Активація та антагонізм мінералокортикоїдних рецепторів при серцево-судинних захворюваннях: клітинні та молекулярні механізми

Альдостерон контролює гомеостаз солоної води, впливаючи на мінералокортикоїдний рецептор (MR), ліганд-активований фактор транскрипції, в епітеліальних клітинах нирок. Однак тепер очевидно, що МР експресується в багатьох типах клітин і тканин, діючи як ключовий фактор серцево-судинних захворювань. Антагоністи МР виявилися високоефективними у пацієнтів із серцевою недостатністю та зниженою фракцією викиду, і вони є наріжним каменем сучасної терапії. За останнє десятиліття серія експериментальних досліджень з використанням моделей зі специфічною для клітинного типу MRS виявила клітинні та молекулярні механізми, що лежать в основі її шкідливого впливу на ремоделювання лівого шлуночка. На основі цих висновків було оцінено потенціал антагоністів МР при інших серцево-судинних захворюваннях, включаючи ішемічну хворобу серця, артеріальну гіпертензію, серцеву недостатність зі збереженою фракцією викиду, легеневу гіпертензію, фібриляцію передсердь і захворювання серцевих клапанів. У цьому огляді узагальнено сучасні знання про активацію та антагонізм МР при серцево-судинних захворюваннях.

Клацніть, щоб мака женьшень Cistanche для нирок

Альдостерон, стероїдний гормон, що виробляється клітинами клубочкової зони кори надниркових залоз, є центральним ефекторним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.1,2 Фізіологічна роль альдостерону полягає в контролі сольово-водного гомеостазу шляхом дії на мінералокортикоїдні рецептори. (MR), ліганд-активований фактор транскрипції, в епітеліальних клітинах нирок. Альдостерон через MR призводить до підвищення регуляції та активації чутливого до амілориду епітеліального Naþ-каналу, таким чином збільшуючи реабсорбцію Naþ і секрецію Kþ.2 Перший антагоніст MR (MRA), спіронолактон, був розроблений як антигіпертензивний препарат з метою запобігання Naþ затримка та зменшення об’єму крові.3,4 Однак через свою активність щодо рецепторів прогестерону та інших ядерних рецепторів спіронолактон може спричиняти відповідні побічні ефекти, такі як гінекомастія.3 Цей ефект може бути пом’якшений сполукою другого покоління еплереноном і, нещодавно новий клас високоселективних, потужних нестероїдних MRA. такі як фіфінеренон і езаксеренон.3,4

Йоган Бауерсакс1 та Ахім Лотер2,3

1 відділення кардіології та ангіології Ганноверської медичної школи, Ганновер, Німеччина;

2 відділення кардіології та ангіології I, Університетський кардіологічний центр, медичний центр – медичний факультет, Фрайбурзький університет, Фрайбург, Німеччина; і

3 Інститут експериментальної та клінічної фармакології та токсикології, медичний факультет, Фрайбурзький університет, Фрайбург, Німеччина

Захисний серцево-судинний ефект MRA вперше був пов’язаний з їхнім впливом на діурез, об’єм крові та електролітний гомеостаз.5 Однак MR експресується в багатьох типах клітин і тканинах поза ниркою, і тепер очевидно, що MR у позаниркових тканинах є ключовим рушієм захворювання (рис. 1).6,7 Більше 20 років тому великі клінічні випробування надали докази того, що лікування MRA покращує смертність і захворюваність у пацієнтів із серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду (HFrEF), що призвело до класу IA рекомендація.8–10 Відтоді серія експериментальних досліджень розкрила клітинні та молекулярні механізми, що лежать в основі сприятливого впливу на ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ). На основі цих висновків було оцінено потенціал MRA при інших серцево-судинних захворюваннях, включаючи ішемічну хворобу серця, артеріальну гіпертензію, серцеву недостатність із збереженою фракцією викиду (HFpEF), легеневу гіпертензію (PH) і захворювання серцевих клапанів. У цьому огляді узагальнено сучасні знання про активацію та антагонізм МР при серцево-судинних захворюваннях.

HFrEF і MRA для ремоделювання після інфаркту міокарда створили препарати для лікування хронічної HFrEF, про що свідчать численні дослідження.8 Дослідження госпіталізації та виживання еплеренону при серцевій недостатності (EMPHASIS-HF) продемонструвало зниження смертності на 24 відсотки. у пацієнтів із HFrEF і помірними симптомами, які отримували еплеренон порівняно з плацебо.11 У дослідженні Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) спіронолактон мав подібний ефект у пацієнтів із тяжкими симптомами серцевої недостатності, у яких смертність була знижена на 30 відсотків порівняно з плацебо.12 Дослідження показали, що, подібно до спіронолактону та еплеренону, нестероїдний MRA фінренон знижував рівні про-В-типу натрійуретичного пептиду (BNP) або N-кінцевого BNP (NT-proBNP) у фазі II досліджень.13,14 Ранній початок лікування MRA у пацієнтів із гострою серцевою недостатністю було визнано безпечним і добре переноситься.15,16 Еплеренон покращив результати пацієнтів із порушенням функції ЛШ після інфаркту міокарда (ІМ).1 7 Подальші дослідження перевірили гіпотезу про те, що початок блокади МР на ранніх стадіях ІМ може запобігти ремоделюванню серця та виникненню серцевої недостатності. Якщо розпочати протягом 72 годин після появи симптомів, лікування MRA покращувало рівні BNP/NT-proBNP у пацієнтів без попередньої серцевої недостатності.18 Однак у більш пізньому дослідженні потенційна користь раннього лікування MRA на клінічні результати спостерігалася лише в підгрупі пацієнтів з пацієнти високого ризику з ІМ з підйомом сегмента ST.19 Окремий мета-аналіз 3 великих рандомізованих контрольованих досліджень пацієнтів із HFrEF також продемонстрував 23-відсоткове зниження раптової серцевої смерті при лікуванні MRA.20 У пацієнтів із нещодавно діагностованою HFrEF , лікування вищими дозами MRA було пов’язане з значним поліпшенням фракції викиду ЛШ після 3 місяців.21

Експериментальні дослідження з використанням MRA на тваринних моделях серцевої недостатності та ремоделювання після ІМ продемонстрували сприятливий вплив на гіпертрофію серця, фіфіброз або обидва (рис. 1).22–25 Згодом використання мишачих моделей із клітинно-специфічною делецією МР дало докази того, що ці ефекти були опосередковані активацією МР у серцево-судинних клітинах. Видалення МР із серцевих міоцитів призвело до меншого розміру рубця, меншого фіброзу віддаленої тканини та покращення функції ЛШ.26 Зменшення фіброзу після ішемічного ушкодження було пов’язане з послабленням окисного стресу та апоптозом міоцитів, але більшу кількість нейтрофілів і моноцитів було виявлено в міокарді. МР-дефіцитних мишей у порівнянні з мишами дикого типу.26 Примітно, що делеція МР з мієлоїдних клітин також покращила ремоделювання ЛШ та спричинила зсув у бік більш репаративного підтипу макрофагів М2.27 Делеція МР з гладком’язових клітин (SMC) послабила ЛШ фіброз, але мали незначний вплив на функцію ЛШ.25 Це означає, що MRA впливають на різні типи клітин, які синергічно сприяють контролю пошкодження та загоєнню після ІМ.

Центральне значення запалення в опосередкуванні шкідливого ефекту активації МР було підтверджено на моделях хронічної серцевої недостатності (рис. 2).25–54 Делеція МР з мієлоїдних клітин запобігала ремоделюванню серця у відповідь на перевантаження тиском або N(G)-нітро- Інфузія метилового ефіру L-аргініну (L-NAME)/ангіотензину II.28,29 Подібні ефекти спостерігалися у мишей без MRS у Т-клітинах.30 Зовсім недавно було показано, що делеція SMC MR покращує гіпертрофію ЛШ, запалення, спричинену перевантаженням тиском. фіброз і дисфункція.31 Видалення МР з ендотеліальних клітин або серцевих міоцитів покращувало функцію ЛШ, але на відміну від ішемічного пошкодження не регулювало фіброз після перевантаження тиском.32,33 Після видалення МР з фібробластів не було виявлено відмінностей.32 Ці результати припускають, що вплив МР на ремоделювання серця залежить не тільки від типу клітин, але й від типу пошкодження.

Було докладено значних зусиль, щоб розшифрувати молекулярні регуляторні механізми, що стоять за індукованим альдостероном/МР ремоделюванням ЛШ. Добре охарактеризовані запальні та фіброзні ефекторні молекули MR у серцево-судинній системі включають галектин 3 (LGALS3) і ліпокалін 2 (NGAL).55–58 Цікаво, що фармакологічне інгібування модифікованим цитрусовим пектином або генетична делеція галектину 3 послаблювало серцеву недостатність, індуковану альдостероном. ремоделювання.55,56 Рівні NGAL у плазмі позитивно корелювали з рівнем циркулюючого альдостерону та біомаркерами фіброзу у людей.57 Видалення NGAL з імунних клітин запобігло фіброз ЛШ у відповідь на інфузію альдостерону.58 Подібним чином, делеція MR з мієлоїдних клітин покращила ремоделювання серця після інфаркт міокарда, який був пов’язаний зі зниженою експресією NGAL у серцевих макрофагах.27 Недавній високопродуктивний скринінг мікроРНК визначив miR-181a як важливий регулятор передачі сигналів MR.59 Надекспресія miR-181a знижувала регуляцію NGAL експресія in vitro та in vivo та покращення серцевої функції в моделі ІМ на гризунах.59

HFpEF Поширеність HFpEF зростає і вже становить понад 50 відсотків випадків серцевої недостатності.60 Незважаючи на збіг симптомів, HFpEF вважається окремою структурою від HFrEF.60 У порівнянні з пацієнтами з HFrEF, пацієнти з HFpEF старші, більше часто жінки та страждають ожирінням і мають більше супутніх захворювань, таких як діабет і захворювання нирок, які пов’язані з хронічним запаленням.60,61 Активація МР збільшує окислювальний стрес і погіршує передачу сигналів оксиду азоту (NO), що призводить до ендотеліальної дисфункції, запалення та периваскулярних фіфіброз.34 Хоча ідеальну доклінічну модель для вивчення HFpEF ще належить визначити, чітким висновком є ​​те, що активація МР пов’язана з багатьма патофізіологічними особливостями, які характеризують HFpEF.62,63 MRA покращує діастолічну дисфункцію, спричинену ожирінням, оваріектомією, нефректомією, або дезоксикортикостерону ацетату (DOCA)/сольова гіпертензія у мишей.64–67 Видоспецифічна делеція клітинної МР із серцевих міоцитів послаблюється лейкоцитна інвазія та фіброз після лікування DOCA.68 Згідно з парадигмою системного запалення при HFpEF, видалення МР з ендотеліальних клітин або мієлоїдних клітин продемонструвало найяскравіший вплив на ремоделювання серця (рис. 2).35–38,54,69

Ранні клінічні випробування свідчать про сприятливі ефекти MRA у пацієнтів із HFpEF.70–72 Таким чином, було неочікувано, що спіронолактон не покращив комбінований первинний результат смерті від серцево-судинних причин, перерваної зупинки серця або госпіталізації через серцеву недостатність у великій фазі. III. Лікування серцевої недостатності зі збереженою серцевою функцією за допомогою дослідження антагоністів альдостерону (TOPCAT).73 Однак серйозні сумніви щодо проведення дослідження ставлять під сумнів валідність дослідження.74,75 Фінеренон у зниженні серцево-судинної смертності та захворюваності при цукровому діабеті. (FIG ARO-DKD), нестероїдний MRA фінренон знижував частоту серцево-судинних подій у пацієнтів із діабетичним захворюванням нирок76, група пацієнтів із високим ризиком розвитку HFpEF60. Примітно, що сприятливий ефект фінренону був здебільшого зумовлений нижчий рівень госпіталізації з приводу серцевої недостатності, хоча пацієнти з попередньою HFrEF були виключені з дослідження.76 Два додаткові клінічні дослідження III фази, що порівнюють спіронолактон (Спіронолактон у лікуванні серцевої недостатності [SPIRIT-HF]); NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) і файнренон (Дослідження Finerenone для дослідження ефективності та безпеки, що перевершує плацебо у пацієнтів із серцевою недостатністю [FINEARTS-HF]; NCT04435626) з плацебо у пацієнтів із серцевою недостатністю та середньою або збереженою фракцією викиду. триває.

У дослідженні Heart 'OMics' in aging (HOMAGE) спіронолактон знижував синтез і посилював деградацію колагену типу I, а також знижував артеріальний тиск, об’єм лівого передсердя та рівні BNP у людей із ризиком розвитку HFpEF.77 Чи може раннє лікування MRA затримати виникнення серцевої недостатності в таких популяціях ще належить визначити.

Атеросклероз та ішемічна хвороба серця

Атеросклероз та ішемічна хвороба серця вважаються хронічними запальними захворюваннями,78 і сильний вплив МР на запалення судин, описаний вище, свідчить про роль МР в їх патофізіології. У моделі мишей з нокаутом аполіпопротеїну Е інфузія альдостерону посилювала розвиток атеросклерозу.79 Навпаки, MRAs послаблювали запалення та утворення активних форм кисню, але покращували біодоступність NO та судинну функцію в моделях ожиріння.80–83 Вплив альдостерону на рекрутування моноцитів і запалення бляшок було послаблено. у мишей без плацентарного фактора росту79 або молекули міжклітинної адгезії 1,84, що вказує на взаємодію ендотеліальних клітин і моноцитів у процесі. In vitro MR сприяв експресії запальних молекул в ендотеліальних клітинах і SMCs.39,54,85-87 In vivo делеція MR з ендотеліальних клітин або мієлоїдних клітин, але не з SMCs, полегшувала судинне запалення в мишачих моделях атеросклерозу.39 –41 Крім того, стимуляція моноцитів альдостероном посилювала вироблення запальних цитокінів, залежно від активізації шляху синтезу жирних кислот.88 Все більше літератури про функцію MRS мієлоїдних клітин у вродженому імунітеті та атеросклерозі було узагальнено ван дером. Heijden та ін. (2018).89 Окрім впливу на атеросклероз, лікування MRA та видалення MR з SMC або мієлоїдних клітин дали сприятливий вплив на ремоделювання судин після механічного пошкодження,42,43,90, що вказує на потенційну користь MRA при рестенозі після ангіопластики. Незважаючи на ці переконливі експериментальні докази, дані клінічних випробувань MRA при атеросклерозі все ще обмежені.91 Нещодавнє дослідження Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) вперше показало, що лікування новим MRA файнренон може знизити частоту ІМ у пацієнтів із діабетичним захворюванням нирок,92 що вказує на потенційну роль MRA у первинній профілактиці серцево-судинних подій.

Артеріальна гіпертензія

Вплив альдостерону та МР на артеріальну гіпертензію було визнано десятиліттями. Наприклад, інфузія альдостерону істотно підвищує артеріальний тиск у щурів з одиничною нефректомією, які отримують дієту з високим вмістом солі.93,94 Окрім впливу на Naþ та затримку рідини, альдостерон контролює кров’яний тиск через МР у клітинах поза ниркою.95 Ендотеліальна МР активація індукувала вироблення активних форм кисню та порушувала залежну від ендотелію релаксацію судин.44,80 Примітно, що ці ефекти були більш вираженими у мишей-самок порівняно з мишами-самцями.96 Надмірна експресія МР призвела до помірного підвищення артеріального тиску.97 Однак, Видалення МР з ендотеліальних клітин не змінювало артеріальний тиск на початковому рівні або у відповідь на подразник,36,44,45,69, що вказує на те, що МР в ендотеліальних клітинах на фізіологічних рівнях експресії необхідний для контролю артеріального тиску. Навпаки, численні дослідження вказують на MRS у SMCs як на ключову детермінанту жорсткості судин і гіпертензії, особливо у літніх мишей (рис. 2).46–48,98 Було висловлено припущення, що MR через репресію miR-155 посилює експресія та активність каналів Ca2þ L-типу в SMCs, що призводить до підвищення судинного тонусу.46,47 Індукована ангіотензином II гіпертензія та подальше ураження органів помітно пригнічуються делецією MR з Т-клітин.49 Щодо ролі MR у мієлоїдних клітин, повідомлялося про частково суперечливі результати щодо відповіді артеріального тиску на DOC/сольову гіпертензію37 або ангіотензин II/L-NAME.29,38 Спіронолактон довів ефективність у пацієнтів із резистентною гіпертензією в кількох клінічних дослідженнях і тепер рекомендований пацієнтам з стійка гіпертензія, незважаючи на потрійну терапію.99,100 Нестероїдний MRA езаксеренон мав ефективність, подібну до ефективності еплеренону, щодо зниження артеріального тиску, і тепер схвалений у Японії для лікування есенціальної гіпертензії. nsion.101,102 У нещодавньому дослідженні фази 2b нестероїдний MRA KBP-5074 зміг значно знизити артеріальний тиск у пацієнтів із хронічною хворобою нирок і неконтрольованою гіпертензією, незважаючи на лікування, що включало інгібітор ренін-ангіотензинової системи.103 На відміну від цього, у пацієнтів із хронічною хворобою нирок і добре контрольованою гіпертензією фіфінеренон мав лише незначний додатковий вплив на артеріальний тиск.76,104

PH і правостороння серцева недостатність

Підвищення рівня альдостерону в плазмі спостерігалося у пацієнтів з ЛГ і у мишей після впливу хронічної гіпоксії,50,105,106, що натякає на роль МР у ремоделюванні легеневих судин. Насправді стимуляція альдостероном індукує фенотипи PH in vivo та в культивованих ГМК або ендотеліальних клітинах in vitro.50,107–109 MRA покращують ремоделювання судин і функцію правого шлуночка, спричинені хронічною гіпоксією або монокроталіном у мишей і щурів.50,107,110 Однак лікування MRA не мало ефекту. у моделі смуг легеневої артерії, що свідчить про те, що користь MRA для функції правого шлуночка можна опосередковано пояснити зменшенням постнавантаження.110 Експериментальні дослідження на мишах із клітинно-типовою делецією МР показали, що шкідливий вплив альдостерону на судинну систему легенів опосередковується МР в ендотеліальних клітинах, а не в ГМК, фібробластах або макрофагах (рис. 2).50 Аналіз експресії генів і дослідження in vitro вказують на взаємодію між ендотеліальними клітинами та іншими типами клітин у процесі за участю ендотеліну{{13 }} сигнальний шлях і паракринні перехресні перешкоди через екзосоми.50,108,109,111 Пострекламний аналіз Амбрізентану для лікування Дослідження легеневої артеріальної гіпертензії (ARIES) 1 і 2 свідчать про сприятливий ефект спіронолактону при додаванні до антагоніста рецепторів ендотеліну -1 амбрізентану у пацієнтів із ЛГ.112 Наразі триває проспективне рандомізоване клінічне дослідження фази 2 із застосування MRA при ЛГ триває (NCT01712620).

Потенційні напрямки майбутнього. Знання про вплив МР на серцево-судинні захворювання продовжують розширюватися, що вказує на нові потенційні показання до MRA. Доступність нових нестероїдних MRA може ще більше розширити спектр показань і уможливити клінічне використання MRA у популяціях пацієнтів з високим ризиком.4 Доклінічні та ранні клінічні дані свідчать про те, що MRA можуть бути ефективними для запобігання кардіотоксичності, спричиненої хіміотерапією, що є важливим побічним ефектом. протипухлинних препаратів, що призводять до недостатності ЛШ, у пацієнтів жіночої статі.51,113,114 Крім того, зростає кількість доказів того, що активація МР викликає несприятливе ремоделювання не лише шлуночків, а й передсердь. Пацієнти з первинним альдостеронізмом мають вищий ризик розвитку фібриляції передсердь порівняно з пацієнтами з есенціальною гіпертензією.115 Цікаво, що фіброз передсердь, індукований трансформуючим фактором росту b, був послаблений делецією MR в остеобластах (рис. 2).52 У різних експериментальних моделях МРА знижували фіброз передсердь і, отже, тягар передсердної аритмії,116–118 що свідчить про потенційну користь MRA у пацієнтів з фібриляцією передсердь. Згідно з цією можливістю, мета-аналіз клінічних випробувань виявив значне зниження частоти фібриляції передсердь у пацієнтів, які отримували MRA, порівняно з контрольними групами.119

Мітральна регургітація — це поширене захворювання серцевого клапана, яке часто асоціюється зі структурним погіршенням і порушенням позаклітинного матриксу стулок мітрального клапана.120 Останні дані свідчать про те, що альдостерон, активуючи МР, стимулює вироблення протеогліканів інтерстиціальними клітинами та перехід ендотелію в мезенхіму в мітрального клапана.53 У мишей лікування MRA або делеція MR в ендотеліальних клітинах послаблювало ремоделювання мітрального клапана.53 Цей ефект супроводжувався зниженням експресії фіброзних маркерів у тканині ЛШ у мишей, які отримували спіронолактон.121 Хоча наразі обмежено інтервенційним або хірургічним відновленням, Таким чином, МРА можуть бути новим варіантом лікування мітральної регургітації.6,120

Висновки

Накопичуються докази з ряду експериментальних досліджень, які демонструють, що Mrs у серцевих міоцитах, ендотеліальних клітинах, ГМК, мієлоїдних клітинах, Т-клітинах і остеобластах мають прямий вплив на серцеву недостатність та інші серцево-судинні захворювання. Залежно від типу захворювання або стимулу, різні типи клітин мають MRS з різними функціями, які сприяють загальному ефекту запалення та фіброзу після активації. Доступна інформація, розглянута в цьому огляді, стане основою для подальшого розвитку та оцінки класичних і нових MRA для додаткових серцево-судинних показань.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1Lother A, Moser M, Bode C та ін. Мінералокортикоїди в серці та судинах: нові ідеї для старих гормонів. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:289–312.

2. Shibata S. 30 років мінералокортикоїдного рецептора: мінералокортикоїдний рецептор і механізми транспорту NaCl у дистальному нефроні нирок. J Ендокринол. 2017; 234: T35–T47.

3. Kolkhof P, Barfacker L. 30 років мінералокортикоїдного рецептора: антагоністи мінералокортикоїдного рецептора: 60 ​​років досліджень і розробок. J Ендокринол. 2017; 234: T125–T140.

4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G та ін. Стероїдні та нестероїдні антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів у серцево-нирковій медицині. Eur Heart J. 2021; 42: 152–161.

5. Струзерс А.Д. Чому спіронолактон підвищує смертність у порівнянні з інгібітором АПФ при хронічній серцевій недостатності? Br J Clin Pharmacol. 1999;47:479-482.

6. Лотер А. Мінералокортикоїдні рецептори: основні регулятори ремоделювання позаклітинного матриксу. Circ Res. 2020; 127: 354-356.

7. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Активація мінералокортикоїдних рецепторів і лікування антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів при захворюваннях серця та нирок. Гіпертонія. 2015;65:257-263.

8. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. Рекомендації ESC з діагностики та лікування гострої та хронічної серцевої недостатності 2016: Робоча група з діагностики та лікування гострої та хронічної серцевої недостатності Європейського товариства кардіологів (ESC). Розроблено за спеціального внеску Асоціації серцевої недостатності (HFA) ESC. Eur Heart J. 2016; 37: 2129–2200.

9. Berliner D, Hanselmann A, Bauersachs J. Лікування серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду. Dtsch Arztebl Int. 2020; 117: 376-386.

10. Lother A, Hein L. Фармакологія серцевої недостатності: від фундаментальної науки до нових методів лікування. Pharmacol Ther. 2016;166:136-149.

11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H та ін. Еплеренон у пацієнтів із систолічною серцевою недостатністю та легкими симптомами. N Engl J Med. 2011;364: 11–21.

12. Пітт Б., Заннад Ф., Ремме В.Дж. та ін. Вплив спіронолактону на захворюваність і смертність у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю. Дослідники рандомізованого дослідження Aldactone Evaluation. N Engl J Med. 1999;341:709-717.

13. Пітт Б., Кобер Л., Поніковський П. та ін. Безпека та переносимість нового нестероїдного антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів BAY 94-8862 у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю та хронічною хворобою нирок легкого або помірного ступеня: рандомізоване подвійне сліпе дослідження. Eur Heart J. 2013;34:2453–2463.

14. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Рандомізоване контрольоване дослідження фіфінеренону проти еплеренону у пацієнтів із загостренням хронічної серцевої недостатності та цукрового діабету та/або хронічної хвороби нирок. Eur Heart J. 2016; 37: 2105–2114.

15. Батлер Дж., Анстром К.Дж., Фелкер Г.М. та ін. Ефективність і безпека спіронолактону при гострій серцевій недостатності: рандомізоване клінічне дослідження ATHENA-HF. ЯМА Кардіол. 2017; 2: 950-958.

16. Асакура М, Іто С, Ямада Т та ін. Ефективність і безпека раннього початку лікування еплереноном у пацієнтів з гострою серцевою недостатністю (дослідження EARLIER): багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022; 8: 108-117.

17. Пітт Б., Ремме В., Заннад Ф. та ін. Еплеренон, селективний блокатор альдостерону, у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка після інфаркту міокарда. N Engl J Med. 2003;348:1309-1321.

18. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E та ін. Раннє лікування еплереноном у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда з підйомом ST без серцевої недостатності: рандомізоване подвійне сліпе нагадування. Eur Heart J. 2014; 35: 2295–2302.

19. Beygui F, Cayla G, Roule V та ін. Рання блокада альдостерону при гострому інфаркті міокарда: рандомізоване клінічне дослідження ALBATROSS. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1917–1927.

20. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ та ін. Вплив антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів на ризик раптової серцевої смерті у пацієнтів із серцевою недостатністю та систолічною дисфункцією лівого шлуночка: індивідуальний мета-аналіз трьох рандомізованих контрольованих досліджень на рівні пацієнта. Clin Res Cardiol. 2019;108:477-486.

21. Duncker D, Konig T, Hohmann S та ін. Уникнення невчасної імплантації кардіовертера/дефібрилятора шляхом інтенсивної оптимізації терапії серцевої недостатності за підтримки портативного кардіовертера/дефібрилятора – дослідження PROLONG. J Am Heart Assoc. 2017; 6: e004512.

22. Кустер Г. М., Котляр Є., Руде М. К. та ін. Інгібування мінералокортикоїдних рецепторів полегшує перехід до міокардіальної недостатності та зменшує окислювальний стрес і запалення у мишей із хронічним перевантаженням тиском. Тираж. 2005;111:420-427.

23. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt I та ін. Додаткове покращення ремоделювання лівого шлуночка та молекулярних змін комбінованою блокадою рецепторів альдостерону та ангіотензину після інфаркту міокарда. Cardiovasc Res. 2005;67:97-105.

24. Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S та ін. Негайна блокада мінералокортикоїдних рецепторів покращує загоєння інфаркту міокарда шляхом модуляції запальної відповіді. Гіпертонія. 2008;51:905-914.

25. Gueret A, Haruki N, Favre J та ін. Мінералокортикоїдний рецептор гладкої мускулатури судин сприяє коронарній дисфункції та дисфункції лівого шлуночка після інфаркту міокарда. Гіпертонія. 2016;67:717-723. 26. Fraccarollo D, Berger S, Galuppo P та ін. Видалення мінералокортикоїдного рецептора кардіоміоцитів полегшує несприятливе ремоделювання після інфаркту міокарда. Тираж. 2011;123:400-408.

27. Fraccarollo D, Thomas S, Scholz CJ та ін. Макрофагальний мінералокортикоїдний рецептор є плейотропним модулятором загоєння інфаркту міокарда. Гіпертонія. 2019;73:102-111.

28. Li C, Zhang YY, Frieler RA та ін. Дефіцит мієлоїдного мінералокортикоїдного рецептора пригнічує гіпертрофію серця, спричинену звуженням аорти, у мишей. PLoS One. 2014;9:e110950.

29. Ашер М.Г., Дуань С.З., Іващенко С.Ю. та ін. Мієлоїдний мінералокортикоїдний рецептор контролює поляризацію макрофагів і серцево-судинну гіпертрофію та ремоделювання у мишей. J Clin Invest. 2010; 120: 3350-3364.

30. Li C, Sun XN, Zeng MR та ін. Дефіцит мінералокортикоїдних рецепторів у Т-клітинах послаблює серцеву гіпертрофію та дисфункцію, викликану перевантаженням тиском, шляхом модуляції активації Т-клітин. Гіпертонія. 2017;70:137–147.

31. Кім С. К., Бівер Л. А., Мосс М. Е. та ін. Мінералокортикоїдний рецептор у гладких м’язах сприяє серцевій недостатності, спричиненій перевантаженням тиском. Circ Heart Fail. 2021;14:e007279.

32. Lother A, Berger S, Gilsbach R та ін. Абляція мінералокортикоїдних рецепторів у міоцитах, але не у фібробластах, зберігає серцеву функцію. Гіпертонія. 2011;57:746-754.

33. Сальвадор А.М., Мосс М.Є., Ароновіц М. та ін. Ендотеліальний мінералокортикоїдний рецептор сприяє систолічній дисфункції, спричиненій перевантаженням тиском, не модулюючи гіпертрофію серця чи запалення. Physiol Rep. 2017; 5: e13313.

34. Lother A, Hein L. Судинні мінералокортикоїдні рецептори: зв'язок факторів ризику, гіпертензії та серцевих захворювань. Гіпертонія. 2016;68:6–10.

35. Jia G, Habibi J, DeMarco VG та ін. Делеція ендотеліального мінералокортикоїдного рецептора запобігає спричиненій дієтою діастолічній дисфункції серця у жінок. Гіпертонія. 2015;66:1159–1167.

36. Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S та ін. Мінералокортикоїдні рецептори ендотеліальних клітин регулюють ремоделювання серця та реактивність судин, опосередковане дезоксикортикостероном/соллю, але не артеріальний тиск. Гіпертонія. 2014;63:1033-1040.

37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G та ін. Видалення мінералокортикоїдних рецепторів з макрофагів захищає від серцевого фіброзу, спричиненого дезоксикортикостероном/солями, і підвищення артеріального тиску. Гіпертонія. 2009;54:537-543.

38. Bienvenu LA, Morgan J, Rickard AJ та ін. Передача сигналів мінералокортикоїдних рецепторів макрофагів відіграє ключову роль у альдостерон-незалежному серцевому фіброзі. Ендокринологія. 2012;153:3416-3425.

39. Мосс ME, Lu Q, Iyer SL та ін. Ендотеліальні мінералокортикоїдні рецептори сприяють запаленню судин при атеросклерозі залежно від статі. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1588-1601.

40. Shen ZX, Chen XQ, Sun XN та ін. Дефіцит мінералокортикоїдних рецепторів у макрофагах пригнічує атеросклероз, впливаючи на утворення пінистих клітин і ефероцитоз. J Biol Chem. 2017;292:925-935.

41. Мосс ME, DuPont JJ, Iyer SL та ін. Немає значної ролі мінералокортикоїдних рецепторів гладком’язових клітин в атеросклерозі в мишачій моделі нокауту аполіпопротеїну-E. Front Cardiovasc Med. 2018; 5: 81.

для отримання додаткової інформації:Ali.ma@wecistanche.com