Молекулярне уявлення про користь нікотину для пам’яті та пізнання (огляд)

Анотація

Небезпека нікотину для здоров’я добре відома, але є деякі докази його благотворного впливу на когнітивні функції. Цей огляд зосереджений на повідомлених перевагах нікотину для мозку та підсумовує відповідні основні механізми. Застосування нікотину може покращити когнітивні порушення при хворобі Альцгеймера (БА), а також дискінезію та погіршення пам’яті при хворобі Паркінсона (ХП). З точки зору механізму дії, нікотин уповільнює прогресування хвороби Паркінсона шляхом пригнічення сіртуїну 6, стрес-реагуючої протеїнової деацетилази, тим самим зменшуючи нейрональний апоптоз і покращуючи виживаність нейронів.

Клацніть, щоб перевірити, для чого використовується цистанч

При AD нікотин покращує когнітивні порушення шляхом посилення активності протеїнкінази B (також відомої як Akt) і стимулювання передачі сигналів фосфоінозитид-3-кінази/Akt, що регулює процеси навчання та пам’яті. Нікотин також може активувати сигнальні шляхи рецепторів щитовидної залози, щоб покращити погіршення пам’яті, викликане гіпотиреозом. У здорових людей нікотин покращує порушення пам’яті, викликане депривацією сну, посилюючи фосфорилювання кальмодулін-залежної протеїнкінази II, важливого регулятора проліферації клітин і синаптичної пластичності.

Більше того, нікотин може покращити функцію пам’яті через вплив на модифікацію хроматину через інгібування гістонових деацетилаз, які викликають транскрипційні зміни в генах, пов’язаних із пам’яттю. Нарешті, було продемонстровано, що введення нікотину рятує довгострокове потенціювання в осіб з депривацією сну, AD, хронічним стресом і гіпотиреозом, головним чином шляхом десенсибілізації 7 нікотинових ацетилхолінових рецепторів. Підсумовуючи, нікотин має кілька когнітивних переваг у здорових людей, а також у тих, хто має когнітивну дисфункцію, пов’язану з різними захворюваннями. Проте необхідні подальші дослідження, щоб пролити світло на вплив гострого та хронічного лікування нікотином на функцію пам’яті.

1. Введення

Нікотин, або 3-(1-метилпіролідин-2-іл) піридин, є алкалоїдом, який міститься в рослині тютюну (1,2). Вживання нікотину може призвести до кількох ускладнень здоров’я, включаючи захворювання серця та легенів, а також підвищує ризик виникнення раку (3) і сприйнятливість до кількох інфекційних захворювань, включаючи туберкульоз, пневмонію та захворювання, що передаються статевим шляхом, такі як хламідіоз (4). Проте все більше доказів свідчить про те, що нікотин також має сприятливий вплив на здоров’я, особливо з точки зору когнітивних функцій. Нікотин діє як агоніст нікотинових холінергічних рецепторів (nAChR), які знаходяться як у центральній нервовій системі (ЦНС), так і в периферичній нервовій системі (2,5,6). Кожен nAChR складається з п'яти субодиниць (7). Існує дев'ять потенційних субодиниць і три субодиниці, і різні субтипи рецепторів nAChR мають різний склад цих субодиниць (8, 9). Найпоширенішими підтипами рецепторів, присутніми в мозку людини, є 4 2, 3 4 (гетерогенний) і 7 (гомомерний) (10).

Відомо, що 3 4 nAChR опосередковує серцево-судинні ефекти нікотину (11), тоді як гомомерний 7 nAChR, як припускають, бере участь у синаптичній передачі, а також у навчанні та сенсорних стробах (12,13). Стимуляція nAChR у ЦНС нікотином або ацетилхоліном регулює вивільнення різноманітних нейромедіаторів, таких як дофамін, глутамат, серотонін, норадреналін та аміномасляна кислота (14, 15). Таким чином, зміни в експресії або функції nAChR в результаті захворювання можуть змінити вивільнення інших нейромедіаторів і, таким чином, вплинути на функцію мозку. Загальновідомо, що тривалий вплив нікотину спричиняє десенсибілізацію nAChR (16), що призводить до погіршення пам’яті у здорових людей (17). Така когнітивна дисфункція, спричинена нікотином, пов’язана з декількома механізмами, включаючи активацію сигнального шляху фосфодіестерази-5 (PDE-5) та інгібування біосинтезу естрогену (18, 19). Зокрема, нікотин стимулює експресію PDE‑5 (19, 20), яка відіграє роль у розщепленні циклічного гуанозинмонофосфату та циклічного аденозинмонофосфату, які активують сигнальні шляхи вниз за течією, що сприяє погіршенню пам’яті (21–23).

Нікотин також блокує естроген-синтазу (ароматазу) у мозку, що важливо для біосинтезу естрогену (18, 24). Естроген активує рецептори естрогену в мозку, які функціонують як фактори транскрипції та посилюють експресію кількох нейромедіаторів (включаючи глутамат, ацетилхолін, серотонін і норадреналін), і таким чином стимулюють нейронні ланцюги, необхідні для кодування пам’яті (25). Таким чином, зміни в біосинтезі естрогену через нікотин (20, 26), а також спричинене нікотином підвищення рівня ФДЕ-5 можуть призвести до когнітивних порушень у здорових людей. На відміну від шкідливого впливу нікотину на когнітивні функції, деякі дослідження показують, що нікотин також благотворно впливає на пам’ять і процеси навчання. Таким чином, у цьому огляді підсумовуються потенційні переваги нікотину для пізнання (рис. 1).

2. Переваги нікотину при хворобі Альцгеймера (AD)

AD є нейродегенеративним захворюванням, яке вражає в основному літніх людей і викликає деменцію (27). AD характеризується відкладенням токсичного амілоїду- (A) і тау-білків у мозку (28, 29). Зокрема, було продемонстровано, що накопичення A пригнічує функцію мітохондрій, що призводить до збільшення утворення активних форм кисню та стимуляції запальних процесів (30). Дійсно, кілька досліджень показали, що відкладення A змінює фізіологічну функцію мозку та викликає нейрональну дисфункцію (31,32). На жаль, досі не існує ліків від AD, і хвороба в даний час управляється шляхом уповільнення її прогресування за допомогою введення антиоксидантів і препаратів, таких як інгібітори холінестерази (33). Згідно з холінергічною гіпотезою, когнітивне зниження при AD виникає внаслідок дефіциту центральної холінергічної нейротрансмісії через втрату ацетилхоліну (34). Таким чином, інгібітори холінестерази (такі як донепезил і галантамін), які блокують деградацію ацетилхоліну, залишаються підходом першої лінії до відновлення центральної холінергічної функції при AD.

Крім того, зміни в експресії та щільності 7 nAChRs в гіпокампі спостерігалися при AD і, здається, найбільше впливають на когнітивні функції (35). Було також виявлено, що такі 7 nAChR локалізуються разом із бляшками при AD (36). Таким чином, агоністи 7 nAChR, включаючи нікотин, можуть бути корисними для лікування AD. Стимуляція nAChR нікотином також, ймовірно, впливає на сигнальні молекули, що передаються нижче, включаючи протеїнкінази, які є важливими регуляторами синаптичної пластичності та пам’яті (37). Зокрема, протеїнкіназа В (також відома як Akt) є центральною молекулою сигнального шляху фосфоінозитид-3-кінази (PI3K)/Akt, який відіграє важливу роль у регуляторних функціях нейронів у ЦНС, включаючи виживання нейронів ( 38-42), а також навчання та кодування пам’яті (38,43,44).

Тому існує гіпотеза, що стимуляція nAChR нікотином або його аналогами активує сигнальний шлях PI3K/Akt, який, у свою чергу, регулює процеси навчання та пам’яті (42, 45). Справді, повідомлялося, що гостре та хронічне вживання нікотину покращує когнітивні порушення у пацієнтів з AD (46-48). Крім того, було виявлено, що гостре введення нікотину під час електроенцефалографії (ЕЕГ), проведеної пацієнтам з AD, які отримували інгібітори холінестерази, зміщує показники ЕЕГ у бік нормальних рівнів (49). Таким чином, прийом нікотину може сприятливо впливати на зниження когнітивних функцій, що спостерігається при AD.

3. Переваги нікотину при хворобі Паркінсона (ХП)

ХП є другим за поширеністю нейродегенеративним розладом після AD, який вражає людей похилого віку (50). Незважаючи на те, що точна причина хвороби Паркінсона до кінця не з’ясована, її патогенез включає втрату або дегенерацію дофамінергічних нейронів (нейронів, що продукують дофамін) у чорній субстанції середнього мозку (51). Ця втрата дофамінергічних нейронів спричиняє порушення контролю рухів, тремор, ригідність і брадикінезію, а також когнітивні порушення (52, 53). Дослідження на моделях БП на тваринах показали, що нікотин може захищати клітини мозку від пошкодження (54,55). Повідомляється також, що куріння сигарет знижує ризик виникнення хвороби Паркінсона (53), а нікотин може допомогти покращити деякі симптоми хвороби хвороби, такі як дискінезія та порушення пам’яті (55).

Дійсно, нейропротекторний ефект нікотину при ХП досліджувався in vitro та in vivo, і припускають, що він головним чином зумовлений його впливом на дофамінергічні нейрони, що сприяє виживанню (56). На додаток до активації сигнальних шляхів про виживання в мозку, таких як вищезгаданий шлях PI3K/Akt, нікотин також може уповільнити прогресування хвороби Паркінсона шляхом пригнічення сіртуїну 6 (SIRT6), NAD плюс залежної діацетилази класу III (57). ). Було виявлено, що це пригнічення SIRT6 зменшує апоптоз і збільшує виживаність нейронів (57). Кілька досліджень показали, що надмірна експресія SIRT6 погіршує контекстне формування пам’яті про страх (58, 59). Незважаючи на це, інше дослідження показало, що втрата SIRT6 у мозку також викликає погіршення пам’яті (60). Таким чином, подальші ефекти нікотину на SIRT6 при PD вимагають подальшого дослідження.

4. Переваги нікотину на процеси пам'яті у пацієнтів із захворюваннями щитовидної залози

Дослідження показали, що гормони щитовидної залози (61), включаючи тироксин (Т4) і трийодтиронін (Т3), регулюють розвиток мозку, нейрогенез, синаптогенез і мієлінізацію (62,63). Т3 і Т4 синтезуються в тимусі (64, 65), вивільняються в кровотік і зрештою проявляють свою дію шляхом зв’язування з ядерним рецептором, який називається рецептором тиреоїдного гормону (TR), який присутній у двох різних ізоформах, і ( 66). Рівні експресії цих ізоформ відрізняються в різних тканинах: рецептор 1 переважно експресується в серці та скелетних м’язах (67), тоді як рецептор 1 переважно експресується в печінці, нирках і мозку (68). TRs також рясно експресуються в гіпокампі, який є частиною мозку, що відповідає за формування пам'яті (63). Таким чином, при таких захворюваннях, як гіпертиреоз, гіпотиреоз і кретинізм, при яких присутні аномальні рівні гормонів щитовидної залози (69, 70), функція гіпокампа може бути порушена, що призводить до когнітивних порушень (71).

Дійсно, нейровізуалізаційні дослідження продемонстрували, що структура і функція гіпокампу змінюються у пацієнтів з гіпотиреозом (72-74). Слід зазначити, що, як повідомляється, гостре введення нікотину активує ТР (зокрема ТР у мозку) і, таким чином, може покращити процеси навчання та пам’яті в деяких осіб (66). Крім того, нокаут TR у мишей не вплинув на функцію пам’яті після введення нікотину, що підтверджує роль TR у процесах пам’яті (75). Крім того, було виявлено, що порушення пам’яті, викликане гіпотиреозом, покращується нікотином через модуляцію кальциневрину, який регулює функцію кальмодулін-залежної протеїнкінази II (CaMKII) для покращення синаптичної пластичності (76). Проте точні основні механізми застосування нікотину для покращення когнітивних порушень у пацієнтів із захворюваннями щитовидної залози потребують подальшого дослідження.

5. Вплив нікотину на когнітивні функції у здорових людей

З’являється все більше доказів того, що прийом нікотину може покращити пам’ять у здорових людей. Наприклад, дослідження показало, що депривація сну спричиняє погіршення пам’яті через зниження рівня фосфорилювання CaMKII, який є важливим регулятором клітинної проліферації та синаптичної пластичності (77–79). Раніше було встановлено, що CaMKII регулює експресію субодиниці-1 рецептора глутамату та її транспортування до синаптичної поверхні, що необхідно для нормальної роботи мозку та формування пам’яті (80). Послідовно було виявлено, що гостре введення нікотину покращує порушення пам’яті, викликані депривацією сну, шляхом посилення фосфорилювання CaMKII (81). Тому нікотин може покращити порушення пам’яті, спричинені недосипанням у здорових людей.

6. Модифікації хроматину, викликані нікотином, можуть покращити пам’ять і навчання

Деякі дослідження показали, що нікотин впливає на хроматин у клітинному ядрі (82-84). Хроматин складається з чотирьох субодиниць, званих гістонами, які можна модифікувати шляхом ацетилювання, метилювання або фосфорилювання (85), таким чином регулюючи транскрипцію генів (86,87). Зокрема, гістон-ацетилтрансферази та гістон-деацетилази (HDAC) відіграють важливу роль у модифікаціях хроматину, пов’язаних із різними клітинними функціями, включаючи пам’ять і синаптичну пластичність (88, 89). Наприклад, інгібування HDAC може збільшити експресію ключових генів, залучених до процесів пам’яті, які регулюються транскрипційним комплексом білка, що зв’язує елемент відповіді цАМФ (CREB)-CREB-зв’язуючого білка (89).

Зокрема, було продемонстровано, що HDAC4 має вирішальне значення для процесів навчання та пам’яті (89, 90). Оскільки було повідомлено, що куріння цигарок модулює регуляцію хроматину шляхом зміни функціональності HDAC, таких як HDAC6, у легенях (83), воно також може мати подібний ефект у ЦНС. Дійсно, було виявлено, що нікотин може пригнічувати HDACs у мозку та, таким чином, покращувати функцію пам’яті (84). Проте необхідні подальші дослідження, щоб дослідити вплив нікотину на когнітивні функції через модуляцію хроматину.

7. Електрофізіологічні ефекти нікотину: зміцнення синапсів

Нейрони в мозку з’єднуються між собою, утворюючи мережі, організовані відповідно до функцій (91). Таким чином, розуміння цих зв’язків дозволяє стимулювати та записувати певні ділянки, щоб контролювати викид нейромедіаторів і реакцію рецепторів у певних областях мозку. Довготривале потенціювання (LTP) використовується для вимірювання синаптичної пластичності та може забезпечити клітинну модель навчання та кодування пам’яті. Наприклад, було виявлено, що підвищення рівня глутамату, що вивільняється від пресинаптичних до постсинаптичних нейронів, посилює збуджувальний постсинаптичний потенціал у гіпокампі під час завдань просторового навчання (92). Раніше в дослідженнях повідомлялося, що гострий вплив нікотину рятує LTP у людей з депривацією сну (81).

Крім того, було виявлено, що постійне вживання нікотину покращує LTP при AD, моделях хронічного стресу та моделях гіпотиреозу (74,93,94). Також з’являється все більше доказів того, що відновлення LTP внаслідок впливу нікотину пов’язане з нормалізацією фосфорилювання основних кіназ, таких як CREB і CaMKIV (48,78,95). Таким чином, застосування нікотину може зміцнити синапси між двома нейронами, що призводить до покращення пам’яті як у здорових людей, так і у тих, хто має такі захворювання, як AD або гіпотиреоз.

8. Висновки

Результати досліджень, включених у цю оглядову статтю, показують, що нікотин може стимулювати функцію пам’яті. Таким чином, хоча нікотин подібний до інших психоактивних речовин у тому, що він може викликати залежність або зловживання, він також має певні корисні ефекти, включаючи покращення когнітивних функцій у здорових людей і відновлення функції пам’яті у пацієнтів із захворюваннями, такими як AD, PD та гіпотиреоз.

Нейропротекторний ефект цистанхи

Цистанхе — рослинний екстракт, відомий своїми нейропротекторними властивостями, механізм його дії, як вважають, включає антиоксидантну, протизапальну та антиапоптотичну дію. Існує кілька відповідних тестів і випадків застосування, пов’язаних з нейропротекторними ефектами Cistanche, які включають:

1. Дослідження in vitro: дослідження in vitro показали, що екстракт цистанхеї захищає нейрони від пошкодження, викликаного стресом, зменшуючи окислювальний стрес і запалення.

2. Дослідження на тваринах. Дослідження на тваринах показали, що цистанхе може захищати від пошкодження нейронів, викликаного церебральною ішемією, черепно-мозковою травмою та впливом нейротоксинів.

3. Дослідження на людях. Клінічні дані щодо нейропротекторної дії цистанхи на людей обмежені, але деякі дослідження показали, що вона може покращити когнітивні функції та зменшити вікове погіршення пам’яті.

Список літератури

1 Benowitz NL, Hukkanen J і Jacob P III: Хімія нікотину, метаболізм, кінетика та біомаркери. Handb Exp Pharmacol 192: 29-60, 2009. doi 10.1007/978-3-540-69248-5_2.

2. Broide RS, Winzer-Serhan UH, Chen Y і Leslie FM: Розподіл мРНК субодиниці нікотинового ацетилхолінового рецептора альфа7 у миші, що розвивається. Front Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Мішра А, Чатурведі П, Датта С, Сукумар С, Джоші П і Гарг А: Шкідливий вплив нікотину. Індійська J Med Paediatr Oncol 36: 24-31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR і Scott DA: Вживання тютюну підвищує сприйнятливість до бактеріальної інфекції. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Анвін Н. Нікотиновий ацетилхоліновий рецептор і структурна основа нервово-м'язової передачі: розуміння постсинаптичних мембран Торпедо. Q Rev Biophys 46: 283-322, 2013.

6. Скок В.І. Нікотинові ацетилхолінові рецептори у вегетативних гангліях. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M і Clementi F: Нікотинові ацетилхолінові рецептори головного мозку: нативні підтипи та їх актуальність. Trends Pharmacol Sci 27: 482-491, 2006.

8. Dani JA: Структура та функція нейронних нікотинових рецепторів ацетилхоліну та реакція на нікотин. Int Rev Neurobiol 124: 3-19, 2015.

9. Hone AJ і McIntosh JM: Нікотинові ацетилхолінові рецептори при нейропатичному та запальному болю. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018.

10. Завері Н., Цзян Ф., Олсен С., Полгар В. і Толл Л.: Нові 3 4 нікотинові ацетилхолінові рецепторні селективні ліганди. Відкриття, дослідження структури-активності та фармакологічна оцінка. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC, and Sapru HN: Серцево-судинні реакції на мікроін’єкції нікотину в каудальний вентролатеральний мозковий шар щура. Brain Res 892: 138-146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J та Gordon J: AR-R17779 і нікотиновий агоніст альфа7 покращує навчання та пам’ять у щурів. Behav Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR, and Groppi VE: Селективний агоніст нікотинового ацетилхолінового рецептора альфа7 PNU-282987 [N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2] окт-3-іл]-4-хлорбензаміду гідрохлорид] посилює ГАМК-ергічну синаптичну активність у зрізах мозку та відновлює дефіцит слухового стробування у щурів під наркозом. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213-1222, 2005.

14. Беновіц Н.Л.: Фармакологія нікотину: залежність, захворювання, спричинені курінням, і терапевтичні засоби. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57-71, 2009.

15. D'Souza MS і Markou A: Нейрональні механізми, що лежать в основі розвитку нікотинової залежності: наслідки для нових методів лікування відмови від куріння. Addict Sci Clin Практика 6: 4-16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS і Brunzell DH: Це не «або/або»: активація та десенсибілізація нікотинових ацетилхолінових рецепторів сприяють поведінці, пов’язаній з нікотиновою залежністю та настроєм. Prog Neurobiol 84: 329-342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L і Xiao Z: Нікотин перешкоджає програмуванню пам'яті CTL. PLoS One 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: Вплив нікотину та його похідних на мозок. Front Pharmacol 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R, and Shukla N: Силденафіл інгібує активізацію фосфодіестерази типу 5, викликану нікотином і фактором некрозу пухлини-альфа, у клітинах гладких м’язів кавернозних судин: Посередництво супероксидом. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. Хендерсон VW: Когнітивні зміни після менопаузи: вплив естрогену. Clin Obstet Gynecol 51: 618-626, 2008.

21. Domek‑Łopacińska K та Strosznajder JB: Циклічний метаболізм GMP та його роль у фізіології мозку. J Physiol Pharmacol 56 (Додаток 2): S15-S34, 2005.

22. Cui Q and So KF: Участь цАМФ у виживанні нейронів і регенерації аксонів. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK і Garcia-Osta A: Інгібітори фосфодіестерази-5: дія на сигнальні шляхи нейрозапалення, нейродегенерації та пізнання. Медіатори Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L, and Fowler JS: Нікотин блокує мозкову естроген-синтазу (ароматазу): Дослідження позитронно-емісійної томографії in vivo у самок бабуїнів. Biol Psychiatry 67: 774-777, 2010.

25. Бін Л.А., Янов Л. і Фостер Т.К.: Рецептори естрогену, гіпокамп і пам'ять. Neuroscientist 20: 534-545, 2014. 26. Luine VN: Естрадіол і когнітивна функція: минуле, теперішнє та майбутнє. Horm Behav 66: 602-618, 2014.

27. Neugroschl J і Wang S: Хвороба Альцгеймера: Діагностика та лікування по всьому спектру тяжкості захворювання. Mt Sinai J Med 78: 596-612, 2011.

28. Мерфі М. П. і Левайн Х III: Хвороба Альцгеймера та амілоїд-бета-пептид. J Alzheimers Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C і Busciglio J: Різні конформації бета-амілоїду викликають нейротоксичність за допомогою різних механізмів у кортикальних нейронах людини. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Шиллінг Т. та Едер С. Вироблення активних форм кисню, викликане амілоїдом, і праймінг диференційовано регулюються іонними каналами в мікроглії. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011.

31. Palop JJ і Mucke L: Амілоїд-бета-індукована нейрональна дисфункція при хворобі Альцгеймера: від синапсів до нейронних мереж. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010.

32. Jagust W: Чи шкідливий амілоїд для мозку? Статті досліджень зображень людини. Мозок 139: 23-30, 2016.

33. Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K і Garcia-Alcocer G: Терапія для профілактики та лікування хвороби Альцгеймера. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Гроссберг Г.Т.: Інгібітори холінестерази для лікування хвороби Альцгеймера. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q і Yakel JL: Вплив активації 7 нікотинових рецепторів на глутаматергічну передачу в гіпокампі. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015.

36. Букінгем С. Д., Джонс А. К., Браун Л. А. та Саттелле Д. Б.: сигналізація нікотинового ацетилхолінового рецептора: роль у хворобі Альцгеймера та нейропротекції амілоїду. Pharmacol Rev 61: 39-61, 2009.

37. Giese KP і Mizuno K: Роль протеїнкіназ у навчанні та пам'яті. Learn Mem 20: 540-552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ та Wandosell F: Особливі ролі ізоформ Akt в апоптозі та регуляції росту аксонів у нейронах. PLoS One 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ і Reichardt LF: Нейротрофіни: роль у розвитку та функції нейронів. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F, and Garrido JJ: Нейрональні та гліальні пуринергічні рецептори функціонують у розвитку нейронів і захворюваннях мозку. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR та Greenberg ME: Залежний від транскрипції та незалежний контроль виживання нейронів за допомогою сигнального шляху PI3K-Akt. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H і Zhang L: сигнальний шлях PI3K/Akt, що бере участь у когнітивних порушеннях, викликаних хронічною церебральною гіпоперфузією у щурів. PLoS One 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S і Davis S: Сигнальні механізми, опосередковані каскадом фосфоінозитид 3-кіназа/Akt у синаптичній пластичності та пам’яті у щурів. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A та Zhong Y: передача сигналів PI3-кінази бере участь у бета-індукованій втраті пам’яті у дрозофіли. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060-7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC та ін. Пряма фармакологічна активація Akt рятує хворобу Альцгеймера, як-от порушення пам’яті та аномальну синаптичну пластичність. Нейрофармакологія 128: 282-292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D, and Levin ED: Нікотинове лікування легких когнітивних порушень: 6-місячне подвійне сліпе пілотне клінічне дослідження . Неврологія 78: 91-101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S, and Gjedde A: Молекулярне розуміння метаболітів нікотину в мозку, що покращують пам’ять: систематичний огляд. Front Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM і Alkadhi KA: Хронічний нікотин відновлює нормальний рівень А та запобігає короткочасній пам’яті та E‑LTP порушенням у щурячої моделі хвороби Альцгеймера. Neurobiol Aging 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C, and Ilivitsky V: Гостра адміністрація нікотину при хворобі Альцгеймера: дослідницьке дослідження ЕЕГ. Нейропсихобіологія 41: 210-220, 2000.

50. Шерер Т.Б., Чоудхурі С., Пібоді К. та Брукс Д.В.: Подолання перешкод при хворобі Паркінсона. Mov Disord 27: 1606-1611, 2012.

51. Барбер М., Стюарт Д., Гроссет Д. і МакФі Г. Сприйняття пацієнтом і опікуном лікування хвороби Паркінсона після операції. Вік Старіння 30: 171-172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T, and Ishii T: Селективна втрата дофамінергічних нейронів у substantia nigra pars compacta після системного введення MPTP полегшує навчання вимирання. Life Sci 137: 28-36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S і Gao X: Нікотин від куріння сигарет і дієти та хвороби Паркінсона: огляд. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F, and Wong AHC: нейропротекторний ефект нікотину в моделях хвороби Паркінсона пов’язаний з інгібуванням PARP-1 і каспази -3 декольте. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K, and Tanner CM: Нікотин і хвороба Паркінсона: наслідки для терапії. Mov Disord 23: 1641-1652, 2008.

56. Баррето Г. Е., Ярков А. та Моран В. Е.: Сприятливий вплив нікотину, котиніну та його метаболітів як потенційних агентів хвороби Паркінсона. Front Aging Neurosci 6: 340-340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C, and Libert S: Нікотин сприяє виживанню нейронів і частково захищає від хвороби Паркінсона шляхом пригнічення SIRT6. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS і Kaang BK: Посилення контекстної пам’яті страху через виснаження SIRT6 у збуджуючих нейронах переднього мозку миші. Mol Brain 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL та Hou YN: надмірна експресія SIRT6 у гіпокампі CA1 порушує формування довгострокової контекстуальної пам’яті про страх . Sci Rep 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A, and Toiber D: Нейрозахисні функції для гістондеацетилази SIRT6. Cell Rep 18: 3052-3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F, and Dumont J: Глава 2 Синтез і секреція гормонів щитовидної залози. В: Ендотекст. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A та ін. (ред.). MDText.com, Inc. Південний Дартмут, Массачусетс, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285550/. Доступ 2 вересня 2015 р.

62. DiezD, Grijota-MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J and Morte B: Дія тиреоїдних гормонів у дорослому мозку: Профілювання генної експресії ефектів одноразових і багаторазових доз трийоду-L ‑тиронін у смугастому тілі щурів. Ендокринологія 149: 3989-4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA, and Vaidya VA: Гормон щитовидної залози регулює нейрогенез гіпокампа в мозку дорослих щурів. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C і Lechan RM: Центральна регуляція гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної осі в фізіологічних і патофізіологічних умовах. Endocr Rev 35: 159-194, 2014.

65. Маріотті С. та Бек-Пеккоз П.: Фізіологія гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної системи. В: Ендотекст. De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, et al (eds). MDText.com, Inc., Південний Дартмут, Массачусетс, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Доступ 14 серпня 2016 р.

66. Cheng SY: Численні механізми регуляції транскрипційної активності рецепторів тиреоїдних гормонів. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC та Young WS III: Просторова та часова експресія мРНК рецепторів альфа- та бета-тиреоїдних гормонів, включаючи бета-2-підтип, у нервовій системі ссавців, що розвивається. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. Williams GR: Клонування та характеристика двох нових бета-ізоформ рецепторів тиреоїдних гормонів. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: Механізми дії гормонів щитовидної залози. J Clin Invest 122: 3035-3043, 2012.

70. Єн П.М.: Фізіологічні та молекулярні основи дії гормонів щитовидної залози. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM і WuTN: Порушення здатності до навчання та пам’яті в моделі субклінічного гіпотиреозу щурів, викликаного електроприпіканням гемі-тиреоїдної залози. J Neuroendocrinol 24: 953-961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM, and Gibney J: Об’єм гіпокампу зменшується у дорослих з гіпотиреозом. Щитовидна залоза 24: 433-440, 2014.

73. Сінгх С, Рана П, Кумар П, Шанкар Л.Р. і Кхушу С. Нейрометаболічні зміни гіпокампа при гіпотиреозі: дослідження магнітно-резонансної спектроскопії in vivo (1) H до і після лікування тироксином. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ і Alkadhi KA: Нікотин усуває порушення навчання та пам’яті, спричинені гіпотиреозом у дорослих: Поведінкові та електрофізіологічні дослідження. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Ліч П.Т., Кенні Дж.В., Коннор Д.А. і Гулд Т.Дж.: Залучення рецепторів щитовидної залози до впливу гострого нікотину на залежну від гіпокампу пам’ять. Нейрофармакологія 93: 155-163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM і Alkadhi KA: Молекулярні дослідження захисного ефекту нікотину при гіпотиреозі, викликаному дорослим, погіршенням тривалого потенціювання. Гіпокамп 16: 861-874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P, and Lisman J: CaMKII контроль розміру хребта та синаптичної сили: роль станів фосфорилювання та неферментативна дія. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437-14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ, and Alkadhi KA: Хронічний психосоціальний стрес-індуковане порушення LTP гіпокампу: можлива роль BDNF. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L і Long C: Циталопрам запобігає спричиненому депривацією сну зниженню сигналізації CaMKII-CREB-BDNF у префронтальній корі головного мозку миші. Brain Res Bull 155: 11-18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP і Wang JQ: Фосфорилювання та регуляція глутаматних рецепторів CaMKII. Шен Лі Сюе Бао 66: 365-372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS, and Alkadhi KA: Гостра терапія нікотином запобігає швидкому сну, спричиненому депривацією сну, та погіршенню пам’яті у щурів. Гіпокамп 21: 899-909, 2011.

82. Shilatifard A: Модифікації хроматину шляхом метилювання та убіквітування: вплив на регуляцію експресії генів. Annual Rev Biochem 75: 243-269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W, and Rahman I: Сигаретний дим змінює ремоделювання хроматину та індукує прозапальні гени в легенях щурів. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Волков Н. Д.: Епігенетика нікотину: ще один цвях у кашлі. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Кузарідіс Т. Модифікації хроматину та їх функція. Cell 128: 693-705, 2007.

86. Брехов М., Ван Т., Норт Дж., Луо І., Дрегер С.Дж., Шимко Дж.К., Оттесен Дж.Дж., Люгер К. і Пуар’є М.Г.: фосфорилювання ядра гістону регулює доступність ДНК. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N і Parvin JD: Фосфорилювання гістону H2A інгібує транскрипцію на матрицях хроматину. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88 Легубе Г і Троше Д: Регуляція гістонових ацетилтрансфераз і деацетилаз. EMBO Rep 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T, and Wood MA: Інгібітори гістонової деацетилази покращують пам’ять і синаптичну пластичність через CREB: CBP-залежний активація транскрипції. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Кім М. С., Ахтар М. В., Адачі М., Махгуб М., Бассель-Дюбі Р., Кавалалі Е. Т., Олсон Е. Н. та Монтеггіа Л. М.: важлива роль гістондеацетилази 4 у синаптичній пластичності та формування пам'яті. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M, and Wennekers T: Thinking in circuits: Toward neurobiological explanation in cognitive neuroscience. Biol Cybern 108: 573-593, 2014.

92. Richter-Levin G, Canevari L і Bliss TV: Довгострокове потенціювання та вивільнення глутамату в зубчастій звивині: зв’язки з просторовим навчанням. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH і Alkadhi KA: Нікотин запобігає посиленню тривалої депресії в області гіпокампу CA1, спричиненому стресом: електрофізіологічні та молекулярні дослідження. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: Хронічний стрес і патогенез, подібний до хвороби Альцгеймера, у моделі щурів: профілактика нікотином. Curr Neuropharmacol 9: 587-597, 2011.

95. Alzoubi KH і Alkadhi KA: Лікування хронічним нікотином усуває індуковане гіпотиреозом порушення фази індукції L-LTP: критична роль CREB. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

Кафедра фармакології та токсикології Фармацевтичного коледжу Університету Касима, Бурайда 52571, Кассім, Королівство Саудівська Аравія