може спричинити ліпотоксичність і атеросклероз. Хоча останні аномалії можуть відігравати певну роль в аномальному метаболізмі холестерину при ХХН, більш тонким і водночас критичним компонентом дисліпідемії, пов’язаної з ХХН, залишається дефектна трансформація IDL у LDL. Як згадувалося раніше, дефіцит LPL печінкової ліпази та скелетних м’язів і жирової тканини при ХХН призводить до порушення перетворення багатих на тригліцериди IDL у збіднені тригліцериди LDL, багаті холестерином (22, 61). Таким чином, склад ЛПНЩ у пацієнтів із прогресуючою ХХН змінюється таким чином, що він переважно складається з малих і щільних частинок (маленькі щільні ЛПНЩ), які містять аномально високі рівні залишкових тригліцеридів (26, 62). Ці частинки ЛПНЩ значно більш схильні до окислення і важче очищаються рецепторами ЛПНЩ. У цьому відношенні також є вагомі докази того, що прогресуюча ХХН пов’язана з підвищенням рівня Lp(a) у сироватці крові. Lp(a) є атерогенним і протромботичним ліпопротеїном, який структурно складається з модифікованої частинки LDL, яка має високоглікозильований ApoA, з’єднаний з ApoB-100 дисульфідним містком. Lp(a) здійснює атерогенну дію, сприяючи окисленню LDL, пригнічуючи фібриноліз через конкуренцію з сайтами зв’язування плазміногену та сприяючи адгезії моноцитів (63–65). Підвищені рівні сироваткових малих ізоформ Lp(a) вважаються фактором ризику серцево-судинних захворювань, а підвищені концентрації Lp(a) є стійкими до гіполіпідемічних препаратів, таких як інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини). Було виявлено, що рівні сироваткового Lp(a) були підвищені у пацієнтів із ESRD на гемодіалізі, і було показано, що час перебування цих частинок у плазмі подвоюється порівняно з суб’єктами без ХХН (66). Швидкість синтезу Lp(a) у цих пацієнтів виявилася подібною до такої в контрольній групі, тому менш імовірно, що підвищений синтез є фактором підвищення рівня Lp(a) у сироватці (67, 68). З іншого боку, ймовірно, що підвищені рівні Lp(a) у сироватці крові при ХХН викликані відсутністю ниркового катаболізму цього ліпопротеїну. Це припущення підтверджується спостереженням про те, що відновлення функції нирок шляхом трансплантації пов’язане зі зниженням рівня Lp(a) (13). Оскільки звичайні методи, що використовуються для вимірювання холестерину, не розрізняють холестерин ЛПНЩ і холестерин, отриманий Lp(a), вимірювання холестерину ЛПНЩ у сироватці крові відображає вміст холестерину в обох ліпопротеїнах. Таким чином, хоча рівень холестерину ЛПНЩ у сироватці може бути в межах норми у пацієнтів із прогресуючою ХХН, їх підвищений вміст Лп(а) у сироватці крові може суттєво впливати на загальний виміряний або розрахований рівень холестерину ЛПНЩ. Тому не дивно, що пацієнти з пізньою ХХН та ESRD страждають від значно підвищеного ризику серцево-судинних захворювань і смертності, незважаючи на те, що у більшості з них відсутня гіперхолестеринемія та підвищений рівень холестерину ЛПНЩ, які традиційно асоціювали з гіршими серцево-судинними результатами (69). ). Також можна припустити, що накопичення проатерогенного Lp(a) і окислених малих щільних ЛПНЩ, які можуть сприяти окислювальному стресу та запаленню ХХН, справляють значний вплив на атерогенний діатез у цій популяції пацієнтів, незалежно від рівня загального холестерину в сироватці крові та рівня холестерину ЛПНЩ.

користь цистанхи: протизапальна

3.1.3. Зміни метаболізму ліпопротеїнів високої щільності

Існують численні дослідження, які демонструють, що у загальній популяції підвищення концентрації холестерину ЛПВЩ у сироватці пов’язане зі зниженням ризику серцево-судинних захворювань і смертності та покращенням результатів (70, 71). Дійсно, HDL є багатогранним ліпопротеїном, який не тільки відіграє ключову роль в утилізації надлишку холестерину з периферичних тканин (зворотний транспорт холестерину), але також має ключові антиоксидантні, протизапальні та антитромботичні властивості, які відіграють вирішальну роль у його загальній захисний ефект. Отже, більш важливими, ніж концентрації холестерину ЛПВЩ у сироватці, є його функціональні властивості. Важливість цього моменту стає все більш очевидною, враховуючи нові докази того, що за певних умов, таких як хронічне запалення у пацієнтів із пізньою ХХН, ЛПВЩ можуть трансформуватися в прозапальну частинку, яка може відігравати роль причинної причини серцево-судинних захворювань (72). Щоб зрозуміти молекулярні процеси, через які ЛПВЩ можуть стати дисфункціональними, ми спочатку надаємо короткий огляд процесів, залучених до метаболізму ЛПВЩ та пов’язаних з ним функцій за нормальних умов.

Початковим етапом генерації ЛПВЩ є синтез його білкової основи, яка в основному складається з ApoAI і незначною мірою з аполіпопротеїну AII (ApoAII). Після генерації в печінці та кишечнику ці аполіпопротеїни вивільняються в кровообіг, де вони зв’язують печінковий і кишковий АТФ-зв’язуючий касетний транспортер A1 (ABCA-1) і отримують фосфоліпіди та холестерин, утворюючи зароджується (бідний на ліпіди) Частка ЛПВЩ (73–75). Крім того, зв’язування нових HDL з ABCA-1 і АТФ-зв’язуючим касетним транспортером G1 (ABCG-1) на периферійних тканинах (таких як макрофаги) призводить до активації гідролази складного ефіру холестерину (CEH) і мобілізації надлишку внутрішньоклітинний холестерин у формі вільного холестерину та його вихід на поверхню бідної ліпідами частинки ЛПВЩ (73–77). Крім того, ЛПВЩ отримує значну кількість ліпідів і фосфоліпідів із циркулюючих ApoB, що містять ліпопротеїни (такі як хіломікрони та ЛПДНЩ та ІНЩ). Потім вільний холестерин повторно етерифікується лецитин-холестерол-ацилтрансферазою (LCAT), і це перетворення генерує гідрофобні ефіри холестерину, які вбудовуються в серцевину бідної ліпідами дискоїдної частинки ЛПВЩ, дію, яку можна описати як «завантаження» ЛПВЩ. частинка. Цей процес призводить до перетворення дискоїдного бідного ліпідами ЛПВЩ3 у збагачений ефіром холестерину сферичний ЛПВЩ2, також відомий як зрілий ЛПВЩ (78). Дозрівання ЛПВЩ є важливим, враховуючи, що бідні на ліпіди ЛПВЩ можуть бути видалені з кровообігу та розщеплені АТФ-синтазою бета-ланцюга печінки. HDL також отримує тригліцериди від IDL та LDL в обмін на ефіри холестерину через дію CETP. Згодом надлишок ліпідів та інший вантаж транспортується назад у печінку. У цей момент ЛПВЩ можуть зв’язуватися зі своїми печінковими рецепторами, включаючи рецептор B1 (SR-B1). Зв'язування HDL з SR-B1 не призводить до його інтерналізації; скоріше він з’єднує та вивантажує вміст ліпідів завдяки дії ліпопротеїну та печінкової ліпази. Докінг ЛПВЩ дозволяє згодом вивільнити його назад у кровообіг у формі, збідненій на ліпіди та тригліцериди, щоб повторити цей цикл (73–76). Цей процес, який передбачає видалення надлишку ліпідів і тригліцеридів з периферичної тканини (наприклад, насичених ліпідами макрофагів), які метаболізуються в печінці, називається зворотним транспортом холестерину і є критичним аспектом функції ЛПВЩ. Крім того, для зворотного транспортування холестерину ЛПВЩ має ряд життєво важливих протизапальних, антиоксидантних і антитромботичних властивостей (79). Комплекс ЛПВЩ містить велику кількість білків, включаючи антиоксидантні ферменти, такі як параоксоназа-1 і глутатіонпероксидаза, які можуть пригнічувати/усунути окисне пошкодження, викликане активними формами кисню (АФК) (78). ЛПВЩ також має антитромботичну активність завдяки зв’язку з ацетилгідролазою фактора активації тромбоцитів (PAF) (80). Крім того, зростає кількість доказів того, що через різні механізми ЛПВЩ має важливу протизапальну активність (81). Наприклад, ЛПВЩ сама по собі може запобігти індукованому ЛПНЩ або цитокінами виробленню прозапальних цитокінів, таких як білок хемоаттрактанта моноцитів -1 (MCP-1) (82, 83). Крім того, HDL та ApoAI здатні запобігати адгезії моноцитів до ендотеліальних клітин, зменшуючи індуковану LDL експресію молекул адгезії, таких як молекула адгезії судинних клітин -1 і молекула міжклітинної адгезії-1 на ендотеліальних клітинах та CD 11b на моноцитах (84, 85). Фактично, значні протизапальні властивості ApoAI призвели до потенційного використання міметичних пептидів ApoAI як терапевтичного інструменту при лікуванні різноманітних запальних станів (86, 87). Користь протизапальної функції ЛПВЩ для здоров’я виходить за рамки його кардіопротекторної ролі, оскільки є докази того, що ЛПВЩ також може відігравати роль у профілактиці/зворотному розвитку хронічного системного запалення шляхом видалення окислених фосфоліпідів і жирних кислот з інших ліпопротеїнів і шляхом усунення прозапальних факторів. такі молекули, як ендотоксини та сироватковий амілоїд-А (SAA) (88–90). Отже, HDL має низку функціональних характеристик, які виходять за рамки його ролі у зворотному транспортуванні холестерину та роблять значний внесок у його загальну захисну дію.

Користь цистанхи: лікує захворювання нирок і покращує функцію нирок

Існує три компоненти аномального метаболізму та функції ЛПВЩ, пов’язаних із ХХН. По-перше, ХХН пов’язана зі значним дефіцитом ApoAI і ЛПВЩ, і це може призвести до зниження зворотного транспорту холестерину та зниження функції ЛПВЩ. По-друге, ХХН пов’язана з порушенням дозрівання ЛПВЩ і порушенням зворотного транспорту холестерину, що головним чином обумовлено порушенням відтоку холестерину, опосередкованого ApoAI, дефіцитом LCAT і надмірною експресією ACAT. Нарешті, ХХН пов’язана зі значним зниженням антитромботичної, антиоксидантної та протизапальної активності ЛПВЩ, що може бути причиною та наслідком окислювальної модифікації ЛПВЩ, як це спостерігається у пацієнтів із ESRD (91). Отже, дефіцит ЛПВЩ, порушення дозрівання та дисфункція ЛПВЩ можуть призвести до посилення окислювального стресу, запалення та накопичення окислених ЛПНЩ і фосфоліпідів, що створює проатерогенне та запальне середовище, що призводить до несприятливих результатів (92).

ХХН та її прогресування до ESRD призводять до значних аномалій розміру, вмісту та метаболізму ЛПВЩ (79). Поширена ХХН пов’язана зі зниженням рівня холестерину ЛПВЩ у сироватці крові та порушенням дозрівання ЛПВЩ від дискоїдного ЛПВЩ, бідного ефірами холестерину, до сферичного ЛПВЩ, багатого ефіром холестерину (8, 17, 93, 94). Одним із механізмів, що лежать в основі дефіциту ЛПВЩ при ХХН, є зниження рівня ApoAI у плазмі крові, яке, як показано в серії досліджень in vivo та in vitro, спричинене нестабільністю РНК ApoAI та пригніченням його біосинтезу в печінці (95, 96). Крім того, було показано, що у пацієнтів із ХХН та ESRD, які перебувають на підтримуючому гемодіалізі, спостерігається підвищений катаболізм ApoAI, що сприяє його зниженому виробленню (97, 98). Крім того, було виявлено, що пацієнти з ESRD мають високу поширеність аутоантитіл проти ApoAI, які можуть спричинити функціональний дефіцит і дисфункцію ApoAI (99). Іншим важливим фактором, який сприяє дисфункції ЛПВЩ при ХХН, є окислювальні та індуковані мієлопероксидазою модифікації ApoAI, які, обмежуючи здатність ЛПВЩ зв’язуватися з ABCA-1, порушують зворотний транспорт холестерину при ХХН (100) (101). Основним механізмом, відповідальним за порушення дозрівання ЛПВЩ при ХХН, є значне зниження експресії мРНК LCAT у печінці та зниження рівня й активності LCAT у плазмі крові, що, обмежуючи перетворення вільного холестерину в ефіри холестерину, обмежує поглинання холестерину ЛПВЩ (102–106) (107). ). Крім того, спостерігається підвищений вміст тригліцеридів ЛПВЩ у пацієнтів із ESRD, що, швидше за все, пов’язано зі зниженою LPL та активністю печінкової ліпази, що свідчить про те, що рівні та активність CETP у сироватці є нормальними у цих пацієнтів (35, 108, 109). Крім того, ХХН призводить до помітного посилення ниркової та артеріальної регуляції ACAT1, що сприяє зберіганню внутрішньоклітинних ліпідів у формі ефірів холестерину, таким чином зменшуючи доступність вільного холестерину для поглинання ЛПВЩ (58–60).

Існує накопичення доказів того, що ХХН пов’язана зі значним погіршенням антиоксидантних і протизапальних властивостей ЛПВЩ (79, 110). Порушення антиоксидантної активності ЛПВЩ у пацієнтів із ХПН пов’язане зі значним зниженням ЛПВЩ-асоційованих антиоксидантних ферментів, параоксонази1 та глутатіонпероксидази (107, 111). Крім того, знижені антиоксидантні та протизапальні властивості ЛПВЩ були продемонстровані у пацієнтів із ХХН незалежно від їхнього віку, статі, стадії ХХН, супутніх захворювань або методів заміни нирок (112–114) (115). Також з’являються докази того, що прогресуюча ХХН і ESRD пов’язані не тільки зі значно зниженою протизапальною активністю ЛПВЩ, але у підгрупи пацієнтів ЛПВЩ парадоксальним чином стає прозапальною за своєю природою (116, 117). Це було показано в серії досліджень, які показали, що ЛПВЩ пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, мали знижену антихемотаксичну активність і парадоксальним чином стимулювали вироблення запальних цитокінів імунними клітинами (113, 118). Було виявлено, що прозапальні характеристики ЛПВЩ у пацієнтів з ESRD пов’язані з наявністю вмісту атерогенного білка, включаючи ліпопротеїн, збагачений сироватковим амілоїдом А, прозапальну дію якого було продемонстровано в експериментах in vitro (119). Прозапальна природа ЛПВЩ може посилити поширений окислювальний стрес і запалення у пацієнтів із ХПН. Насправді є докази того, що підвищені рівні окисленого ApoAI пов’язані з високим ризиком смертності від серцево-судинних захворювань у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (120). Клінічне значення вищезазначених аномалій підкреслено в нещодавніх дослідженнях, які показали, що зв’язок підвищених рівнів холестерину ЛПВЩ у сироватці крові зі зниженням серцево-судинної смертності значно зменшується у пацієнтів зі зниженою оціночною ШКФ (121). Крім того, ми показали, що у пацієнтів із ESRD, які перебувають на підтримуючому гемодіалізі, зниження співвідношення тригліцеридів до ЛПВЩ у сироватці крові та підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у сироватці парадоксальним чином асоціювалися зі збільшенням ССЗ та смертності від усіх причин (122). Нещодавнє дослідження у великій когорті ветеранів США виявило, що найнижчі та найвищі децилі сироваткового рівня холестерину ЛПВЩ були пов’язані зі значно підвищеним ризиком захворюваності та прогресування ХХН (123). Отже, підвищені концентрації холестерину ЛПВЩ у сироватці крові не обов’язково пов’язані з покращенням результатів у пацієнтів із ХХН (121). Це в поєднанні з тим фактом, що ЛПВЩ від пацієнтів із ХХН/ТНН на підтримуючому гемодіалізі, як було показано, має порушення можливостей зворотного транспорту холестерину, що може призвести до дисфункції ЛПВЩ і пояснити парадоксальний зв’язок рівня ЛПВЩ у сироватці з результатами, зазначеними в епідеміологічних дослідженнях (124 , 125).

користь цистанхи: лікує захворювання нирок

4. ПІДСУМКИ ТА ПЕРСПЕКТИВА

ХХН призводить до глибоких змін ліпідного обміну та ліпідного профілю плазми, що характеризується гіпертригліцеридемією, підвищеним вмістом ліпопротеїнів, багатих на тригліцериди, підвищенням дрібних щільних ЛПНЩ, підвищенням Lp(a) та зниженням рівня плазми, зміненим

склад і порушення функції ЛПВЩ і накопичення атерогенних і прозапальних окислених ліпопротеїнів. Аномалії метаболізму ліпідів сприяють переважанню системного запалення, окисного стресу та високої частоти серцево-судинної та загальної захворюваності та смертності в цій популяції. Крім того, порушення доставки ліпідного палива до скелетних м’язів і жирової тканини, що призводить до гіпертригліцеридемії, відіграє важливу роль у патогенезі синдрому виснаження, слабкості та зниження фізичної працездатності, які зазвичай спостерігаються у пацієнтів із пізньою ХХН. Наявні на даний момент терапевтичні засоби, які використовуються для лікування дисліпідемії в загальній популяції, неефективні для полегшення ліпідних розладів, пов’язаних із ХХН. Враховуючи шкідливу роль, яку може відігравати змінений метаболізм ліпідів у патогенезі несприятливих наслідків у популяції ХХН, терміново необхідні нові ефективні діагностичні та терапевтичні стратегії для покращення результатів у цій вразливій та зростаючій популяції. У зв’язку з цим важливо зазначити, що оцінка складу та функціональних аспектів ліпідів/ліпопротеїнів при ХХН може не лише надати цінну інформацію щодо ризику серцево-судинних захворювань і смертності, але також може бути використана для визначення потенційних терапевтичних цілей. Наприклад, нещодавні клінічні дослідження за участю пацієнтів без ХХН показали сильну кореляцію між здатністю до відтоку холестерину ЛПВЩ in vitro та частотою/поширеністю ССЗ126. Хоча не виявлено, що здатність до відтоку холестерину ЛПВЩ має таке ж прогностичне значення у пацієнтів із ХХН, подальші детальні оцінки цих аспектів функції ліпопротеїнів (таких як антиоксидантні та протизапальні властивості ЛПВЩ) можуть виявити важливу інформацію, яка може мати значення для догляд за пацієнтами з ХХН127–129. Потрібні подальші дослідження для подальшого окреслення ролі цих напрямів дослідження ліпідів і ліпопротеїнів, що розвиваються, у патогенезі, прогресуванні та смертності від серцево-судинних захворювань, пов’язаних із ХХН.

5. ПОДЯКА

HM підтримується нагородою за розвиток кар’єри від Управління досліджень і розвитку Департаменту у справах ветеранів (1 IK CX 001043- 01A2). Доктор Вазірі та доктор Мораді внесли однакову частку в цю статтю.

6. ЛІТЕРАТУРА

1. ЄДРПОУ. USRDS, Annual Data Report: Atlas of Terminal Stage Renal Disease in the United States. Національний інститут здоров'я NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy та K. Kalantar-Zadeh: Enter the dragon: китайська епідемія хронічної хвороби нирок? Ланцет. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li і H. Wang: Поширеність хронічна хвороба нирок у Китаї: перехресне опитування. Ланцет. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita та CP Wen: Хронічна хвороба нирок і серцево-судинний ризик: епідеміологія, механізми та профілактика. Ланцет. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. Р. Сегура та А. М. Готто молодший: Аномалії ліпідів і ліпопротеїдів при захворюваннях нирок. Перспектива Нефрол Гіпертензії. 3, 159–200 (1976)

6. П. О. Аттман і П. Алауповіч: Патогенез гіперліпідемії при нефротичному синдромі. Am J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman і RJ Havel: Зміни сироваткових ліпідів і ліпопротеїнів при нефрозі. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Дисліпідемія хронічної ниркової недостатності: природа, механізми та потенційні наслідки. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Механізми дисліпідемії хронічної ниркової недостатності. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Нове розуміння ліпідного обміну при хронічній хворобі нирок. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy та J. Best: Розподіл розмірів частинок ліпопротеїнів низької щільності в термінальній стадії ниркової недостатності, яка лікується гемодіалізом або перитонеальним діалізом. Am J Kidney Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall і DC Wheeler: Профілі субфракції ліпопротеїнів низької щільності при хронічній нирковій недостатності. Трансплантація нефролу. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. Ф. Кроненберг, Е. Куен, Е. Рітц, Р. Юнкер,П. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger та A. Von Eckardstein: Концентрації ліпопротеїну (a) у сироватці крові та фенотипи аполіпопротеїну (a) при нирковій недостатності легкого та середнього ступеня. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)