Опосередковане мітохондріальною ДНК запалення при гострій нирковій недостатності та хронічній хворобі нирок

Ліні Цзінь,1 Бінфен Ю,1 Інес Армандо,2 і Фей Хан 1

1 Центр захворювань нирок, Перша афілійована лікарня, Медична школа Університету Чжецзян, Інститут нефрології, Університет Чжецзян, Ключова лабораторія технології профілактики та контролю захворювань нирок, Ханчжоу, Чжецзян, Китай 2 Департамент медицини, Школа медицини та медичних наук, Університет Джорджа Вашингтона, Вашингтон, округ Колумбія, США. Листування слід адресувати Фей Ханю; hanf8876@zju.edu.cn

Одержано 18.03.2021; Прийнято 19 червня 2021 р.; Опубліковано 30 червня 2021 р

Академічний редактор: Stephan Immenschuh

Авторське право © 2021 Lini Jin та ін. Це стаття відкритого доступу, яка розповсюджується згідно з ліцензією Creative Commons Attribution License, яка дозволяє необмежене використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії за умови належного цитування оригінальної роботи.

Цілісність і функціонування мітохондрій є важливими для нормальної фізіології нирок. Останніми роками мітохондріальна ДНК (мтДНК) викликає широке занепокоєння, оскільки її аномалії можуть призвести до порушення аеробного дихання, клітинної дисфункції та навіть смерті клітини. Зокрема, аномальна кількість копій мтДНК (мтДНК-CN) пов’язана з розвитком гострого ураження нирок і хронічної хвороби нирок, а мтДНК-CN сечі може бути багатообіцяючим показником для клінічної діагностики та оцінки функції нирок. Кілька доказів свідчать про те, що мтДНК також може викликати вроджений імунітет, що призводить до запалення нирок і фіброзу. За механізмом мтДНК може вивільнятися в цитоплазму під впливом клітинного стресу та розпізнаватися кількома механізмами, що сприймають ДНК, включаючи Toll-подібний рецептор 9 (TLR9), передачу сигналів цитозольного cGAS-стимулятора генів інтерферону (STING) і активацію запалення, що потім опосередковують нижні запальні каскади. У цьому огляді ми підсумовуємо характеристики цих шляхів чутливості до мтДНК, що опосередковують запальні реакції, і їх роль у патогенезі гострого ураження нирок, недіабетичної хронічної хвороби нирок і діабетичної хвороби нирок. Крім того, ми висвітлюємо націлювання на опосередковані мтДНК запальні шляхи як нову терапевтичну мішень для цих захворювань нирок.

1. Введення

Мітохондрії — це подвійні мембранні органели, які з’являються майже у всіх еукаріотичних клітинах. Крім виробництва аденозинтрифосфату (АТФ), мітохондрії беруть участь у багатьох фізіологічних процесах, таких як виробництво тепла, окислювально-відновний гомеостаз, передача сигналів кальцію, клітинний ріст і шлях загибелі, а також антимікробний імунітет [1, 2]. Враховуючи його важливу роль у забезпеченні енергією, цілісність і нормальна функція мітохондрій мають вирішальне значення для нормального функціонування клітин, особливо в органах, які потребують багато енергії, таких як серце та нирки. Коли мітохондрії пошкоджені, різноманітні мітохондріальні компоненти будуть вивільнені в цитоплазму або позаклітинне середовище та розпізнані як пов’язані з пошкодженням молекулярні патерни (DAMP) рецепторами розпізнавання патернів (PRR), таким чином сприяючи наступним прозапальним реакціям [3, 4]. ]. Хоча багато інших мітохондріальних компонентів, таких як N-формілпептиди, АТФ і кардіоліпін, можуть діяти як мітохондріальні DAMP, у цьому огляді ми зосереджуємося на мітохондріальній ДНК (мтДНК).

мтДНК походить від предкового бактеріального генома і має дволанцюгову кільцеву структуру довжиною 16,5 кб. Кількість копій мтДНК різна для різних типів клітин і коливається від 100 до 10 000 [5]. МтДНК ссавців кодує 11 матричних РНК, які можна транслювати в 13 білків, утворюючи чотири комплекси окисного фосфорилювання (OXPHOS) [6]. Хоча делікатна система контролю якості розвинулася для підтримки мітохондріального гомеостазу [2], мтДНК особливо вразлива до окислювального пошкодження порівняно з ядерною ДНК через її субклітинну локалізацію поблизу ланцюга транспортування електронів, де генеруються АФК, і відсутність захисних гістонів. Пошкодження або мутація мітохондріального геному може призвести до порушення аеробного дихання, клітинної дисфункції та навіть смерті клітини.Накопичення даних свідчить про те, що мтДНК може сприяти активації вродженої імунної відповіді, яка діє як центральний центр патогенезу багатьох захворювань. [7].

Рисунок 1: Огляд шляхів чутливості до мтДНК, що опосередковують запальні каскади. В умовах пошкодження клітини або стресу аберантна мтДНК вивільняється з мітохондрій і розпізнається трьома основними датчиками, щоб керувати вродженою імунною відповіддю. По-перше, TLR9 зв’язується та активується мтДНК в ендосомі, полегшуючи низхідний NF-κB, що призводить до посиленої експресії прозапальних цитокінів, таких як TNF- та IL-6. Цитозольна мтДНК також розпізнається cGAS, що призводить до транслокації STING з ER в апарат Гольджі, що призводить до активації TBK1-IRF3 і збільшення експресії IFN типу I. Крім того, неправильно локалізована мтДНК також активує PRR, такі як NLRP3, який рекрутує ASC і прокаспазу 1 для формування інфламасоми та сприяє розщепленню IL-1 та IL-18 до їх зрілих форм. ASC, адаптерний білок асоційованого з апоптозом плямистого білка, що містить домен рекрутування каспази; АТФ, аденозинтрифосфат; cGAMP, циклічний гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат; cGAS, циклічний ГАЗ; ER, ендоплазматичний ретикулум; GTP, гуанозинтрифосфат; ІФН, інтерферон; IRF3, IFN регуляторний фактор 3; мтДНК, мітохондріальна ДНК; PRR, рецептор розпізнавання образів; STING, стимулятор генів інтерферону; TBK1, TANK-зв'язуюча кіназа 1; TLR9, Toll-подібний рецептор 9.

Гостре ураження нирок (ГПН) характеризується швидким зниженням функції нирок, яке може прогресувати до хронічної хвороби нирок (ХХН) і термінальної стадії ниркової недостатності (ТНН). Вона залишається глобальною проблемою через високу захворюваність і смертність [8, 9]. Основними причинами ГПН є ішемія нирок, сепсис і нефротоксичність.Патогенез ГПН і ХХН досі неясний, хоча ключова роль тривалого або надмірного запалення була визнана протягом тривалого часу. У механізмі пошкодження канальцевих епітеліальних клітин було виявлено ключове значення для ініціювання запальної відповіді через активацію резидентних імунних клітин, таких як макрофаги та інфільтрування лейкоцитів у нирках, які вивільняють медіатори запалення для посилення каскадів [10–13]. Крім того, нещодавні дослідження продемонстрували, що пов’язані з мтДНК запальні відповіді були причетні до патогенезу ГПН і прогресування ХХН [14–16].

Ефективність Cistanche deserticola — тонізує нирки

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche для лікування захворювань нирок

【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

У цьому огляді ми підсумовуємо сучасне розуміння того, як аномальна мтДНК керує вродженим імунітетом і її роль у запаленні нирок і розвитку кількох захворювань нирок, включаючи ГПН, недіабетичну ХХН і діабетичну хворобу нирок (ДЗН). Крім того, ми підкреслили потенціал мтДНК як нового індикатора, а також передбачуваної терапевтичної мішені для цих розладів.

2. Механізми чутливості мтДНК

Незважаючи на те, що мтДНК є невід’ємним компонентом мітохондрій, її можна розпізнати в цитозолі, щоб викликати вроджений імунітет за допомогою різних механізмів, оскільки вона є відносно ізольованою, як показано на малюнку 1. Більше того, все більше доказів також свідчить про те, що між цими ДНК- чутливі шляхи.

2.1. мтДНК і Toll-подібний рецептор 9 (TLR9). Toll-подібні рецептори (TLR) належать до висококонсервативних PRR, які відіграють важливу роль у розпізнаванні молекулярних структур, пов’язаних із патогенами (PAMP), і в запуску вроджених імунних відповідей і запальних каскадів [17–19]. Серед них було показано, що TLR9 має ключову роль у сприйнятті бактеріальної ДНК, зокрема неметильованої ДНК цитозин-гуанозиндинуклеотиду (CpG), для провокації вродженого імунітету [20, 21]. Механічно, зв’язуванню TLR9 з бактеріальною CpG ДНК передує ендоцитоз чужорідних бактерій і подальша транслокація TLR9 з ендоплазматичного ретикулуму в ендоцитні везикули [19, 22, 23]. Еволюційно отримана з бактеріальної ДНК, мтДНК, таким чином, зберігає неметильовані мотиви CpG, а також здатність активувати шлях TLR9 паралельним шляхом [24].

Було показано, що взаємодія між мтДНК і TLR9 бере участь у розвитку різноманітних захворювань, таких як гострий інфаркт міокарда [25], гепатоцелюлярна карцинома [26, 27], неалкогольний стеатогепатит [28, 29] і стерильне ураження легенів. [30, 31]. Як правило, неправильно розташована мтДНК активує передачу сигналів TLR9 і нижній мієлоїдний фактор диференціювання 88 (MyD88), що призводить до посилення експресії ядерного фактора (NF-) κB та інших прозапальних факторів, таких як фактор некрозу пухлини та інтерлейкін 6, для посилення запалення та перебільшують пошкодження клітин [31]. Крім того, повідомлялося, що циркулююча мтДНК стимулює TLR9 у поліморфноядерних нейтрофілах, а потім полегшує шлях p38-MAPK і сприяє секреції нейтрофілів [4].

2.2. мтДНК і сигнальний шлях cGAS-STING. Протягом останніх кількох років циклічна гуанозинмонофосфат- (GMP-) аденозинмонофосфат (AMP) (cGAMP) синтаза (cGAS) була ідентифікована як важливий сенсор цитозольного ДНК, який може викликати передачу сигналів інтерферону I типу (IFN) у клітинах ссавців. В умовах клітинного стресу або пошкодження клітини власна ДНК з ядра або мітохондрій може просочуватися в цитозоль і сенсибілізувати cGAS, який далі перетворює АТФ і ГТФ на циклічний GAMP, вторинний месенджер, що опосередковує активацію стимулятора генів інтерферону ( ЖАЛО). Після цього стимульований рух STING переміщається від мембрани ендоплазматичного ретикулуму до апарату Гольджі та взаємодіє з кіназою, пов’язаною з IκB-кіназою (IKK-), кіназою, що зв’язує TANK 1 (TBK1), яка фосфорилює регуляторний фактор 3 IFN (IRF3), щоб індукувати IFN типу I. вираз [32–35]. Сигнальний шлях cGAS-STING широко визнаний як домінуючий шлях сприйняття ДНК та імунного захисту при ряді інфекційних захворювань, спричинених різними патогенами.Крім того, cGAS діє як перша лінія протипухлинного захисту, оскільки він може відчувати цитозольну ДНК антигенпрезентуючих клітин або пухлинних клітин і викликати протипухлинну імунну відповідь. Клітинне старіння, аутоімунні захворювання та серцева недостатність також пов’язані з опосередкованою самою ДНК активацією cGAS-STING[36, 37].

Цитозольна мтДНК є однією з основних причин активації шляху cGAS-STING. На сьогоднішній день широко визнано, що залежна від Bak/Bax пермеабілізація зовнішньої мембрани мітохондрій (MOMP) ініціює вивільнення мтДНК і, таким чином, сприяє опосередкованому cGAS-STING шляху сприйняття ДНК. У 2018 році австралійська група за допомогою решітки світлової мікроскопії живих клітин виявила, що пори Bak/Bax утворюються на зовнішній мембрані, що призводить до екструзії внутрішньої мітохондріальної мембрани в цитозоль, який несе мітохондріальний геном [38]. Пізніше група у Великій Британії, яка використовувала зображення з високою роздільною здатністю, показала, що під час смерті клітини пермеабілізація внутрішньої мембрани мітохондрій (MIMP) відбувалася після MOMP і дозволяла мтДНК efflfflfflux [39]. З іншого боку, нещодавнє дослідження показало, що в ненапоптозних клітинах невеликі фрагменти мтДНК вивільнялися через пори зовнішньої мембрани мітохондрій (MOM), утвореної олігомерами аніонного каналу, залежного від напруги (VDAC). При помірному окислювальному стресі негативно заряджений каркас мтДНК безпосередньо взаємодіє з позитивно зарядженим N-кінцевим доменом VDAC1, щоб полегшити олігомеризацію VDAC1 і збільшити вивільнення мтДНК, що керує сигнальною відповіддю IFN і сприяє патогенезу аутоімунних захворювань [40, 41]. ]. Крім того, Tigano et al. описано, що дволанцюгові розриви мтДНК (mtDSBs) викликають відповідь IFN типу I через новий механізм внутрішнього імунного нагляду, за допомогою якого грижі, утворені Bak і Bax, вивільняють мітохондріальну РНК у цитоплазму та активують сигнальний шлях RIG-I–MAVS [42].

Мітохондріальний фактор транскрипції A (TFAM) є важливим білком, необхідним для транскрипції та реплікації мтДНК. Зазвичай TFAM, разом з мтДНК та іншими білками, становить нуклеоїд і регулює його архітектуру, чисельність і сегрегацію. Вест та ін. виявили, що дефіцит TFAM може сприяти мітохондріальному стресу та призводити до аномальної упаковки мтДНК, яка буде вивільнена в цитозоль, а потім ініціюватиме cGAS-STING для виявлення противірусної сигналізації [43].

Cistanche deserticola ma— Тонізує нирки

（Експериментальні дослідження показали, що екстракт женьшеню пустелі Cistanche deserticola може захищати клітини ниркових канальців, запобігати нирковим інтерстиціальним ураженням, уповільнювати швидкість ниркової недостатності та ефективно запобігати вторинним бактеріальним інфекціям у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю. Має терапевтичний ефект як при хронічних, так і при гострих захворюваннях нирок.）

2.3. мтДНК і інфламазоми. Інфламмасоми є багатобілковими комплексами, і вони добре відомі своєю фундаментальною роллю в активності каспаз, вродженому імунітеті та смерті клітин. Канонічні інфламмасоми складаються з PRR, білка-адаптора асоційованого з апоптозом плямистого білка, що містить домен рекрутування каспази (CARD) (ASC) і прокаспазу 1. Після активації PAMP або DAMP PRR збирають і активують каспазу 1, яка сприяє дозріванню прозапальних цитокінів IL-18 та IL-1, а також розщеплення гастрину D (GSDMD), що призводить до піроптозу, запальної форми регульованого некрозу [44, 45]. Нуклеотид-зв’язуючий домен олігомеризації (NOD-) подібний рецептор (NLR) і відсутні в меланомі 2- (AIM2-) подібні рецептори (ALR) є двома з п’ятнадцяти PRR, які утворюють інфламмасоми. Зокрема, інфламмасому NLRP3 та інфламмасому AIM2 часто пов’язували з передачею сигналів мтДНК.

Інфламмасома NLRP3 становить суттєву частину вродженого імунного захисту від різних інфекцій і бере участь у патофізіології багатьох запальних захворювань [46, 47]. Витік мтДНК [48, 49], а також інші стимули, такі як K плюс efflfflfflux [50] і мітохондріальна продукція АФК [51], є достатніми для запуску каскадів запалення NLRP3. Зокрема, цитозольна мтДНК зв’язується та активує інфламмасому NLRP3 в окисленій формі [48]. Подальші дані також свідчать про те, що мтДНК вивільняється з мітохондрій залежним від запалення NLRP3 шляхом [52]. Таким чином, позитивний зворотний зв’язок між вивільненням мтДНК і активацією запалення NLRP3 може підсилити запальний процес і посилити пошкодження тканин.

AIM2 сприймає дволанцюгову ДНК (dsDNA), а не одноланцюгову ДНК або РНК, і викликає складання та активацію запалення. Ендогенна дцДНК, отримана в результаті пошкодження ДНК, спричиненого опроміненням або хіміотерапією, була причетна до загибелі клітин, опосередкованої інфламасомою AIM2 [53–56]. Окрім внутрішньоклітинної цитозольної «власної ДНК», припускають, що екзосомна секреторна та циркулююча безклітинна мтДНК також сприяє запаленню, опосередкованому інфламасомою AIM2 [57].

2.4. Взаємодія між різними шляхами зондування мтДНК. Було показано, що шлях cGAS-STING і активація інфламмасоми пов’язані в кількох групах, таких як гостре ураження легенів [58] і вікове ішемічно-реперфузійне ураження печінки (IRI) [59]. Як правило, стимульована вісь cGAS-STING ініціює збирання та активацію інфламасоми через передачу сигналу ІФН типу I [60, 61] або K плюс efflfflfflux, індукований транслокацією STING до лізосоми та подальшим розривом лізосоми [62]. При кардіоміопатії, спричиненій LPS, STING-фосфорильований IRF3 переміщується до ядра та збільшує експресію NLRP3, забезпечуючи первинний сигнал активації запалення [63]. Проте було припущено, що активація інфламмасоми пригнічує шлях cGAS-STING [64]. Wang та ін. було виявлено, що у відповідь на інфекцію ДНК-вірусу канонічна або неканонічна активація інфламасоми призводила до каспаз-1 або каспаз-4, каспаз-5 і каспаза-11-залежного розщеплення cGAS і зменшувала продукція ІФН [65]. Крім того, Banerjee et al. показали, що GSDMD, що активується інфламасомою AIM2, утворює пори на клітинній мембрані та індукує K plus efflfflfflux, викликаючи зниження внутрішньоклітинного K plus, що підриває здатність до зв’язування ДНК і ферментативну активність cGAS [66]. Незважаючи на це, було виявлено, що IL-1, продукт активації запалення та піроптозу, індукує вивільнення мтДНК і активує передачу сигналів cGAS-STING, що захищає клітини від РНК-вірусної інфекції [67]. Таким чином, складні позитивні та негативні зв’язки між шляхом cGAS-STING та активацією запалення залишаються невловимими та потребують подальшого дослідження.

TLR9-опосередкована активація запалення NLRP3 була описана в кількох моделях захворювання [68–70]. Однак механізми цього взаємозв’язку до кінця не з’ясовані. Крім того, в обмежених дослідженнях було запропоновано, що ДНК-чутливі сигнальні шляхи cGAS-STING і TLR9 працюють синергетично у вродженій імунній відповіді [71, 72].

Таблиця 1: Зміни безклітинної циркулюючої мтДНК і мтДНК сечі та їх кореляції з гострим ураженням нирок і хронічними захворюваннями нирок.

Примітка: ГПН, гостре ураження нирок; ХХН, хронічна хвороба нирок; DKD, діабетична хвороба нирок; eGFR, розрахункова швидкість клубочкової фільтрації.

3. мтДНК і захворювання нирок

3.1. мтДНК і AKI.Значення цілісності та функції мітохондрій для нормальної функції нирок було загальновизнано. Як ключовий показник мітохондріальної функції, аномалії кількості копій мтДНК (мтДНК-CN) часто спостерігалися під час розвитку ГПН як на тваринних моделях, так і в клінічних випробуваннях, як показано в таблиці 1. У мишачій моделі LPS-індукованого ураження нирок, МтДНК-CN лізатів цілої клітини знизився [73], тоді як мтДНК-CN цитоплазматичних екстрактів збільшився [15], ймовірно, вказуючи на те, що під впливом клітинного стресу реплікація мтДНК була обмежена, але існуюча мтДНК продовжувала вивільнятися з мітохондрій у цитозоль. Аналіз циркулюючої мтДНК-ХН показав, що концентрація мтДНК у плазмі мала тенденцію до збільшення, хоча й несуттєво, у моделях двосторонньої обструкції сечоводу (BUO) та ішемії-реперфузії у мишей [16]. Порівняно з циркулюючою мтДНК-ХН, мтДНК- (UmtДНК-) ХН сечі має більший потенціал як ідеальний індикатор ГПН завдяки своїй доступності, кореляції з функцією нирок і прогностичній цінності для прогнозу нирок [74–76]. Дослідження типу «випадок-контроль» щодо синдрому системної запальної відповіді (SIRS) показало, що збільшення циркулюючої мтДНК не було пов’язане з функцією нирок, тоді як рівень UmtDNA корелював із тяжкістю ГПН. Дослідження також продемонструвало, що канальцеві епітеліальні клітини експресують прозапальні цитокіни у відповідь на втручання мтДНК [77].

Було проведено кілька досліджень, щоб оцінити, чи сприяє аберантна мтДНК запаленню нирок і виникненню ГПН. На початку 2008 року Yasuda et al. показали, що дефіцит TLR9 або пригнічення TLR9 селективним інгібітором H154 захищає мишей від септичного ГПН, про що свідчить збільшення виживаності, покращення функції нирок і зниження вивільнення запальних цитокінів і апоптозу селезінки [78]. У 2016 році та ж група виявила, що мишам, яким внутрішньовенно вводили екзогенні мітохондріальні уламки, спостерігалися пошкодження нирок, пошкодження мітохондрій і вироблення цитокінів, які були скасовані у мишей Tlr9 KO або попередньої обробки ДНКазою [14]. Їхні результати свідчать про те, що мтДНК сприяє активації TLR9 і сприяє розвитку септичного ГПН. Однак глобальна делеція Tlr9 у мишей не мала захисного ефекту щодо ішемічного ураження нирок [79, 80], тоді як специфічний дефіцит проксимальних канальців нирок або інгібування TLR9 значно полегшували пошкодження та дисфункцію нирок після ішемії нирок [81, 82]. Різні результати передбачають різні функції TLR9 залежно від конкретних типів клітин, які заслуговують на подальше дослідження. При ГПН, спричиненому цисплатином, посилюється експресія cGAS і STING, що супроводжується посиленням фосфорилювання нижніх TBK1 і p65 і транслокацією STING до апарату Гольджі. Вичерпання STING за допомогою нокаутованих мишей і фармакологічне інгібування STING за допомогою C-176 зменшувало запальні реакції та покращувало ниркову дисфункцію. Однак класичні нижчі молекули, включаючи IRF3 та IFN типу I, залишилися незмінними, що потребувало подальшого уточнення [15]. Крім того, пошкодження мітохондрій і активація запалення NLRP3 були описані в моделях AKI, викликаних контрастними речовинами. Інгібування мітофагії, опосередкованої шляхом PINK1-паркіна, посилило генерацію mt-ROS і активацію запалення NLRP3 у лінії проксимальних канальцевих клітин нирок людини (клітина HK2),які можуть бути послаблені введенням MitoTEMPO, антиоксиданту, спрямованого на мітохондрії. Однак у цій експериментальній установці аналізувалася лише окислена ядерна ДНК, але не мтДНКg [83].

3.2. мтДНК і недіабетична ХХН. Все більше доказів свідчить про те, що мтДНК-CN тісно корелює з прогресуванням ХХН (табл. 1). Зменшення вмісту мтДНК спостерігалося в корі нирок частково нефректомованих щурів, що є широко використовуваною моделлю ХХН [84]. Дослідження ризику розвитку атеросклерозу в спільнотах (ARIC) показало, що вищий рівень mtDNACN в лейкоцитах пов’язаний із зниженням частоти ХХН незалежно від традиційних факторів ризику, таких як діабет і гіпертонія [85]. Відповідно, нещодавнє когортне дослідження за участю 4812 пацієнтів із ХХН продемонструвало, що зниження мтДНК-ХН у цільній крові корелювало зі збільшенням смертності від усіх причин та смертності, пов’язаної з інфекцією [86]. Рівень мтДНК-CN у клітинах крові негативно корелює з появою та прогнозом ХХН, тоді як безклітинна циркулююча мтДНК-CN має тенденцію позитивно корелювати з ушкодженням нирок [16]. Слід зазначити, що безклітинна циркулююча мтДНК також була виявлена ​​у великій кількості у здорових людей [87]. По суті, роль безклітинної циркулюючої мтДНК недостатньо вивчена, оскільки якість, окрім кількості мтДНК, оцінюється рідко, а пошкодження мтДНК, такі як окислення, фрагментація та розрив, можуть бути більш прямими тригерами діяти як DAMP. Крім того, підвищений рівень UmtDNA був виявлений у пацієнтів з гіпертензією порівняно з таким у здорових людей, і це підвищення було пов’язане з маркерами ураження нирок [88]. У подовжньому дослідженні аналіз 131 пацієнта з ХХН показав, що нижчий вихідний рівень UmtDNA був пов’язаний із сприятливими результатами для нирок через 6 місяців [89]. Подібним чином обсерваційне дослідження за участю 32 пацієнтів із ХХН без діабету показало, що рівень UmtDNA корелює зі швидкістю зниження функції нирок і передбачає ризик подвоєння креатиніну в сироватці крові або потребу в діалізі [90]. Однак у більшій когорті з 102 пацієнтів із ХХН без діабету не було суттєвої кореляції між рівнем UmtDNA та швидкістю зниження eGFR, хоча рівень UmtDNA був пов’язаний із вихідною eGFR, протеїнурією та патологічними пошкодженнями [91]. На основі цих результатів ще належить визначити, чи може UmtDNA служити надійним індикатором прогресування ХХН.

Пустельний живий цистанх — тонізуюча нирка

(Експериментальні дослідження показали, що різні компоненти Cistanche deserticola можуть ефективно регулювати та відновлювати ниркові залози, маючи достатню ниркову потужність, яка безпосередньо посилює функцію мітохондрій енергетичної фабрики організму, постійно генеруючи енергію, підтримуючи організм у збудженому стані, покращуючи його холодостійкість і зниження втоми.)

Аномалії мтДНК також можуть сприяти запаленню та фіброзу нирок і сприяти прогресуванню ХХН. Пов’язана з TFAM мітохондріальна дисфункція бере участь у розвитку різних захворювань нирок, включаючи індукований цисплатином ГПН [92], ХХН [93] і кістозну хворобу нирок [94]. Chung та ін. продемонстрували, що миші з умовним нокаутом Tfam у клітинах ниркових канальців мали виснаження мтДНК і біоенергетичні порушення через 6 тижнів і фіброз нирок, інфільтрацію імунних клітин і азотемію через 12 тижнів. Механічно дефіцит TFAM спричиняє неправильну упаковку мтДНК і витік у цитозоль, що призводить до активації шляху cGAS-STING і підвищення регуляції нижнього NF-κB, який лежить в основі ниркового фіброзу та запалення при прогресуванні ХХН [93].

Мітохондріальна дисфункція та подальша активація запалення NLRP3 була пов’язана з ушкодженням ниркових канальців і тубулоінтерстиціальним фіброзом у мишачих моделях із перенавантаженням альбуміном та епітеліальних клітинах канальців людини, які отримували альдостерон [95, 96]. У моделях ХХН нефректомії та односторонньої обструкції сечоводу (UUO) нокаут Nlrp3 покращував мітохондріальні морфологічні аномалії та зменшення мтДНК-CN, таким чином послаблюючи фіброз нирок [97, 98]. Подібним чином введення циклоспорину А (CSA), інгібітора мітохондріальної проникності перехідних пор (mPTP), також послаблювало пошкодження мітохондрій і активацію запалення NLRP3 [95]. Ранні дослідження показали, що фрагменти мтДНК можуть вивільнятися в цитозоль через mPTP, а CsA перешкоджає відкриттю пор і подальшому вивільненню мтДНК [99, 100].У сукупності ці результати свідчать про те, що цитозольна мтДНК сприяє прогресуванню ХХН через активацію запалення NLRP3.

3.3. мтДНК і діабетична хвороба нирок (DKD). DKD є основною причиною ХХН та ESRD у всьому світі. Пацієнти з DKD схильні до серцево-судинних захворювань, інфекцій і смертності [101]. Тим не менш, патогенез DKD все ще невловимий. Ускладнення діабету в інших органах, крім нирок, такі як діабетична ретинопатія [102], діабетична периферична нейропатія [103] та захворювання шкіри [104], пов’язані з мітохондріальною дисфункцією та змінами мтДНК. Участь окислювального стресу та пошкодження мтДНК також поступово визнається ключовим фактором, що лежить в основі розвитку DKD. Близько 20 років тому було виявлено, що спричинене гіперглікемією окисне пошкодження мтДНК є причетним до діабетичної нефропатії (ДН), про що свідчить підвищена експресія 8-OHdG і подальша делеція мтДНК [105, 106]. Використовуючи газову хромато-мас-спектрометрію, Sharma et al. виявили, що більшість метаболітів, що відрізняються від експресії в сечі у пацієнтів із ДЗН, порівняно з такими у здорових людей, були пов’язані з мітохондріальними функціями. Зниження мтДНК в екзосомах сечі, що відображало внутрішньониркові рівні мтДНК, додатково підтвердило пошкодження мітохондрій при DKD [107]. Крім того, рівні мтДНК у супернатантах сечі негативно корелюють з внутрішньонирковими рівнями мтДНК і можуть служити потенційним індикатором тяжкості інтерстиціального фіброзу у пацієнтів з патологічно діагностованою ДН [108]. Однак зміна мтДНК периферичної крові у пацієнтів з ДЗК є суперечливою. Ранні дослідження виявили підвищення мтДНК-CN у периферичній крові у пацієнтів із цукровим діабетом типу -2 з нефропатією порівняно з пацієнтами без нефропатії та у здорових контрольних осіб [109], тоді як інший нещодавно продемонстрував низький рівень мтДНК-CN у периферичній крові у пацієнтів з ДН [110]. Тому все ще необхідні широкомасштабні довгострокові дослідження, щоб визначити значення змін мтДНК у периферичній крові у пацієнтів з DKD.

Високий рівень глюкози знижував регуляцію внутрішньоклітинної мтДНК в мишачих ендотеліальних клітинах і подоцитах і сприяв вивільненню мтДНК в циркуляцію, яка фільтрувалася через нирки і в подальшому викликала хронічне запалення нирок [111]. Проте людські мезангіальні клітини, оброблені високим вмістом глюкози, показали підвищений вміст клітинної мтДНК, накопичення АФК і підвищену фрагментацію мітохондрій [112]. Після цього надмірна кількість АФК викликала пошкодження мтДНК і активувала шлях TLR9, про що свідчить підвищена експресія NF-κB і MYD88 [113]. Також було припущено, що змінений вміст мтДНК і пошкодження мтДНК виникли раніше, ніж біоенергетична дисфункція.Ці результати вказують на те, що зміна мтДНК у мезангіальних клітинах може сприяти розвитку DKD.

4. Терапевтичні цілі та майбутні перспективи

Низка внутрішньоклітинних механізмів, включаючи очищення mt-ROS, мітохондріальний біогенез, мітофагію та репарацію мтДНК, є одними з мітохондріальної системи контролю якості, яка працює синергічно для підтримки мітохондріального гомеостазу [2]. Оскільки загальним початковим етапом шляхів сприйняття мтДНК, що опосередковують запальні відповіді, є пошкодження або вивільнення мтДНК, можна припустити, що захисні стратегії, специфічні для мтДНК або мітохондрій, можуть бути кращим вибором для лікування ураження нирок, як показано в таблиці 2. По-перше, Було показано, що численні антиоксиданти, націлені на мітохондрії, такі як мітохінолу мезилат (MitoQ), SS-31 або пластохінол децилродамін 19 (SkQR1), ефективно послаблюють накопичення АФК і пошкодження нирок і сприяють відновленню функції нирок [114– 117]. При ІЧ-індукованому ГПН введення MitoTEMPO, специфічного поглинача мітохондріального супероксиду, полегшувало мітохондріальне пошкодження та запалення, частково шляхом порятунку зниження транскрипції TFAM і виснаження мтДНК, спричиненого надлишком mt-ROS [118].Крім того, було виявлено, що лікування діазоксидом, що відкриває мітохондріальні канали KATP, зменшує накопичення АФК та ​​окислення мтДНК і, таким чином, полегшує ішемічне пошкодження нирок.[119].

Мітохондрії постійно оновлюються шляхом усунення старих або пошкоджених мітофагією та створення нових функціональних мітохондрій шляхом мітохондріального біогенезу. Гамма-коактиватор рецептора, що активується проліфератором пероксисом (PGC-1) є головним регулятором мітохондріального біогенезу і сильно експресується в нирках, що робить його потенційною терапевтичною мішенню для різних захворювань нирок [120, 121]. Лікування формотеролом, специфічним 2-адренергічним агоністом, стимулювало мітохондріальний біогенез і сприяло відновленню ниркової функції шляхом підвищення регуляції PGC1- після ІР-індукованого ГПН у мишей [122].Крім того, агонізм рецепторів 5-гідрокситриптаміну 1F (5-HT1F) також підвищував рівні транскриптів PGC1- і відновлював експресію мітохондріальних білків і мтДНК-CN, змінених AKI[123, 124].

Superman herbs cistanche—Tonifying kiдня

Проте все ще бракує методів лікування, безпосередньо спрямованих на мтДНК [125, 126]. Незважаючи на обмежену здатність мтДНК до самовідновлення порівняно з ядерною ДНК, уже визначено кілька механізмів репарації мтДНК, включаючи репарацію вирізання основ, репарацію розривів ДНК, репарацію невідповідності та гомологічну рекомбінацію (HR) [127, 128] . У нирках також ідентифіковано деякі ключові молекули, що беруть участь у підтримці мтДНК, такі як полімераза та TWNK [129, 130]. Крім того, рівень 8-гідроксиламін ДНК-глікозилази (OGG1), білка відновлення мтДНК, був підвищений у нирках мишей із септичним ГПН [131]. Крім того, білок 1, що зв’язує Y-box (YBX1), який опосередковує репарацію невідповідності мтДНК, був активований у нирках пацієнтів із ХХН та ДЗН і мишачих моделей UUO [132]. Більше того, нещодавнє дослідження ревматоїдного артриту показало, що інгібування MRE11A, нуклеази відновлення ДНК, розташованої в мітохондріях, призвело до окислення та транслокації мтДНК, що викликало збірку запалення та запалення тканини, які були скасовані надмірною експресією MRE11A [133]. Проте, чи впливають втручання на білки репарації мтДНК на прогресування ГПН та ХХН, ще належить дослідити. В додаток,придушення вивільнення мтДНК, здається, є ще одним варіантом стримування нижнього запалення, беручи до уваги вже розкриті механізми, включаючи Bak/Bax-залежний MOMP, пори, утворені олігомерами VDAC, і mPTP.

Технологія виявлення мтДНК-ХН є ще одним питанням, яке заслуговує на увагу. Дотепер найбільш широко використовуваним методом вимірювання мтДНК-ХН є кількісна полімеразна ланцюгова реакція (кПЛР), шляхом обчислення співвідношення кількості копій мітохондріального гена до кількості ядерного гена [134]. Обмеження qPCR для вимірювання mtDNA-CN полягає в тому, що він може кількісно визначити лише відносну кількість копій. Нещодавно цифрова ПЛР (dPCR) з’явилася як новий метод кількісного визначення абсолютного мтДНКН [90, 91]. Для оцінки мтДНК-CN також намагалися використовувати інші методи, такі як аналіз на основі ПЛР, нормалізований плазмідами, і мікрочипи ДНК [85, 86]. томуу майбутньому потрібні додаткові технологічні досягнення для високої точності та зручності вимірювання мтДНК-CN.

Китайська трава цистанка—Tоніфікаційні кидня

Підсумовуючи, мітохондріальна дисфункція та аномалія мтДНК пов’язані з ГПН та ХХН, а мтДНК-CN може бути потенційним біомаркером для оцінки ураження нирок і для прогнозу ниркового прогнозу. Крім того, мтДНК, що просочується в цитоплазму, може викликати вроджений імунітет за допомогою декількох механізмів, що сприймають ДНК, включаючи TLR9, cGAS-STING і сигналізацію запалення NLRP3/AIM2, а також взаємодію між цими шляхами, що призводить до запалення нирок і фіброзу, які беруть участь у патогенез ГПН, недіабетичного ХХН та ДЗН. ФКрім того, стратегії, націлені на запалення, опосередковане шляхом чутливості мтДНК, включаючи використання антиоксидантів, націлених на мітохондрії, інгібіторів STING або TLR9, посилення мітохондріального біогенезу або деградації мтДНК і зменшення вивільнення мтДНК, можуть бути перспективними методами лікування цих захворювань нирок.

Список літератури

[1] DL Galvan, NH Green і FR Danesh, "Ознаки мітохондріальної дисфункції при хронічній хворобі нирок", Kidney International, том. 92, вип. 5, стор. 1051–1057, 2017.

[2] C. Tang, J. Cai, XM Yin, JM Weinberg, MA Venkatachalam і Z. Dong, «Контроль якості мітохондрій при пошкодженні та відновленні нирок», Nature Reviews Nephrology, том. 17, вип. 5, стор. 299–318, 2021.

[3] AP West, GS Shadel і S. Ghosh, "Мітохондрії у вроджених імунних реакціях", Nature Reviews Immunology, vol. 11, № 6, стор. 389–402, 2011.

[4] Q. Zhang, M. Raoof, Y. Chen та ін., "Циркулюючі мітохондріальні DAMP викликають запальні реакції на пошкодження", Nature, vol. 464, вип. 7285, стор. 104–107, 2010.

[5] T. Wai, A. Ao, X. Zhang, D. Cyr, D. Dufort та EA Shoubridge, «Роль кількості копій мітохондріальної ДНК у плідності ссавців1», Biology of Reproduction, vol. 83, вип. 1, С. 52–62, 2010.

[6] DC Wallace, "Мітохондріальна генетична медицина", Nature Genetics, vol. 50, № 12, стор. 1642–1649, 2018.

[7] LV Collins, S. Hajizadeh, E. Holme, IM Jonsson та A. Tarkowski, "Ендогенно окислена мітохондріальна ДНК індукує запальні реакції in vivo та in vitro", Journal of Leukocyte Biology, vol. 75, вип. 6, стор. 995–1000, 2004.

[8] Н. Х. Ламейр, А. Багга, Д. Круз та ін., «Гостре ураження нирок: все більша глобальна проблема», Lancet, том. 382, вип. 9887, стор. 170–179, 2013.

[9] від імені Робочої групи 16 Ініціативи з якості при гострих захворюваннях, Л. С. Чавла, Р. Белломо та ін., «Гостра хвороба нирок і відновлення нирок: консенсусний звіт робочої групи Ініціативи з якості при гострих захворюваннях (ADQI) 16», Nature Reviews . Нефрологія, вип. 13, № 4, стор. 241–257, 2017.

[10] Дж. М. Турман, "Тригери запалення після ниркової ішемії/реперфузії", Клінічна імунологія, том. 123, вип. 1, С. 7–13, 2007.

[11] М. А. Венкатачалам, К. А. Гріффіфін, Р. Лан, Х. Генг, П. Сайкумар та А. К. Бідані, «Гостре ураження нирок: плацдарм для прогресування хронічної хвороби нирок», Американський журнал фізіології. Фізіологія нирок, вип. 298, вип. 5, стор. F1078–F1094, 2010.

[12] DP Basile, MD Anderson і TA Sutton, "Патофізіологія гострого ураження нирок", Comprehensive Physiology, vol. 2, № 2, стор. 1303–1353, 2012.

[13] F. Guzzi, L. Cirillo, RM Roperto, P. Romagnani та E. Lazzeri, "Молекулярні механізми переходу від гострого ураження нирок до хронічної хвороби нирок: оновлений погляд", International Journal of Molecular Sciences, vol. 20, № 19, стор. 4941, 2019 рік.

[14] N. Tsuji, T. Tsuji, N. Ohashi, A. Kato, Y. Fujigaki та H. Yasuda, «Роль мітохондріальної ДНК у септичному ГПН через Toll-подібний рецептор 9», Journal of the American Society of Нефрологія, вип. 27, вип. 7, стор. 2009–2020, 2016.

[15] H. Maekawa, T. Inoue, H. Ouchi та ін., «Пошкодження мітохондрій викликає запалення через передачу сигналів cGAS-STING при гострому пошкодженні нирок», Cell Reports, том. 29, вип. 5, стор. 1261–1273.e6, 2019, e6.

[16] Я. Гомолова, Ľ. Janovičová, B. Konečná та ін., «Концентрації позаклітинної ДНК у плазмі при гострому ураженні нирок», Diagnostics, vol. 10, № 3, стор. 152, 2020 рік.

[17] К. Такеда, Т. Кайшо та С. Акіра, "Toll-like Receptors", Annual Review of Immunology, vol. 21, вип. 1, стор. 335–376, 2003.

[18] Г. Дж. Андерс, Б. Банас і Д. Шлондорффф, «Сигналізація про небезпеку: Toll-подібні рецептори та їхня потенційна роль у захворюваннях нирок», Журнал Американського товариства нефрології, том. 15, немає. 4, стор. 854–867, 2004.

[19] O. Majer, B. Liu та GM Barton, "TLRs, що сприймають нуклеїнові кислоти: торгівля та регулювання", Current Opinion in Immunology, том. 44, С. 26–33, 2017.

[20] H. Hemmi, O. Takeuchi, T. Kawai та ін., "Toll-подібний рецептор розпізнає бактеріальну ДНК", Nature, vol. 408, вип. 6813, стор. 740–745, 2000.

[21] Ф. Такешіта, К. А. Лейфер, І. Гурсел та ін., «Передавній край: роль Toll-подібного рецептора 9 у CpG ДНК-індукованій активації людських клітин», Журнал імунології, том. 167, вип. 7, стор. 3555–3558, 2001.

[22] CA Leifer, MN Kennedy, A. Mazzoni, CW Lee, MJ Kruhlak і DM Segal, "TLR9 локалізується в ендоплазматичному ретикулумі до стимуляції", Journal of Immunology, vol. 173, вип. 2, стор. 1179–1183, 2004.

[23] E. Latz, A. Schoenemeyer, A. Visintin та ін., "TLR9 сигнали після транслокації з ER до CpG ДНК у лізосомі", Nature Immunology, vol. 5, № 2, стор. 190–198, 2004.

[24] LR Cardon, C. Burge, DA Clayton і S. Karlin, "Поширене пригнічення CpG у мітохондріальних геномах тварин", Праці Національної академії наук Сполучених Штатів Америки, том. 91, вип. 9, стор. 3799–3803, 1994.

[25] M. Bliksøen, LH Mariero, MK Torp та ін., "Позаклітинна мтДНК активує NF-κB через toll-подібний рецептор 9 і індукує загибель клітин у кардіоміоцитах", Basic Research in Cardiology, vol. 111, вип. 4, стор. 42, 2016.

[26] Y. Liu, W. Yan, S. Tohme та ін., «Гіпоксія-індукована взаємодія HMGB1 і мітохондріальної ДНК опосередковує ріст пухлини гепатоцелюлярної карциноми через Toll-подібний рецептор 9», Journal of Hepatology, vol. 63, вип. 1, С. 114–121, 2015.

[27] D. Bao, J. Zhao, X. Zhou та ін., «Спричинений поділом мітохондрій стрес мтДНК сприяє асоційованій з пухлиною інфільтрації макрофагів і прогресуванню ГЦК», Oncogene, vol. 38, вип. 25, стор. 5007–5020, 2019.

[28] I. Garcia-Martinez, N. Santoro, Y. Chen та ін., «ДНК мітохондрій гепатоцитів викликає неалкогольний стеатогепатит шляхом активації TLR9», The Journal of Clinical Investigation, том. 126, вип. 3, стор. 859–864, 2016.

[29] Y. Gao, Y. Wang, H. Liu, Z. Liu та J. Zhao, "Мітохондріальна ДНК з гепатоцитів індукує регуляцію експресії інтерлейкіну- 33 макрофагів при неалкогольному стеатогепатиті", Захворювання органів травлення та печінки , вип. 52, вип. 6, стор. 637–643, 2020.

[30] JZ Zhang, Z. Liu, J. Liu, JX Ren і TS Sun, «Мітохондріальна ДНК індукує запалення та збільшує експресію TLR9/NF-κB у легеневій тканині», International Journal of Molecular Medicine, vol. 33, вип. 4, стор. 817–824, 2014.

[31] R. Jing, ZK Hu, F. Lin та ін., «Опосередковане мітофагією вивільнення мтДНК посилює спричинене розтягуванням запалення та пошкодження епітеліальних клітин легенів через шлях TLR9/MyD88/NF-κB», Frontiers in Cell and Біологія розвитку, вип. 8, стор. 819, 2020 рік.

[32] L. Sun, J. Wu, F. du, X. Chen і ZJ Chen, "Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway," Science, vol. 339, вип. 6121, стор. 786–791, 2013.

[33] J. Wu, L. Sun, X. Chen, et al., "Cyclic GMP-AMP is an endogen second messenger in innate immune signaling by cytosolic DNA," Science, vol. 339, вип. 6121, стор. 826–830, 2013.

[34] H. Ishikawa, Z. Ma та GN Barber, "STING регулює внутрішньоклітинний ДНК-опосередкований інтерферон-залежний вроджений імунітет I типу", Nature, vol. 461, вип. 7265, стор. 788–792, 2009.

[35] X. Cai, YH Chiu та ZJ Chen, "The cGAS-cGAMPSTING pathway of cytosolic DNA sensing and signaling", Molecular Cell, vol. 54, вип. 2, стор. 289–296, 2014. [36] M. Motwani, S. Pesiridis і KA Fitzgerald, "ДНК-зондування шляхом cGAS-STING у здоров'ї та хворобі", Nature Reviews. Генетика, вип. 20, № 11, стор. 657–674, 2019.

[37] A. Ablasser і ZJ Chen, "cGAS в дії: розширення ролі в імунітеті та запаленні", Science, vol. 363, вип. 6431, 2019 рік.

[38] К. МакАртур, Л. В. Уайтхед, Дж. М. Хеддлстон та ін., «Макропори BAK/BAX сприяють грижі мітохондрій і витоку мтДНК efflfflfflux під час апоптозу», Science, vol. 359, вип. 6378, 2018 рік.

[39] JS Riley, G. Quarato, C. Cloix та ін., «Пермеабілізація внутрішньої мембрани мітохондрій забезпечує вивільнення мтДНК під час апоптозу», The EMBO Journal, vol. 37, вип. 17, 2018.

[40] Дж. Кім, Р. Гупта, Л. П. Бланко та ін., «Олігомери VDAC утворюють мітохондріальні пори, щоб вивільнити фрагменти мтДНК і сприяти вовчакоподібному захворюванню», Science, vol. 366, вип. 6472, стор. 1531–1536, 2019.

[41] MK Crow, "Мітохондріальна ДНК сприяє аутоімунітету", Science, vol. 366, вип. 6472, стор. 1445-1446, 2019, Ретракція в науці. 20 грудня 2019 р.; 366 (6472): 1531-1536.

[42] M. Tigano, DC Vargas, S. Tremblay-Belzile, Y. Fu, and A. Sfeir, "Ядерне визначення розривів у мітохондріальній ДНК покращує імунний нагляд", Nature, vol. 591, вип. 7850, стор. 477–481, 2021.

[43] AP West, W. Khoury-Hanold, M. Staron та ін., «Стрес мітохондріальної ДНК стимулює противірусну вроджену імунну відповідь», Nature, vol. 520, вип. 7548, стор. 553–557, 2015.

[44] M. Lamkanfifi та VM Dixit, "Механізми та функції інфламмасом", Cell, vol. 157, вип. 5, 2014 р. 1013–1022.

[45] П. Броз і В. М. Діксіт, "Inflflammasomes: механізм збирання, регуляції та сигналізації", Nature Reviews. Імунологія, вип. 16, вип. 7, стор. 407–420, 2016.

[46] Ф. Мартінон, К. Бернс і Дж. Чопп, "Інфламмасома: молекулярна платформа, що запускає активацію запальних каспаз і процесинг проІЛ-бета", Mol Cell, том. 10, № 2, стор. 417–426, 2002.

[47] С. М. Срінівасула, Дж. Л. Поєт, М. Размара, П. Датта, З. Дж. Чжан і Е. С. Алнемрі, "Білок PYRIN-CARD ASC є активуючим адаптером для каспази-1", Журнал біологічної хімії, т. 277, вип. 24, стор. 21119–21122, 2002.

[48] ​​К. Шимада, Т. Р. Кротер, Дж. Карлін та ін., «Окислена мітохондріальна ДНК активує інфламмасому NLRP3 під час апоптозу», Імунітет, том. 36, вип. 3, стор. 401–414, 2012.

[49] Z. Zhong, S. Liang, E. Sanchez-Lopez та ін., "Новий синтез мітохондріальної ДНК уможливлює активацію запалення NLRP3", Nature, vol. 560, вип. 7717, стор. 198–203, 2018.

[50] R. Muñoz-Planillo, P. Kuffffa, G. Martínez-Colón, BL Smith, TM Rajendiran, and G. Núñez, "K plus Efflfflfflux is the Common Trigger of NLRP3 Inflflammasome Activation by Bacterial Toxins and Particulate Matter", Імунітет, вип. 38, вип. 6, 2013 р. 1142–1153.

[51] R. Zhou, AS Yazdi, P. Menu та J. Tschopp, «Роль мітохондрій в активації запалення NLRP3», Nature, vol. 469, вип. 7329, стор. 221–225, 2011.

[52] K. Nakahira, JA Haspel, VAK Rathinam та ін., «Білки аутофагії регулюють вроджені імунні відповіді шляхом інгібування вивільнення мітохондріальної ДНК, опосередкованої інфламмасомою NALP3», Nature Immunology, vol. 12, № 3, стор. 222–230, 2011.

[53] V. Hornung, A. Ablasser, M. Charrel-Dennis та ін., "AIM2 розпізнає цитозольну дцДНК і утворює каспазу-1-, що активує інфламмасому з ASC", Nature, том. 458, вип. 7237, стор. 514–518, 2009.

[54] Т. Фернандес-Альнемрі, Дж. В. Ю, П. Датта, Дж. Ву та Е. С. Алнемрі, "AIM2 активує інфламмасому та загибель клітин у відповідь на цитоплазматичну ДНК", Nature, vol. 458, вип. 7237, стор. 509–513, 2009.

[55] B. Hu, C. Jin, HB Li та ін., "ДНК-чутлива інфламмасома AIM2 контролює спричинену радіацією загибель клітин і пошкодження тканин", Science, vol. 354, вип. 6313, стор. 765–768, 2016.

[56] Q. Lian, J. Xu, S. Yan та ін., "Індуковані хіміотерапією кишкові запальні реакції опосередковуються екзосомною секрецією дволанцюгової ДНК через активацію інфламмасоми AIM2", Cell Research, vol. 27, вип. 6, стор. 784–800, 2017.

[57] JH Bae, SII Jo, SJ Kim та ін., «Циркулююча безклітинна мтДНК сприяє хронічному запаленню, опосередкованому інфламмасомою AIM2, у пацієнтів з діабетом 2 типу», Cell, vol. 8, № 4, стор. 328, 2019 рік.

[58] L. Ning, W. Wei, J. Wenyang, X. Rui та G. Qing, «Цитозольна вісь ДНК-STING-NLRP3 бере участь у мишачому гострому пошкодженні легенів, спричиненому ліпополісахаридом», Clinical and Translational Medicine, vol. . 10, № 7, стаття e228, 2020.

[59] W. Zhong, Z. Rao, J. Rao та ін., "Старіння посилює ішемію печінки та реперфузійне пошкодження шляхом сприяння опосередкованій STING активації NLRP3 у макрофагах", Aging Cell, vol. 19, № 8, стаття e13186, 2020.

[60] N. Kerur, S. Fukuda, D. Banerjee та ін., "cGAS керує неканонічною активацією запалення при віковій макулярній дегенерації", Nature Medicine, vol. 24, вип. 1, С. 50–61, 2018.

[61] F. Liu, Q. Niu, X. Fan та ін., "Приймування та активація інфламмасоми вектором ALVAC вірусу віспи канарок через cGAS/IFI16-STING-тип I IFN шлях і датчик AIM2 ," Журнал імунології, вип. 199, вип. 9, стор. 3293–3305, 2017.

[62] М. М. Гайдт, Т. С. Еберт, Д. Чаухан та ін., «ДНК-інфламмасома в мієлоїдних клітинах людини ініціюється програмою загибелі клітин STING перед NLRP3», Cell, том. 171, вип. 5, стор. 1110–1124.e18, 2017, e18.

[63] N. Li, H. Zhou, H. Wu та ін., "STING-IRF3 сприяє індукованій ліпополісахаридом серцевій дисфункції, запаленню, апоптозу та піроптозу шляхом активації NLRP3", Redox Biology, том. 24, стор. 101215, 2019 рік.

[64] L. Corrales, SR Woo, JB Williams, SM McWhirter, TW Dubensky Jr. і TF Gajewski, «Антагонізм шляху STING через активацію інфламмасоми AIM2 внутрішньоклітинною ДНК», Journal of Immunology, vol. 196, вип. 7, стор. 3191–3198, 2016.

[65] Y. Wang, X. Ning, P. Gao та ін., "Активація інфламмасоми запускає опосередковане каспазою-1-розщеплення cGAS для регулювання відповідей на інфекцію вірусу ДНК", Immunity, vol. 46, вип. 3, стор. 393–404, 2017.

[66] I. Banerjee, B. Behl, M. Mendonca та ін., "Gasdermin D стримує реакцію інтерферону типу I на цитозольну ДНК шляхом порушення іонного гомеостазу", Immunity, vol. 49, вип. 3, стор. 413– 426.e5, 2018, e5.

[67] LD Aarreberg, K. Esser-Nobis, C. Driscoll, A. Shuvarikov, JA Roby та M. Gale Jr., «Інтерлейкін-1бета індукує вивільнення мтДНК для активації вродженої імунної сигналізації через cGAS-STING , "Mol Cell, том. 74, вип. 4, стор. 801–815, 2019, e6.

[68] G. Wu, Q. Zhu, J. Zeng та ін., "Позаклітинна мітохондріальна ДНК сприяє активації запалення NLRP3 і індукує гостру травму легенів через TLR9 і NF-κB", Journal of Thoracic Disease, vol. 11, № 11, стор. 4816–4828, 2019.

[69] CC Zhao, QM Xie, J. Xu, XB Yan, XY Fan і HM Wu, "TLR9 опосередковує активацію інфламмасоми NLRP3 і окислювальний стрес при алергічному запаленні дихальних шляхів у мишей", Molecular Immunology, vol. 125, стор. 24–31, 2020.

[70] SK Kim, KY Park і JY Choe, «Toll-like receptor 9 бере участь в активації запалення NLRP3 і виробленні IL-1beta через мітохондріальну ДНК, індуковану мононатрієвим уратом,» Inflflammation, vol. 43, вип. 6, стор. 2301–2311, 2020.

[71] Б. Темізоз, Е. Курода, К. Охата та ін., «Агоністи TLR9 і STING синергічно індукують вроджений і адаптивний ІФН типу II», European Journal of Immunology, vol. 45, вип. 4, стор. 1159–1169, 2015.

[72] L. Liu, Y. Mao, B. Xu та ін., «Індукція позаклітинних пасток нейтрофілів під час пошкодження тканин: залучення шляхів STING і Toll-подібного рецептора 9», Cell Proliferation, vol. 52, вип. 3, стаття e12579, 2019.

[73] Y. Ding, Y. Zheng, J. Huang та ін., "UCP2 полегшує мітохондріальну дисфункцію, запалення та окислювальний стрес при гострому ураженні нирок, викликаному ліпополісахаридами", International Immunopharmacology, vol. 71, стор. 336–349, 2019.

[74] RM Whitaker, LJ Stallons, JE Kneffff та ін., «Мітохондріальна ДНК сечі є біомаркером мітохондріального руйнування та ниркової дисфункції при гострому ураженні нирок», Kidney International, vol. 88, вип. 6, стор. 1336–1344, 2015.

[75] Q. Hu, J. Ren, H. Ren та ін., «Мітохондріальна ДНК сечі ідентифікує ниркову дисфункцію та мітохондріальне пошкодження при гострому ураженні нирок, викликаному сепсисом», Oxidative Medicine and Cellular Longevity, том. 2018 рік, номер статті 8074936, 14 стор., 2018 рік.

[76] Q. Hu, J. Ren, J. Wu та ін., «Рівні мітохондріальної ДНК у сечі ідентифікують гостре ураження нирок у хірургічних пацієнтів з критичними захворюваннями», Shock, vol. 48, вип. 1. 2017. – С. 11–17.

[77] MPB Jansen, WP Pulskens, LM Butter та ін., «Мітохондріальна ДНК виділяється в сечі пацієнтів із SIRS із гострим ураженням нирок і корелює з тяжкістю ниркової дисфункції», Shock, vol. 49, вип. 3, стор. 301–310, 2018.

[78] H. Yasuda, A. Leelahavanichkul, S. Tsunoda та ін., "Хлорохін та інгібування Toll-подібного рецептора 9 захищають від гострого ураження нирок, спричиненого сепсисом", American Journal of Physiology. Фізіологія нирок, вип. 294, вип. 5, стор. F1050– F1058, 2008.

[79] П. Дж. Баккер, А. М. Скантлбері, Л. М. Баттер та ін., "TLR9 опосередковує дистанційне пошкодження печінки після важкої ниркової ішемії-реперфузії", PLoS One, том. 10, № 9, 2015.

[80] X. Li, Z. Yun, Z. Tan та ін., «Роль Toll-подібного рецептора (TLR) 2 і 9 у нирковій ішемії та реперфузійному пошкодженні», Urology, vol. 81, вип. 6, стор. 1379.e15–1379.e20, 2013.

[81] SJ Han, H. Li, M. Kim, MJ Shlomchik і HT Lee, "Проксимальний тубулярний TLR9 нирки загострює гостру ішемічну травму нирок", Journal of Immunology, vol. 201, вип. 3, стор. 1073–1085, 2018.

[82] SJ Han, RM Williams, V. D'Agati, EA Jaimes, DA Heller і HT Lee, "Селективне наночастинкове націлювання на нирковий канальцевий Toll-подібний рецептор 9 послаблює гостре ішемічне пошкодження нирок", Kidney International, vol. . 98, вип. 1, стор. 76–87, 2020.

[83] Q. Lin, S. Li, N. Jiang та ін., "PINK1-паркіновий шлях мітофагії захищає від індукованого контрастом гострого ураження нирок через зниження мітохондріальної АФК і активації запалення NLRP3", Redox Biology , вип. 26, стор. 101254, 2019 рік.

[84] LV Fedorova, A. Tamirisa, DJ Kennedy та ін., "Мітохондріальне порушення в моделі п'яти-шостої нефректомії хронічної ниркової недостатності: протеомний підхід", BMC Nephrology, vol. 14, вип. 1, 2013.

[85] А. Тін, М. Е. Грамс, Ф. Н. Ашар та ін., «Зв’язок між кількістю копій мітохондріальної ДНК у периферичній крові та випадками ХХН у дослідженні ризику атеросклерозу в спільнотах», Журнал Американського товариства нефрології, том. 27, вип. 8, стор. 2467–2473, 2016.

[86] F. Fazzini, C. Lamina, L. Fendt та ін., «Кількість копій мітохондріальної ДНК пов’язана зі смертністю та інфекціями у великої когорти пацієнтів із хронічною хворобою нирок», Kidney International, vol. . 96, вип. 2, стор. 480–488, 2019.

[87] R. Meddeb, ZAA Dache, S. Thezenas та ін., «Кількісна оцінка циркулюючої безклітинної ДНК у людей», Scientific Reports, vol. 9, № 1, стор. 5220, 2019 рік.

[88] A. Eirin, A. Saad, H. Tang та ін., «Кількість копій мітохондріальної ДНК сечі визначає хронічне ураження нирок у пацієнтів з гіпертонією», Hypertension, vol. 68, вип. 2, стор. 401–410, 2016.

[89] CC Chang, PF Chiu, CL Wu та ін., «Безклітинна мітохондріальна та ядерна дезоксирибонуклеїнова кислота корелює з прогнозом хронічних захворювань нирок», BMC Nephrology, vol. 20, № 1, стор. 391, 2019 рік.

[90] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow та ін., «Рівень мітохондріальної ДНК у сечі при недіабетичних хронічних захворюваннях нирок», Clinica Chimica Acta, том. 484, стор. 36–39, 2018.

[91] Z. Wei, BCH Kwan, KM Chow та ін., «Рівень мітохондріальної ДНК у сечі як біомаркер пошкодження тканин при недіабетичних хронічних захворюваннях нирок», BMC Nephrology, том. 19, № 1, стор. 367, 2018 рік.

[92] Y. Guo, J. Ni, S. Chen та ін., "МікроРНК-709 опосередковує гостру тубулярну травму через вплив на функцію мітохондрій", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 29, вип. 2, стор. 449–461, 2018.

[93] KW Chung, P. Dhillon, S. Huang та ін., "Пошкодження мітохондрій і активація шляху STING призводять до ниркового запалення та фіброзу", Cell Metabolism, vol. 30, № 4, стор. 784–799.e5, 2019, e5.

[94] K. Ishii, H. Kobayashi, K. Taguchi та ін., «Дефіцит мітохондріального транскрипційного фактора A, націленого на епітеліальний нирки, призводить до прогресуючого мітохондріального виснаження, пов’язаного з важким кістозним захворюванням», Kidney International, vol. 99, вип. 3, стор. 657–670, 2021.

[95] Y. Zhuang, M. Yasinta, C. Hu та ін., «Мітохондріальна дисфункція призводить до індукованої альбуміном активації запалення NLRP3 і пошкодження ниркових канальців», American Journal of Physiology. Фізіологія нирок, вип. 308, вип. 8, стор. F857–F866, 2015.

[96] X. Bi, J. Wang, Y. Liu, Y. Wang та W. Ding, «Лікування MnTBAP покращує спричинене альдостероном пошкодження нирок шляхом регулювання мітохондріальної дисфункції та передачі сигналів запалення NLRP3», American Journal of Translational Research, vol. . 10, № 11, стор. 3504–3513, 2018.

[97] W. Gong, S. Mao, J. Yu та ін., «Делеція NLRP3 захищає від фіброзу нирок і послаблює мітохондріальну аномалію у миші з нефректомією 5/6», American Journal of Physiology. Фізіологія нирок, вип. 310, вип. 10, стор. F1081– F1088, 2016.

[98] H. Guo, X. Bi, P. Zhou, S. Zhu та W. Ding, «NLRP3 defies – наука послаблює нирковий фіброз і покращує мітохондріальну дисфункцію в мишачій моделі односторонньої обструкції сечоводу при хронічній хворобі нирок», Mediators Запалення, вип. 2017 рік, номер статті 8316560, 10 сторінок, 2017 рік.

[99] М. І. Екстранд, М. Фалькенберг, А. Рантанен та ін., "Мітохондріальний транскрипційний фактор А регулює кількість копій мтДНК у ссавців", Молекулярна генетика людини, том. 13, № 9, стор. 935–944, 2004.

[100] М. Патрушев, В. Касимов, В. Патрушева, Т. Ушакова, В. Гогвадзе та А. І. Газієв, «Вивільнення фрагментів мітохондріальної ДНК з мітохондрій мозку опромінених мишей», Мітохондріон, вип. 6, № 1, стор. 43–47, 2006.

[101] Р. З. Алічич, М. Т. Руні та К. Р. Таттл, «Діабетична хвороба нирок: проблеми, прогрес і можливості», Клінічний журнал Американського товариства нефрології, том. 12, № 12, стор. 2032–2045, 2017.

[102] AN Malik, CK Parsade, S. Ajaz та ін., «Змінена циркулююча мітохондріальна ДНК і посилене запалення у пацієнтів з діабетичною ретинопатією», Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 110, вип. 3, стор. 257–265, 2015.

[103] K. Chandrasekaran, M. Anjaneyulu, J. Choi та ін., «Роль мітохондрій у діабетичній периферичній нейропатії: вплив на NAD плюс залежний шлях SIRT1-PGC-1 -TFAM», International Review of Neurobiology, том. 145, стор. 177–209, 2019.

[104] H. Rizwan, S. Pal, S. Sabnam і A. Pal, "Високий рівень глюкози збільшує генерацію АФК, регулює мітохондріальну дисфункцію та апоптоз через каскади передачі сигналів стресу в кератиноцитах", Life Sciences, том. 241, стор. 117148, 2020 рік.

[105] S. Suzuki, Y. Hinokio, K. Komatsu та ін., "Окислювальне пошкодження мітохондріальної ДНК та його зв'язок з діабетичними ускладненнями", Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 45, вип. 2-3, стор. 161–168, 1999.

[106] М. Какімото, Т. Іногучі, Т. Сонта та ін., "Накопичення 8-гідрокси-2'-дезоксигуанозину та делеція мітохондріальної ДНК у нирках щурів з діабетом", Діабет, т. 51, вип. 5, стор. 1588–1595, 2002.

[107] К. Шарма, Б. Карл, А. В. Метью та ін., "Метаболоміка виявляє ознаки мітохондріальної дисфункції при діабетичній хворобі нирок", Журнал Американського товариства нефрології, вип. 24, вип. 11, стор. 1901–1912, 2013.

[108] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow та ін., «Рівень мітохондріальної ДНК у сечі є індикатором внутрішньониркового виснаження мітохондрій і ниркових рубців при діабетичній нефропатії», Nephrology, Dialysis, Transplantation, vol. 33, вип. 5, стор. 784–788, 2018.

[109] А. Н. Малік, Р. Шахні та М. М. Ікбал, «Збільшення мітохондріальної ДНК периферичної крові у пацієнтів з діабетом 2 типу з нефропатією», Дослідження діабету та клінічна практика, том. 86, ні. 2, стор. e22–e24, 2009.

[110] G. al-Kafaji, A. Aljadaan, A. Kamal і M. Bakhiet, «Число копій мітохондріальної ДНК периферичної крові як новий потенційний біомаркер діабетичної нефропатії у пацієнтів з діабетом 2 типу», Experimental and Therapeutic Medicine, vol. . 16, вип. 2, стор. 1483–1492, 2018.

[111] H. Cao, J. Wu, J. Luo, X. Chen, J. Yang і L. Fang, "Мітохондріальна ДНК сечі: потенційний ранній біомаркер діабетичної нефропатії", Diabetes/Metabolism Research and Reviews, vol. . 35, вип. 4, стаття e3131, 2019.

[112] Г. Аль-Кафаджі та Дж. Голбахар, «Високий окислювальний стрес, індукований глюкозою, збільшує кількість копій мітохондріальної ДНК у мезангіальних клітинах людини», BioMed Research International, том. 2013 р., артикул 754946, 8 стор., 2013 р.

[113] A. Czajka, S. Ajaz, L. Gnudi та ін., «Змінена мітохондріальна функція, мітохондріальна ДНК і знижена метаболічна гнучкість у пацієнтів з діабетичною нефропатією», біомедицина, том. 2, № 6, стор. 499–512, 2015.

[114] Е.Ю. Плотніков, І. Певзнер, Л. Зорова та ін., "Мітохондріальне пошкодження та спрямований на мітохондрії антиоксидантний захист при ЛПС-індукованому гострому ураженні нирок", Антиоксиданти, том. 8, № 6, стор. 176, 2019 рік.

[115] DA Lowes, BMV Thottakam, NR Webster, MP Murphy та HF Galley, "Мітохондріально-націлений антиоксидант MitoQ захищає від пошкодження органів у ліпополісахаридно-пептидогліканової моделі сепсису", Free Radical Biology & Medicine, vol. 45, вип. 11, стор. 1559–1565, 2008.

[116] AJ Dare, EA Bolton, GJ Pettigrew, JA Bradley, K. Saeb-Parsy та MP Murphy, «Захист проти ниркової ішемії та реперфузії in vivo антиоксидантом MitoQ, націленим на мітохондрії», Redox Biology, vol. 2015. – № 5. – С. 163–168.

[117] AV Birk, S. Liu, Y. Soong та ін., «З’єднання, націлене на мітохондрії, SS-31 повторно активізує ішемічні мітохондрії шляхом взаємодії з кардіоліпіном», Journal of the American Society of Nephrology, vol. . 24, вип. 8, стор. 1250–1261, 2013.

[118] М. Чжао, Ю. Ван, Л. Лі та ін., «Мітохондріальні АФК сприяють мітохондріальній дисфункції та запаленню при гострому ішемічному ураженні нирок шляхом порушення підтримки мтДНК, опосередкованої TFAM», Theranostics, vol. 11, № 4, стор. 1845–1863, 2021.

[119] З. Сун, X. Чжан, К. Іто та ін., «Зменшення окислювального пошкодження мітохондріальної ДНК і видалення після ішемічного пошкодження нирок діазоксидом, що відкриває канали KATP», American Journal of Physiology. Фізіологія нирок, вип. 294, вип. 3, стор. F491–F498, 2008.

[120] RM Whitaker, D. Corum, CC Beeson і RG Schnellmann, "Мітохондріальний біогенез як фармакологічна мішень: новий підхід до гострих і хронічних захворювань", Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 56, вип. 1, стор. 229–249, 2016.

[121] M. Tran, D. Tam, A. Bardia та ін., «PGC-1 сприяє відновленню після гострого пошкодження нирок під час системного запалення у мишей», The Journal of Clinical Investigation, vol. 121, вип. 10, стор. 4003–4014, 2011.

[122] SR Jesinkey, JA Funk, LJ Stallons та ін., «Формотерол відновлює мітохондріальну та ниркову функцію після ішемічно-реперфузійного пошкодження», Journal of the American Society of Nephrology, vol. 25, вип. 6, 2014 р. 1157–1162.

[123] SM Garrett, RM Whitaker, CC Beeson і RG Schnellmann, "Агонізм 5-рецептора гідрокситриптаміну 1F сприяє мітохондріальному біогенезу та відновленню після гострого пошкодження нирок", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 350, вип. 2, стор. 257–264, 2014.

[124] WS Gibbs, JB Collier, M. Morris, CC Beeson, J. Megyesi та RG Schnellmann, "5-HT1Freceptor regulators mitochondrial homeostasis and its loss potentiates acute kidney injury and impairs renal recovery", American Journal of фізіологія. Фізіологія нирок, вип. 315, вип. 4, стор. F1119–F1128, 2018.

[125] R. Che, Y. Yuan, S. Huang і A. Zhang, "Мітохондріальна дисфункція в патофізіології ниркових захворювань", American Journal of Physiology. Фізіологія нирок, вип. 306, вип. 4, стор. F367–F378, 2014.

[126] HH Szeto, «Фармакологічні підходи до покращення мітохондріальної функції при ГПН та ХХН», Журнал Американського товариства нефрології, том. 28, вип. 10, стор. 2856–2865, 2017.

[127] L. Kazak, A. Reyes та IJ Holt, "Мінімізація пошкодження: шляхи відновлення зберігають мітохондріальну ДНК недоторканою", Nature Reviews. Молекулярна клітинна біологія, вип. 13, № 10, стор. 659–671, 2012.

[128] S. Dahal, S. Dubey та SC Raghavan, "Опосередковане гомологічною рекомбінацією відновлення дволанцюгових розривів ДНК діє в мітохондріях ссавців", Cellular and Molecular Life Sciences, том. 75, вип. 9, стор. 1641–1655, 2018.

[129] P. Sykora, S. Kanno, M. Akbari та ін., «ДНК-полімераза бета бере участь у відновленні мітохондріальної ДНК», Molecular and Cellular Biology, vol. 37, вип. 16, 2017.

[130] E. Herbers, NJ Kekäläinen, A. Hangas, JL Pohjoismäki та S. Goffffart, "Тканинно-специфічні відмінності в підтримці та експресії мітохондріальної ДНК", Mitochondrion, vol. 44, стор. 85–92, 2019.

[131] RR Bartz, P. Fu, HB Suliman та ін., «Сепсис Staphylococcus aureus індукує раннє відновлення мітохондріальної ДНК у нирках і мітохондріальний біогенез у мишей», PLoS One, том. 9, № 7, стаття e100912, 2014.

[132] U. Bhreathnach, B. Griffiffin, E. Brennan, L. Ewart, D. Higgins, and M. Murphy, "Profifibrotic IHG-1 complexes with renal disease associated HSPA5 and TRAP1 in mitochondria," Biochimica et al. Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease, том. 1863, № 4, стор. 896–906, 2017.

[133] Y. Li, Y. Shen, K. Jin та ін., «Нуклеаза репарації ДНК MRE11A функціонує як протектор мітохондрій і запобігає піроптозу Т-клітин і запаленню тканин», Cell Metabolism, vol. 30, № 3, стор. 477–492.e6, 2019, e6.

[134] К. А. Кастеллані, Р. Дж. Лонгчамп, Дж. Сан, Е. Гуаллар і Д. Е. Аркінг, «Мислення поза ядром: кількість копій мітохондріальної ДНК у здоров’ї та хворобі», Мітохондріон, том. 53, стор. 214–223, 2020.