Молекулярні механізми астаксантина як потенційного нейротерапевтичного засобу. Частина 2

2. Хвороба Паркінсона

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 років) до 3 відсотків [78,79]. PD виникає в основному через моторні та немоторні дисфункціональні розлади, які пов’язані з втратою дофамінергічних нейронів, руйнуванням недофамінергічних нейронів і накопиченням альфа-синуклеїну, який є основним компонентом тілець Леві. і відіграє значну роль у розвитку та прогресуванні хвороби Паркінсона [80,81]. Існують переконливі докази того, що спочатку він впливає на рухове ядро ​​блукаючого нерва, нюхові цибулини, ядро, потім голубе місце і, нарешті, чорну субстанцію. Пізніше порушуються коркові відділи головного мозку. Пошкодження цих конкретних нейронних структур є результатом численних патофізіологічних змін, які впливають не лише на систему двигуна, а й на неврологічні та нейропсихологічні системи [82]. Незважаючи на те, що наразі багато методів лікування схвалено для лікування ХП, багато побічних ефектів були пов’язані, і тому було зроблено багато підходів для виявлення нових багатоцільових методів належного лікування ХП. В останнє десятиліття численні мікроРНК були визнані та запропоновані як ключові регулятори експресії генів у клітинах людини [83].

Було виявлено, що майже всі гени, пов’язані з PD, опосередковуються мікроРНК, включаючи альфа-синуклеїн (SNCA), LRRK2 і кілька факторів транскрипції та росту [84]. Було виявлено, що MiR-7 впливає на накопичення SNCA та пов’язаний з етіологією БП [85]. Зменшення MiR-7 площі SN було відоме як терапевтичний індикатор PD, що включає не лише накопичення SNCA, але й втрату дофамінергічних нейронів і замісну терапію miR-7 [86]. На це вказали Shen et al. [87], який повідомив, що ASX може зменшити раніше індукований стрес в ендоплазматичному ретикулумі, впливаючи на вісь miR-7/SNCA, щоб зменшити потенційне пошкодження нервів, яке може бути спричинене PD. SNCA є основним геном, який зазвичай відповідає за розвиток та ранню ініціацію хвороби Паркінсона. Під час ініціації та розвитку численних нейродегенеративних розладів, таких як БП, мікроРНК представлені просторово та в часі, що свідчить про те, що мікроРНК відіграють ключову роль у патогенезі БП. In vivo вони також виявили, що ASX має потенційний захисний ефект проти пошкодження нейронів, викликаного 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридином (MPTP) через вісь miR-7/SNCA. З іншого боку, сприятливі явища ASX не були зареєстровані в дослідженні на тваринах Grimmig et al. [88], які повідомили, що ефективність сполуки була обмеженою у літніх тварин із хворобою ХП, оскільки вона не була здатна протидіяти токсичності MPTP. Проте вони виявили, що як у молодих, так і у літніх мишей пошкодження нейронів у суттєвій чорній частині було попереджено ASX. Таким чином, вони припустили, що будь-які клінічні рекомендації щодо ХП мають враховувати старіння як важливий фактор. Попередні дослідження вивчали потенційний вплив, який модифіковані сполуки ASX можуть мати на PD. Ці сполуки включають ефір ASX, ацильований докозагексаєновою кислотою (DHA), і ASX у поєднанні з неетерифікованими ASX і DHA.

Натисніть тут, щоб купитиЦистанхе добавки

Докази показують, що ефективність першої сполуки була значно кращою, ніж остання, у зниженні розвитку МРТР-індукованого БП у мишей [89]. Wang та ін. [89] також довели, що DHA-ASX може суттєво зменшити прогресування хвороби Паркінсона шляхом зменшення феномена апоптозу дофамінових нейронів, діючи через шляхи P38 MAPK та JNK (рис. 2). Незважаючи на те, що три сполуки, похідні від ASX, показали сприятливі ефекти щодо зниження окисного стресу, DHA-ASX була єдиною значущою сполукою, яка може обмежити прогресування PD шляхом зменшення апоптозу клітин. Попереднє дослідження також показало здатність ASX пригнічувати активність мітоген-активованої протеїнкінази та P13K/AKT, що може сприяти його дії на багато неврологічних захворювань, таких як PD [90]. Крім того, було зазначено, що ASX також має антиоксидантний стрес, який можна віднести до механізмів MPP у клітинах PC12, діючи через шляхи NOX2/HO-1 та NR1/SP1 [91,92]. Попередні дослідження показали сприятливі ефекти ASX, які показали, що введення ASX пов’язане зі зниженням синтезу активних форм кисню, зменшенням мітохондріальної дисфункції та зменшенням клітинного апоптозу [93,94].

3. Нейропатичний біль і ураження центральної нервової системи

Нейропатичний біль розвивається, коли в межах соматосенсорного шляху виникає розлад або пошкодження, що стимулює нейрони, що лежать під впливом [95]. Розвиток невропатичного болю раніше пояснювали багатьма механізмами та шляхами, в основному залежними від ефекторного медіатора. Багато медіаторів запалення, таких як простагландини, цитокіни та активні форми кисню, на додаток до нейромодуляторів, які в основному включають глутамат, часто спостерігаються при таких хворобливих подіях [96–99]. Ці фактори можуть викликати біль через апоптоз, активацію нейронів і вплив на багато структур і процесів, таких як мікроглія, астроцити та іонні струми [100]. Незважаючи на те, що для лікування невропатичного болю можна використовувати багато методів лікування, підхід до отримання сприятливих методів, які можуть мати більше переваг, є важливим для підвищення якості медичної допомоги. Одним із методів лікування, який останнім часом показав успішні результати, є протидія нервово-запальному процесу. Gugliandolo та ін. [101] в експериментальному дослідженні виявили, що усунення нейрозапалення захищає від пошкодження периферичних нервів і нейропатичного болю. З точки зору експериментальних досліджень ASX, Keudo et al. [51] повідомили, що сприятливі ефекти зменшення болю при болю та набряках, викликаних карагенаном, у мишей були значною мірою пов’язані з ASX, який також був отриманий з Litopenaeus vannamei і був ефективним у зменшенні больових відчуттів і запалення. Шарма та ін. [102] підтвердили це, зробивши висновок, що ASX зменшує окислювальний стрес, який призводить до поведінкових та хімічних змін в експериментах in vivo та in vitro, де об’єкти страждали від індукованого нейропатичного болю.

Крім того, ефективні протизапальні ефекти ASX були додатково доведені його здатністю зменшувати хронічний біль шляхом зменшення потенційної термальної гіпералгезії та можливої ​​присутності симптомів депресії у уражених мишей [103]. Ще один звіт Fakhri et al. [104] показали, що ASX може істотно інгібувати ERK1/2 і активувати протеїнкіназу B (AKT), які, в свою чергу, відповідають за ініціювання хімічних і термічних больових відчуттів. Інший потенційний механізм дії ASX полягає в тому, що він блокує передачу сигналів запалення та зменшує пов’язані медіатори, такі як глутаматергічна фото-p38- мітоген-активована протеїнкіназа (p-p38MAPK) і NR2B [105]. Тривалий вплив глутамату на нейрони сприяє загибелі клітин [106]. Існує багато несприятливих ефектів, пов’язаних із впливом глутамату на нейрони, включаючи пошкодження нейронів, викликане L-глутаматом, загибель гангліозних клітин сітківки внаслідок глутаматного стресу та цитотоксичність клітин HT22, яка опосередковується мітохондріальною дисфункцією, інактивацією каспази та порушенням регуляції сигнальний шлях AKT/GSK-3b [107–110]. На щастя, ASX забезпечує нейропротекторну дію проти всіх цих побічних ефектів. Відомо, що у випадках пошкодження спинного мозку (SCI) субодиниці NMDAR, такі як NMDAR 2B (NR2B) і глутамат, беруть участь у шляху нейропатичного болю [99,111]. NR2B є катіонним каналом, необхідним для багатьох форм синаптичної пластичності та опосередковує нейротрансмісію глутамату та багато інших аспектів розвитку та синаптичної передачі при невропатичному болю [112].

Цистанка трубчастаіСуха цистанка

Однак активація NR2B може бути токсичною для спинного мозку. Було припущено, що ASX бере участь у зменшенні нейропатичного болю шляхом інгібування сигнального шляху, ініційованого глутаматом, шляхом зниження експресії NR2B і p-p38MAPK [2,105,113]. Крім того, ASX інгібує шляхи MIF, p-p38MAPK, p-ERK і AKT і стимулює шляхи p-AKT і ERK [114]. MIF підвищує регуляцію NR2B; отже, його можна вважати основним медіатором невропатичного болю, і це було показано кількома клітинними лініями периферичної та центральної нервової системи, особливо в клітинах, розташованих у сенсорних областях передачі [115]. Крім того, у відповідь на пошкодження тканин і стрес він різко підвищується, часто досягаючи концентрацій приблизно в 1000 разів вищих, ніж інші цитокіни, що викликають біль [116]. Загалом, враховуючи його антиоксидантні, протизапальні та антиапоптотичні механізми, ASX можна вважати новою перспективою для зниження нейропатичного болю на тваринних моделях. Зменшення NR2B і MIF, які є дуже значущими у виникненні невропатичного болю після SCI, може бути частково залучено (рис. 3).

4. Аутизм

Останнім часом зросла поширеність аутизму, з чимало соціальних, поведінкових і комунікативних тягарів для постраждалих пацієнтів і оточуючих людей [117–119]. Окрім багатьох нейродегенеративних подій, залучених у його механізм [120–122], аутизм також пов’язаний із підвищеними рівнями та частотою синтезу та вивільнення різних прозапальних медіаторів [123]. Шлунково-кишкові (ШКТ) симптоми поширені серед пацієнтів з аутизмом. Мікробіота кишечника регулює нейропсихологічні функції, кишковий гомеостаз і функціональні порушення ШКТ через вісь мікробіота-кишечник-мозок [124]. Крім того, попередні дослідження показали, що пацієнти з аутизмом можуть мати прихований ступінь окисного стресу [125–128]. Отже, попередні дослідження показали, що ASX може відігравати потенційну роль у зменшенні запального стану та окислювального стресу, які можуть бути присутніми у пацієнтів з аутизмом [129,130]. Крім того, вважалося, що ASX може значно зменшити бактеріальне навантаження та послабити запалення шлунка у мишей, інфікованих H. pylori, і збільшити виробництво клітин, що секретують антитіла IgA, у тонкому кишечнику мишей. Таким чином, ASX може мати потенціал у профілактиці або лікуванні дисбактеріозу та пов’язаних з ним захворювань, таких як аутизм, AD та PD [131].

Фернандес та ін. [132] раніше запропонували вводити каротиноїди як звичайну їжу пацієнтам з аутизмом, щоб зменшити потенційний окислювальний стрес і запальний стан. Аль-Амін та ін. [133] також повідомили, що ASX знижує активність каталази, обмежує перекисне окислення ліпідів і знижує рівні оксиду азоту, який бере участь у розвитку окисного стресу. Це призвело до значного покращення оцінюваних параметрів поведінки та значного збільшення оціненої затримки відсування лапи у досліджуваних мишей, які страждали на аутизм, внаслідок індукції вальпроєвої кислоти [133].

5. Церебральна ішемія

Тривала церебральна ішемія може призвести до розвитку незворотних побічних явищ. Попередні дослідження продемонстрували потенційний вплив каротиноїду ASX на зменшення тяжкості церебральної ішемії та посилення шансів на відновлення тканин мозку. Сюе та ін. [134] повідомили, що ASX був здатний значно зменшити ішемію та покращити когнітивні та навчальні здібності в їх моделі мишей, які піддавалися повторній церебральній ішемії, зменшуючи апоптоз і пошкодження гіпокампу. Деякі механізми можуть пояснити запобігання мозкових розладів за допомогою ASX шляхом підвищення швидкості реперфузії після ішемії. Вони включають активацію шляху Nrf2–ARE, зниження рівня активних форм кисню, зменшення апоптозу та посилення регенерації нервів [135].

Крім того, дані показують, що ASX відіграє важливу роль у забезпеченні необхідної оксигенації для апоптотичної тканини мозку через шляхи GSK3 /PI3K/Nrf2/Akt [136]. Wang та ін. [135] підтвердили це, вказавши, що ASX зміг покращити прогноз і моторні функції через цАМФ/протеїнкіназу А (PKA)/цАМР відповідний елемент-зв’язуючий білок (CREB). Попередні дослідження також показали, що ASX має захисну роль при гострих церебральних інфарктах і травмах головного мозку [137,138].

Цистанхе таблетки

Потенціал астаксантину в протидії нейрозапаленню

Величезна кількість літератури підтверджує роль ASX у профілактиці нейрозапалення, що робить його потенційним кандидатом для подальшого тестування при різних неврологічних розладах, де нейрозапалення відіграє ключову роль у патології та прогресуванні захворювання, включаючи AD, PD, пошкодження нервів, церебральну ішемію. і аутизм.

Наприклад, Che et al. [55] повідомили про покращення когнітивних здібностей у трансгенних мишей з AD за рахунок зменшення нейрозапалення та пов’язаного з ним окисного дистресу [56,57], а Кідд та ін. [9] повідомили про аналогічні позитивні результати щодо мітохондрій і мікроциркуляції [69]. Gugliandolo та ін. [101] також повідомили, що усунення нейрозапалення було ефективним для захисту від пошкодження периферичних нервів і нейропатичного болю. Так само нещодавно було показано, що протидія нейрозапаленню покращує одужання в експериментальних моделях хвороби Паркінсона [139]. Impellizzeri та ін. також повідомили, що усунення нейрозапалення є альтернативною стратегією лікування церебральної ішемії, зокрема судинної деменції.

Базуючись на вищезазначених механізмах дії ASX, багатообіцяючих результатах експериментальних досліджень і тому факті, що нейрозапалення відіграє ключову роль у AD, PD, пошкодженнях нервів, церебральній ішемії та аутизмі, ми підтримуємо просування цього нейротерапевтичного кандидата на подальше тестування у клінічних випробуваннях.

Безпека астаксантина

Багато досліджень показали, що ASX безпечний і не має побічних або токсичних ефектів при накопиченні в тканинах тварин або людини [26]. Однак надмірне споживання ASX може призвести до зміни пігментації шкіри тварин [24]. Накопичення ASX спостерігалося також в очах щурів [140]. Введення ASX асоціювалося зі збільшенням антиоксидантних ферментів і зниженням артеріального тиску у щурів з гіпертонією [141]. Як кормову добавку Управління з контролю за продуктами й ліками США (FDA) схвалило ASX у дозі до 80 мг/кг, а Європейське агентство з безпеки харчових продуктів (EFSA) схвалило до 100 мг/кг [142].

Щодо щоденного споживання, то повідомлялося, що 0.034 мг/кг/день природного ASX є прийнятним добовим споживанням для людей [143]. Однак останні клінічні випробування повідомляли про сприятливі результати при більш високих дозах до 8 мг на день або навіть вище [144,145]. У звіті про безпеку дослідники оцінили понад 80 клінічних випробувань, щоб виявити побічні ефекти та проблеми безпеки ASX [146]. Їх висновки підкреслили, що в жодному з оцінюваних досліджень не було повідомлено про серйозні побічні ефекти, навіть у дослідженнях, у яких застосовували високі дози ASX (до 45 мг) [147]. Повідомлялося про деякі легкі побічні ефекти, такі як збільшення частоти випорожнень [148]. Крім того, не було помітних змін параметрів печінки [149].

Екстракт цистанхи

Висновки

ASX, кетокаротиноїд, витягнутий з морських каротиноїдів, забезпечує різноманітні переваги для здоров’я при різноманітних захворюваннях. Як багатоцільовий нейропротекторний засіб, ASX бореться з патофізіологією нейродегенеративних захворювань за допомогою антиоксидантних, протизапальних і антиапоптозних механізмів. Крім того, завдяки своїм жиророзчинним властивостям ASX міг би ефективно проходити через гематоенцефалічний бар’єр. Таким чином, ASX, здається, є чудовим кандидатом для додаткової оцінки нейропротекторних властивостей, що зрештою призведе до того, що ASX стане новим нейротерапевтичним засобом. Хоча поточні дані підтверджують нейропротекторну фармакологічну дію ASX, у попередніх дослідженнях бракує ефективної системи доставки ліків. Таким чином, майбутні клінічні випробування повинні бути проведені для вивчення можливих методів доставки. Крім того, існує потреба в подальшому дослідженні точних патофізіологічних шляхів, залучених до нейродегенерації, і можливих нейропротекторних механізмів ASX у людей.

Список літератури

76. Шалаш А.С.; Хамід, Е.; Елрасас, Х.; Бахбах Е.І.; Мансур, AH; Мохамед, Х.; Elbalkimy, M. Немоторні симптоми при есенціальному треморі, акінетичному ригідному та тремор-домінантному підтипах хвороби Паркінсона. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Ельфіл М.; Бахбах Е.І.; Аттіа, М.М.; Ельдокмак М.; Koo, BB Вплив обструктивного апное сну на когнітивні та моторні функції при хворобі Паркінсона. Пн. Розлад. 2021, 36, 570–580.

78. Стрікленд Д.; Бертоні, Дж. М. Поширеність хвороби Паркінсона оцінюється державним реєстром. Пн. Розлад. Вимкнено. Ж. Мов. Розлад. Соц. 2004, 19, 318–323.

79. Тиснес, О.Б.; Storstein, A. Епідеміологія хвороби Паркінсона. J. Neural Transm. 2017, 124, 901–905.

80. Арчібальд, Н.; Міллер, Н.; Рочестер, Л. Нейрореабілітація при хворобі Паркінсона. Handb. Clin. Нейрол. 2013, 110, 435–442.

81. Штільбанс А.; Henchcliffe, C. Біомаркери при хворобі Паркінсона: оновлення. Curr. Опін. Нейрол. 2012, 25, 460–465.

82 Кван, Л.С.; Whitehill, TL Сприйняття мови особами з хворобою Паркінсона: огляд. Хвороба Паркінсона 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Ян, З.; Чжу, Х.; Zhao, H. MiR-410 виявляє нейропротекторну дію на клітинній моделі хвороби Паркінсона, спричиненої 6-гідроксидопаміном, шляхом інгібування сигнального шляху PTEN/AKT/mTOR. Exp. мол. патол. 2019, 109, 16–24.

84. Леджіо, Л.; Вівареллі, С.; L'Episcopo, F.; Тіроло, К.; Канілья, С.; Теста, Н.; Маркетті, Б.; Iraci, N. мікроРНК при хворобі Паркінсона: від патогенезу до нових діагностичних і терапевтичних підходів. Міжн. J. Mol. наук. 2017, 18, 2698.

85. Макміллан, К. Дж.; Мюррей, TK; Бенгоа-Вергніорі, Н.; Кордеро-Ллана, О.; Купер, Дж.; Баклі, А.; Вейд-Мартінс, Р.; Uney, JB; О'Ніл, MJ; Вонг, Л.Ф.; та ін. Втрата регуляції мікроРНК-7 призводить до накопичення -синуклеїну та втрати дофамінергічних нейронів in vivo. мол. Тер. J. Am. Соц. Джин Тер. 2017, 25, 2404–2414.

86. Тіце-де-Альмейда, Р.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 Замісна терапія при хворобі Паркінсона. Curr. Джин Тер. 2018, 18, 143–153.

87. Шен, Д.Ф.; Qi, HP; Мак.; Чанг, Мексика; Чжан, WN; Сонг, Р. Р. Астаксантин пригнічує стрес ендоплазматичного ретикулуму та захищає від пошкодження нейронів при хворобі Паркінсона, регулюючи вісь miR-7/SNCA. Неврологія. рез. 2020 рік.

88. Грімміг, Б.; Дейлі, Л.; Суббараян, М.; Хадсон, С.; Вільямсон, Р.; Неш, К.; Bickford, PC. Астаксантин є нейропротекторним у моделі хвороби Паркінсона у літніх мишей. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89 Ван, CC; Ши, HH; Сюй, Дж.; Янагіта, Т.; Сюе, CH; Чжан, TT; Wang, YM Естер астаксантину, ацильований докозагексаєновою кислотою, демонструє кращу ефективність порівняно з неетерифікованим астаксантином у запобіганні поведінковим дефіцитам у поєднанні з апоптозом у мишей із хворобою Паркінсона, викликаних MPTP. Харчова функція. 2020, 11, 8038–8050.

90. Ван, XJ; Чен, В.; Фу, XT; Ма, Дж. К.; Ван, MH; Hou, YJ; Тянь, округ Колумбія; Fu, XY; Фан, CD Зміна індукованої гомоцистеїном нейротоксичності в нейронах гіпокампу щурів за допомогою астаксантину: докази мітохондріальної дисфункції та перехресних сигналів. Відкриття клітинної смерті. 2018, 4, 50.

91. Ye, Q.; Чжан, X.; Хуанг, Б.; Чжу, Ю.; Chen, X. Астаксантин пригнічує MPP(plus)-індуковане окислювальне пошкодження в клітинах PC12 через сигнальний шлях Sp1/NR1. Березень Наркотики 2013, 11, 1019–1034.

92. Ye, Q.; Хуанг, Б.; Чжан, X.; Чжу, Ю.; Chen, X. Астаксантин захищає від MPP(plus)-індукованого окисного стресу в клітинах PC12 через вісь HO-1/NOX2. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Лю, X.; Шибата, Т.; Хісака, С.; Осава, Т. Астаксантин пригнічує опосередковану активними формами кисню клітинну токсичність у дофамінергічних клітинах SH-SY5Y через захисний механізм, націлений на мітохондрії. Brain Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Ікеда, Ю.; Цудзі, С.; Сато, А.; Ісікура, М.; Ширасава, Т.; Shimizu, T. Захисні ефекти астаксантина на 6-гідроксидопамін-індукований апоптоз у клітинах нейробластоми людини SH-SY5Y. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Фіннеруп, NB; Арутунян, С.; Камерман, П.; Барон, Р.; Беннетт, DLH; Бухасіра, Д.; Крукку, Г.; Фріман, Р.; Ханссон, П.; Нурмікко, Т.; та ін. Нейропатичний біль: оновлена ​​система оцінювання для досліджень і клінічної практики. Біль 2016, 157, 1599–1606.

96. Крамер, JL; Мінхас, Н.К.; Джутцелер, CR; Ерскін, Е.Л.; Лю, Л.Ж.; Рамер, М. С. Нейропатичний біль після травматичного ушкодження спинного мозку: моделі, вимірювання та механізми. J. Neurosci. рез. 2017, 95, 1295–1306.

97. Ламперт, А.; Hains, BC; Ваксман, С. Г. Підвищення регуляції постійного та різкого струму натрію в нейронах спинного рогу після травми спинного мозку. Exp. Brain Res. 2006, 174, 660–666.

98. Насері, К.; Saghaei, E.; Аббасзаде, Ф.; Афхамі, М.; Хаері, А.; Рахімі, Ф.; Джорджані, М. Роль мікроглії та астроцитів у центральному больовому синдромі після електролітичного ураження спинно-таламічного тракту у щурів. J. Mol. Неврологія. Мн 2013, 49, 470–479.

99. Д'Анджело, Р.; Морреале, А.; Донадіо, В.; Боріані, С.; Маральді, Н.; Плацці, Г.; Liguori, R. Нейропатичний біль після травми спинного мозку: що ми знаємо про механізми, оцінку та лікування. Євро. Rev. Med. Pharmacol. наук. 2013, 17, 3257–3261.

100. Фіннеруп, NB; Отто, М.; Маккуей, Х.Дж.; Дженсен, Т.С.; Сіндруп, Ш. Алгоритм лікування нейропатичного болю: пропозиція, заснована на доказах. Біль 2005, 118, 289–305.

101. Гугліандоло, Е.; Д'аміко, Р.; Кордаро, М.; Фуско, Р.; Сіракузи, Р.; Крупі, Р.; Impellizzeri, D.; Куццокреа, С.; Ді Паола, Р. Вплив PEA-OXA на невропатичний біль і функціональне відновлення після роздавлення сідничного нерва. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Шарма, К.; Шарма, Д.; Шарма, М.; Шарма, Н.; Бідве, П.; Праджапаті, Н.; Калія, К.; Тіварі, В. Астаксантин покращує поведінкові та біохімічні зміни в in vitro та in vivo моделі невропатичного болю. Неврологія. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. Цзян, X.; Ян, Q.; Лю, Ф.; Jing, C.; Дінг, Л.; Чжан, Л.; Pang, C. Хронічне лікування трансастаксантином чинить антигіперальгетичний ефект і коригує коморбідну депресивну поведінку у мишей з хронічним болем. Неврологія. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. Фахрі, С.; Даргахі, Л.; Аббасзаде, Ф.; Джорджані, М. Вплив астаксантину на сенсорно-моторну функцію в компресійній моделі травми спинного мозку: залучення сигнального шляху ERK і AKT. Євро. J. Pain 2019, 23, 750–764.

105. Фахрі, С.; Даргахі, Л.; Аббасзаде, Ф.; Jorjani, M. Астаксантин пом'якшує нейрозапалення, що спричинило нейропатичний біль і моторну дисфункцію після компресійної травми спинного мозку. Brain Res. Бик. 2018, 143, 217–224. [CrossRef]

106. Marvizón, JC; МакРобертс, JA; Еннес, HS; Пісня, Б.; Ван, X.; Джінтон, Л.; Корнеліуссен, Б.; Mayer, EA Два рецептори N-метил-даспартату в гангліях спинного корінця щура з різним складом субодиниці та локалізацією. J. Comp. Нейрол. 2002, 446, 325–341.

107. Горман, А.Л.; Ю, CG; Руен, GR; Деніелс, Л.; Yezierski, RP Стани, що впливають на початок, тяжкість і прогресування спонтанної поведінки, подібної до болю, після ексайтотоксичної травми спинного мозку. J. Pain 2001, 2, 229–240.

108. Ю. К.Г.; Фербенкс, Каліфорнія; Вілкокс, GL; Yezierski, RP Вплив агматину, інтерлейкіну-10 та циклоспорину на поведінку спонтанного болю після ексайтотоксичної травми спинного мозку у щурів. J. Pain 2003, 4, 129–140.

109. Хайнс, BC; Waxman, SG Експресія натрієвих каналів і молекулярна патофізіологія болю після SCI. Прог. Brain Res. 2007, 161, 195–203.

110. Цзи, RR; Woolf, CJ Нейрональна пластичність і передача сигналу в ноцицептивних нейронах: наслідки для ініціації та підтримки патологічного болю. нейробіол. дис. 2001, 8, 1–10.

111. Лерч, Дж. К.; Пуга, Д.А.; Блум, О.; Попович, П. Г. Глюкокортикоїди та фактор інгібітору міграції макрофагів (MIF) є нейроендокринними модуляторами запалення та нейропатичного болю після травми спинного мозку. Сьомін. Immunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Фармакологічне лікування невропатичного болю після травми спинного мозку. Препарати ЦНС 2008, 22, 455–475.

113. Фахрі, С.; Анєва, І.Ю.; Фарзаї, MH; Собарзо-Санчес, Е. Нейрозахисні ефекти астаксантину: терапевтичні цілі та клінічна перспектива. Молекули 2019, 24, 2640.

114. Ямагісі, Р.; Айхара, М. Нейрозахисний ефект астаксантину проти загибелі гангліозних клітин сітківки щурів при різних стресах, які викликають апоптоз і некроз. мол. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ікономіду, К.; Бош, Ф.; Мікса, М.; Біттігау, П.; Vöckler, J.; Дікранян, К.; Тенькова, Т.І.; Стефовська, В.; Турський, Л.; Олні, Дж. В. Блокада рецепторів NMDA та апоптична нейродегенерація в мозку, що розвивається. Наука 1999, 283, 70–74.

116. Олександр, Ю.К.; Кокс, Г.М.; Tian, ​​JB; Жа, А.М.; Вей, П.; Кігерл, К.А.; Редді, М.К.; Дагія Н.М.; Сілецький, Т.; Чжу, MX; та ін. Інгібуючий фактор міграції макрофагів (MIF) необхідний для запального та нейропатичного болю та посилює біль у відповідь на стрес. Exp. Нейрол. 2012, 236, 351–362.

117. Іслам, MS; Канак, Ф.; Ікбал, Массачусетс; Іслам, К.Ф.; Аль-Мамун, А.; Уддін, MS Аналіз стану розладу аутистичного спектру серед дітей з інтелектуальними вадами в Бангладеш. Біомед. Pharmacol. J. 2018, 11, 689–701.

118. Бойл, Каліфорнія; Буле, С.; Шів, Луїзіана; Коен, Р.А.; Блумберг, SJ; Єргін-Олсопп, М.; Віссер, С.; Коган, доктор медичних наук Тенденції поширеності вад розвитку у дітей США, 1997-2008. Педіатрія 2011, 127, 1034–1042.

119. Керн, Дж. К.; Гейєр, Д.А.; Сайкс, Л.К.; Geier, MR Докази нейродегенерації при розладі аутистичного спектру. переклад Нейродегенер. 2013, 2, 17.

120. Кемпер, Т. Л.; Бауман, М. Невропатологія дитячого аутизму. J. Neuropathol. Exp. Нейрол. 1998, 57, 645–652.

121. Лі, М.; Мартін-Руїс, С.; Грем, А.; Суд, Дж.; Ярош, Є.; Перрі, Р.; Іверсен, П.; Бауман, М.; Перрі, Е. Аномалії нікотинових рецепторів у корі мозочка при аутизмі. Мозок A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Пірс, К.; Шуман, CM; Редкей, Е.; Бакуолтер, JA; Кеннеді, ДП; Морган, Дж. Картування раннього розвитку мозку при аутизмі. Нейрон 2007, 56, 399–413.

123. Лі, X.; Чаухан, А.; Шейх А.М.; Патіл, С.; Чаухан, В.; Лі, XM; Джі, Л.; Браун, Т.; Малік, М. Підвищена імунна відповідь у мозку пацієнтів з аутизмом. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Сабіт, Х.; Томбулоглу, Х.; Реман, С.; Альманділ, Н. Б.; Чевік, Е.; Абдель-Гані, С.; Рашван, С.; Абасіяник М.Ф.; Yee Waye, MM. Метаболіти кишкової мікробіоти у дітей-аутистів: епігенетична перспектива. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Гранот, Е.; Kohen, R. Окислювальний стрес у дитинстві - у здоров'ї та хворобливих станах. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Еванс, Т. А.; Сідлак, С.Л.; Лу, Л.; Фу, X.; Ван, З.; МакГініс, В. Р.; Фахурі, Е.; Кастеллані, RJ; Хейзен, С.Л.; Walsh, WJ Фенотип аутистів демонструє надзвичайно локалізовану модифікацію побічних продуктів мозкового білка окислення ліпідів, індукованого вільними радикалами. Am. J. Biochem. Біотехнологія. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Ліпінський, Б.; Віндом, Х.; Аудхя, Т.; McGinnis, W. Окислювальний стрес при аутизмі: підвищені рівні 3-нітротирозину мозочка. Am. J. Biochem. Біотехнологія. 2008, 4, 73–84.

128. Сайдел-Сулковська, Є.М.; Сюй, М.; МакГініс, В.; Koibuchi, N. Специфічні для області мозку зміни окисного стресу та рівнів нейротрофіну при розладах спектру аутизму (ASD). Мозочок 2011, 10, 43–48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Валачовичова, М.; Місланова, C.; Худекова, З.; Сустрова М.; Остатникова Д. Концентрації вибраних антиоксидантів у плазмі у дітей та підлітків-аутистів. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Орной, А.; Вайнштейн-Фудім, Л.; Ергаз, З. Профілактика або полегшення симптомів аутизму на моделях на тваринах: чи наблизить це нас до лікування РАС у людини? Міжн. J. Mol. наук. 2019, 20, 1074.

131. Лю, Ю.; Ву, Л.; Ван, Ф.; Шен, X.; Лін, Д. Каротиноїдні добавки та ретиноєва кислота в імуноглобуліні А регуляції дисбактеріозу кишкової мікробіоти. Exp. Biol. Мед. (Мейвуд) 2018, 243, 613–620.

132. Фернандес, MJF; Валеро-Кейс, Е.; Рінкон-Фрутос, Л. Харчові компоненти з потенціалом для використання в терапевтичному підході до психічних захворювань. Curr. Pharm. Біотехнологія. 2019, 20, 100–113.

133 Аль-Амін, М.М.; Рахман, М.М.; Хан, FR; Заман, Ф.; Махмуд Реза, Х. Астаксантин покращує поведінкові розлади та окислювальний стрес у пренатальної моделі аутизму мишей, індукованої вальпроєвою кислотою. поведінка. Brain Res. 2015, 286, 112–121.

134. Сюе, Ю.; Qu, Z.; Фу, Дж.; Жень, Дж.; Ван, В.; Кай, Ю.; Wang, W. Захисний ефект астаксантину на дефіцит навчання та пам'яті та окислювальний стрес у мишачій моделі повторної церебральної ішемії/реперфузії. Brain Res. Бик. 2017, 131, 221–228.

135. Ван Ю.Л.; Чжу, XL; Сонце, MH; Dang, YK Вплив астаксантину на регенерацію аксонів через сигнальний шлях cAMP/PKA у мишей із фокальним інфарктом мозку. Євро. Rev. Med. Pharmacol. наук. 2019, 23, 135–143.

136. Чжан, Дж.; Ding, C.; Чжан, С.; Xu, Y. Нейрозахисні ефекти астаксантину проти пошкодження дефіциту кисню та глюкози через сигнальний шлях PI3K/Akt/GSK3 /Nrf2 in vitro. Ж. Клітина. мол. Мед. 2020, 24, 8977–8985.

137. Най, Ю.; Лю, Х.; Бі, X.; Гао, Х.; Ren, C. Захисний ефект астаксантину при гострому інфаркті мозку у щурів. гудіння Exp. Токсикол. 2018, 37, 929–936.

138. Cakir, E.; Чакір, У.; Тайман, К.; Туркменоглу, Т.Т.; Гонель, А.; Turan, IO Сприятливий вплив астаксантина на пошкодження мозку внаслідок ішемічної реперфузійної травми. гребінець Chem. Екран високої пропускної здатності. 2020, 23, 214–224.

139. Кареллі, С.; Джаллонго, Т.; Гомбалова З.; Рей, Ф.; Горіо, MCF; Мацца, М.; Ді Джуліо, А. М. Протидія нейрозапаленню при експериментальній хворобі Паркінсона сприяє відновленню функції: вплив введення Er-NPC. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Стюарт, Дж.С.; Лігнелл, А.; Петтерсон, А.; Ельфінг, Е.; Соні, М. Г. Оцінка безпеки біомаси мікроводоростей, багатих астаксантином: дослідження гострої та субхронічної токсичності на щурах. Харчова хім. Токсикол. Міжн. J. Publ. бр. Ind. Biol. рез. доц. 2008, 46, 3030–3036.

141. Хусейн, Г.; Накамура, М.; Чжао, Q.; Ігучі, Т.; Гото, Х.; Санкава, У.; Watanabe, H. Антигіпертензивні та нейропротекторні ефекти астаксантину у експериментальних тварин. Biol. Pharm. Бик. 2005, 28, 47–52.

142. Панель експертів EFSA з дієтичних продуктів, N. Алергія. Науковий висновок щодо безпеки багатих на астаксантин інгредієнтів (AstaREAL A1010 і AstaREAL L10) як нових харчових інгредієнтів. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Присадки, EPO; Корми, науковий висновок POSUIA про безпеку та ефективність синтетичного астаксантина як кормової добавки для лосося та форелі, інших риб, декоративних риб, ракоподібних та декоративних птахів. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Імаї, А.; Ода, Ю.; Це на.; Секі, С.; Накагава, К.; Міядзава, Т.; Уеда, Ф. Вплив дієтичних добавок астаксантину та сезаміну на щоденну втому: рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване двостороннє перехресне дослідження. Поживні речовини 2018, 10, 281.

145. Машхаді, Н.С.; Закеркіш, М.; Mohammadiasl, J.; Зарей, М.; Мохаммадшахі, М.; Haghighizadeh, MH Астаксантин покращує метаболізм глюкози та знижує артеріальний тиск у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Asia Pac. Дж. Клін. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Брендлер, Т.; Вільямсон, Е. М. Астаксантин: скільки це забагато? Огляд безпеки. Фітотер. рез. 2019, 33, 3090–3111.

147. Каджіта, М.; Като, Т.; Yoshimoto, T.; Масуда, К. Дослідження безпеки застосування високих доз астаксантина. Folia Jpn. офтальмол. Clin. 2010, 3, 365–370.

148. Купчінскас, Л.; Лафолі, П.; Лігнелл, А.; Кіуделіс, Г.; Йонайтіс, Л.; Адамоніс, К.; Андерсен Л.П.; Wadström, T. Ефективність природного антиоксиданту астаксантину в лікуванні функціональної диспепсії у пацієнтів з інфекцією Helicobacter pylori або без неї: проспективне, рандомізоване, подвійне сліпе та плацебо-контрольоване дослідження. Phytomedicine Int. J. Phytother. Фітофарм. 2008, 15, 391–399.

149. Кацумата, Т.; Ішібаші, Т.; Кайл, Д. Оцінка субхронічної токсичності природного багатого астаксантином каротиноїдного екстракту Paracoccus carotinifaciens у щурів. Токсикол. 2014, 1, 582–588.

Ешак І. Бахба 1, Шеріф Гозі 2, Мохамед С. Аттіа 3, Ахмед Негіда 4, Талха Бін Емран 5, Сайкат Мітра 6, Гадір М. Альбадрані 7, Мохамед М. Абдель-Дайм 8, Мд. Сахаб Уддін 9,10 та Ісус Сімал-Гандара 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Факультет медицини, Університет Загазіг, Загазіг 44519, Єгипет; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Факультет фармації, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Департамент біології, Науковий коледж, Університет принцеси Нури бінт Абдулрахман, Ер-Ріяд 11474, Саудівська Аравія; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Факультет фармакології, факультет ветеринарної медицини, Університет Суецького каналу, Ісмаїлія 41522, Єгипет; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Факультет фармації, Південно-Східний університет, Дакка 1213, Бангладеш

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, Бангладеш

11 Група харчування та броматології, кафедра аналітичної та харчової хімії, факультет харчових наук і технологій, Університет Віго — кампус Оренсе, E32004 Оренсе, Іспанія