Мікрогліальні аденозинові рецептори: від попереднього кондиціонування до модуляції балансу M1/M2 в активованих клітинах. Частина 3

Загальновідомо, що для розвитку нервової системи необхідна запрограмована загибель значної кількості нейронів [137]. Менш відомо, що загибель нейронів — це довічний фізіологічний процес.

Нервова система є важливою частиною людського організму. Він відповідає за контроль різноманітних фізіологічних і психологічних дій людського організму, однією з яких є пам’ять. Людська пам'ять дуже важлива, вона впливає на наше життя і роботу. Також все більше цінується зв’язок між нервовою системою та пам’яттю.

Роль нервової системи в пам'яті в основному відображається в двох аспектах:

По-перше, нейрони утворюють складні нейронні мережі шляхом безперервного з’єднання та передачі інформації. Ці мережі відіграють важливу роль у формуванні, зберіганні та відновленні спогадів. Пам'ять - це форма нейронної мережі. Коли ми отримуємо нові знання або відчуваємо нові речі, зв’язки та передача сигналів між нейронами змінюються. Ця зміна дозволяє краще зберігати інформацію та відновлювати її в будь-який час. вийти. Тому працездатність нейронних мереж має вирішальне значення для того, щоб наша пам’ять могла продовжувати функціонувати.

По-друге, нервова система також впливає на нашу пам'ять через дію нейромедіаторів. В організмі людини існує багато типів нейромедіаторів, таких як ацетилхолін, дофамін тощо, і їх виділення та дія безпосередньо впливатимуть на нашу пам’ять. Наприклад, ацетилхолін є важливим нейромедіатором, який впливає на пам'ять. Його звільнення зробить зв’язки між нейронами тіснішими, тим самим підвищуючи здатність зберігати та відновлювати інформацію в пам’яті.

Крім того, деякі дослідження показали, що здорова нервова система також може запобігти хворобі Альцгеймера. Хвороба Альцгеймера в основному спричинена загибеллю нейронів у мозку та розривом зв’язків між нейронами. Здоров'я нервової системи може уповільнити цей процес і захистити пам'ять літніх людей.

Одним словом, між нервовою системою і пам'яттю дуже тісний зв'язок. Зв’язки між нейронами та дія нейромедіаторів є ключовими факторами побудови мереж пам’яті та впливу на пам’ять. Тому нам слід приділяти увагу захисту здоров’я нервової системи, більше займатися фізичними вправами та підтримувати хороші життєві звички, щоб підтримувати гарну пам’ять і загальну якість життя. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам’яті

Дійсно, люди з епілептичними нападами втрачають нейрони в кожному епізоді [138,139]. Але, крім того, здорові люди, мабуть, втрачають нейрони під час роботи. На щастя, втрата нейронів сама по собі не призводить до захворювання через відсутність резерву нейронних ланцюгів або через те, що смерть нейронів не зосереджена на певній області.

Надлишковість також спостерігається в ланцюгах керування моторикою базальних гангліїв, оскільки встановлено, що клінічні симптоми у пацієнтів із хворобою Паркінсона з’являються, коли кількість втрачених нігральних клітин становить 70%.

Вік є основним фактором ризику найпоширеніших нейродегенеративних захворювань ЦНС, хвороб Паркінсона та Альцгеймера. Відповідно, прогресуюча втрата нейронів у ЦНС літньої людини не призводить до захворювання при фізіологічному старінні, але може призвести до нейродегенеративних захворювань, від яких не існує ліків. Існує кілька неоптимальних методів лікування для боротьби з хворобами Альцгеймера чи Хантінгтона.

У випадку паркінсонізму робота та мудрість Горникевича та його колег дозволили виявити втрату дофаміну в певних областях мозку пацієнтів. Вони помітили слабке проникнення дофаміну в мозок і запропонували лікування попередником нейромедіатора, леводопи (L-DOPA). L-DOPA може долати гематоенцефалічний бар’єр і легко перетворюється на дофамін у ЦНС [140–144].

L-DOPA все ще використовується сьогодні для лікування симптомів хвороби Паркінсона, але, на жаль, це не затримує прогресування захворювання. Отже, питання полягає в тому, як дозволити собі нейропротекторію при нейродегенеративних захворюваннях і, зрештою, у здорових людей, які довго живуть.

Тут ми обговоримо, як мікроглія може відігравати нейропротекторну роль як у фізіологічному, так і в патологічному старінні. Труднощі в демонстрації ефективності нейропротекторних втручань у людей (див. [75]) є актуальною темою, обговорення якої виходить за рамки цієї статті.6. Ішемічне прекондиціонування після ішемії головного мозку

Прекондиціонування — це механізм, за допомогою якого вплив образи готує всю систему до кращої реакції на другу подібну образу. Наскільки нам відомо, вперше він був виявлений у серцево-судинній системі.

Після інфаркту серця серцево-судинна система краще реагує на повторний інфаркт. Ця попередня умова є механічно складною, але аденозинові рецептори (AR) є ключовими гравцями. Можливо, це відбувається тому, що при дефіциті глюкози та/або кисню АТФ легко перетворюється на аденозин, концентрація якого зростає в крові та будь-якому (місцевому) позаклітинному середовищі.

Перші результати, що пов'язують АР з прекондиціонуванням в ішемізованому (кролячому) серці, з'явилися в дев'яностих роках [145]. Тип A1 був представлений як найважливіший рецептор у прекондиціонуванні [146], але це, ймовірно, було пов’язано з нехтуванням протягом десятиліть важливою роллю інших типів АР у роботі серця.

У моделі ішемії-реперфузії в 2010 році було повідомлено про синергічну дію агоністів A1R і A2AR на кардіопротекцію [147]. Ішемічне прекондиціонування в серцево-судинній системі спонукало вчених зосередитися на виникненні подібного механізму в ішемізованому мозку. Захист від загибелі клітин гіпокампу, що забезпечується сублетальною ішемією, належить до ранніх відкриттів у цьому питанні [148].

Незабаром після цього було повідомлено, що АР беруть участь у механізмах прекондиціонування [149–152]. Питання, що стосується цієї статті, полягає в тому, чи відіграють мікрогліальні АР роль у прекондиціонуванні. Перш за все, незабаром стало відомо, що і мікроглія, і астроглія відіграють значну роль у ішемічному прекондиціонуванні [153,154]. Незважаючи на відповідну роль АР у модулюванні функції мікроглії, досліджень, спрямованих на відповідь на питання про участь мікрогліальної АР у прекондиціонуванні після гіпоксії мозку, мало [131,155].

Або мікрогліальні АР не важливі для прекондиціонування ішемії мозку, або робота, пов’язана з ішемізованим мозком, зосереджена на нейронах, оскільки фокус в ішемізованому серці був зосереджений на кардіоміоцитах.

При ішемічно-реперфузійному пошкодженні головного мозку була продемонстрована нейропротекторна роль націлювання на АР, хоча активація рецептора A1R є нейропротекторною, препарати, які активують ці рецептори, мають серцево-судинні побічні ефекти; таким чином, альтернатива полягає в блокуванні ефекту, викликаного A2AR, шляхом використання антагоністів, які, загалом, є дуже безпечними [156]. Крім того, експресія AR може бути змінена після ішемічного інсульту [105,157–162].

Таким чином, АР, ймовірно, мають значення для функціональності та долі мікрогліат, які активуються при ішемії [97,163–167]. Abbracchio і Cattabeni ще в 1999 році припустили, що антагоністи A2AR можуть бути корисними для нейропротекції, зменшуючи вивільнення нейронами глутамату, збуджуючого нейромедіатора, і регулюючи активацію мікрогліальних клітин [105].

7. Мікроглія при старінні та нейродегенеративних захворюваннях: друг чи ворог?

Мікроглія відіграє важливу роль у подіях, що викликають смерть нейронів під час розвитку нервової системи, а також у очищенні після такої смерті нейронів. Було б наївно думати, що за відсутності будь-якої події, що призвела б до клінічних симптомів, тобто в прижиттєвому фізіологічному/здоровому мозку, мікроглія залишається статичною.

Незважаючи на обмеженість даних, загибель нейронів відбувається протягом усього життя людини, хоча й набагато повільніше, ніж під час розвитку нервової системи. Фундаментальний огляд 2007 року [168] підкреслює, що перехресні зв’язки між мікроглією та нейронами на стадіях розвитку охоплюють, серед іншого, загибель клітин Пуркіньє, індуковану амікроглією, респіраторний вибух, вивільнення мікроглією факторів, які призводять до нейроналапоптозу та індукованого мікроглією синаптогенезу та синаптичного властивості. Роль мікроглії в підтримці гомеостазу ЦНС у здоровому мозку менш відома.

За словами Гребера, він відноситься до мікроглії так: «аналогічно електрикам, вони здатні видаляти термінали нефункціонуючих таксонів, тим самим допомагаючи нейронним зв’язкам залишатися недоторканими» [169].

Окрім ролі у видаленні клітин, націлених на загибель під час розвитку, гіпотеза полягає в тому, що на дорослих стадіях мікроглія допомагає видалити клітини, націлені на загибель, наприклад, ті, які не дуже активні та гинуть, для зміцнення синаптичних зв’язків тих, хто вижив. клітини та зміцнити ті нейронні ланцюги, які здаються більш необхідними.

Оцінка загибелі нейронів зазвичай спрямована на виявлення основної патології.

На нашу думку, це слід поставити під сумнів, оскільки не можна виключити загибель нейронів у здоровому мозку. Спокусливо припустити, що фізіологічне старіння корелює з втратою нейронів, але зміцнює синаптичні зв’язки, які людині найбільше потрібні у повсякденному житті. Кілька років тому було зазначено, що нейрони можуть гинути декількома способами: «внутрішній і зовнішній апоптоз, некроз, некроптоз, партанатоз, фероптоз, апоптоз, аутофагічна загибель клітин, аутоліз, аутоліз, проптоз, піроптоз, апоптоз і зміна мітохондріальної проникності» [115]. ].

Деякі з них, ймовірно, діють у мозку здорової людини похилого віку, тобто не лише у пацієнтів, які страждають на нейродегенеративні захворювання чи пацієнтів, які перенесли інсульт. Незважаючи на труднощі в оцінці загибелі нейронів і перехресного спілкування нейрон-мікроглія в мозку дорослої людини, потрібна подальша робота, щоб підтвердити двонаправлену взаємодію та розшифрувати механізми, що лежать в основі.

8. Зміщення балансу M1/M2 у бік нейропротекторного фенотипу M2

Справжній стан мікроглії в старому мозку до кінця не з'ясований. Однак існує припущення, що старіюча мікроглія може сприяти розвитку неврологічних захворювань, пов’язаних із віком. Зменшення фагоцитозу в старіючій мікроглії, ймовірно, перешкоджає адекватному видаленню залишків і схильності до активації через шлях M1, тоді як складність розвитку фенотипу M2 може перешкоджати фізіологічна функція захисту нейронів від смерті [170–172]. У будь-якому випадку, уникнення старіння мікроглії виглядає як хороша стратегія зниження ризику нейродегенеративних захворювань.

Іншими словами, зниження старіння мікроглії може лежати в основі фізіологічного старіння. Слід зазначити, що частина мікрогліальних клітин активується при фізіологічному старінні. Використовуючи маркер активованої мікроглії, (R)-[11C]PK11195, позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) сканування головного мозку здорових суб’єктів віком від 19 до 79 років показала підвищену активацію при старінні. Автори дійшли висновку, що «активована мікроглія з’являється в кількох кортикальних і підкіркових областях під час здорового старіння, що свідчить про широку втрату нейронів» [173].

Працюючи над експресією та функцією канабіноїдних рецепторів у спочиваючій та активованій мікроглії, ми виявили, що експресія канабіноїдних рецепторів CB1 та CB2 у мікроглії (у стані спокою) у трансгенної моделі AD у гризунів була подібною до тієї, що спостерігалася при активації мікроглії у мишей дикого типу. Оскільки дефіцит пізнання у тваринних моделях AD виявляється лише під час старіння, було спокусливо припустити, що певний ступінь хронічної активації є нейропротекторним. Передбачається, що така активація складається з клітин, перекошених до фенотипу М2 [174].

Функція GPCR модулюється взаємодією з іншими членами надродини. Ми знайшли цікаві результати з канабіноїдними рецепторами. Існує два типи канабіноїдних рецепторів, CB1 і CB2, і обидва здатні взаємодіяти з АР. У мікроглії A2AR може безпосередньо взаємодіяти з CB2R, і структура отриманого комплексу така, що блокада A2AR селективним антагоністом посилює передачу сигналів через CB2R [54].

Антагоністи A2AR знову виявляються корисними; у цьому випадку за рахунок посилення дії рецептора, який, експресований у гліальних клітинах, вважається нейропротекторним [175–177]. Канабіноїдні рецептори зараз вважаються перспективними терапевтичними мішенями для боротьби з нейродегенеративними захворюваннями [178–180]. Огляд ролі нейродегенеративних подій, що містять гетеромерсин, що містять A2AR, і активації мікроглії наведено в [57]. A2AR регулює кілька функцій, які є результатом активації мікроглії.

Перш за все, активація A2AR модулює мікрогліальну рухливість [181]. Крім того, у змішаних гліальних культурах (астроцити/мікроглія) ми виявили, що активація A2AR призводить до потенціювання вивільнення оксиду азоту активованою мікроглією. Ефект залежав від присутності астроглії, хоча як експресія A2AR, так і імунореактивність NO-синтази-II спостерігалися лише в мікроглії.

Ці дії, які не були виявлені в спільних культурах, отриманих від A2AR KO тварин, припускають, що нейропротекція, яку забезпечує блокада A2AR, походить, принаймні частково, від ефектів, опосередкованих рецепторами, експресованими в активованій мікроглії [129]. Інша дія антагоністів A2AR є результатом негативної перехресні перешкоди, коли рецептори A2A і CB2 експресуються як гетеромери [54,182].

Через міжпротомерні взаємодії всередині гетеромера активація A2AR частково блокує CB2R-опосередковану передачу сигналів, яка в мікрогліалі призводить до виробництва нейрозахисних факторів. Таким чином, блокування A2AR зменшить експресію прозапальних медіаторів (через A2AR) і звільнить гальмо для активації CB2, що призведе до виробництва нейрозахисних молекул (рис. 2B). Дослідження в гіпокампі також виявили, що A2AR модулює залучення та активацію мікроглії [102]. В експериментах, проведених на клітинній лінії мікроглії, антагоністи A2AR зменшують проліферацію активованої мікроглії та вивільнення цими клітинами мозкового нейротрофічного фактора (BDNF) [182].

Огляд потенціалу націлювання на мікрогліальний A2AR для боротьби з нейродегенеративними захворюваннями можна знайти в [183]. Інші типи AR можуть брати участь у регулюванні активації мікроглії, пов’язаної з нейродегенеративними захворюваннями, але вони здаються менш актуальними, ніж A2AR. У той час як A3R експресується в мікрогліальних клітинах [184], нещодавня стаття демонструє дію антагоністів A2AR і агоністів A1R на продукцію прозапальних цитокінів [185].

Тепер необхідно звернути увагу на експресію типів AR у спокої та в активованій мікроглії M1 і M2, а також розглянути механізми перекосу до фенотипу M2, спрямованого на AR та AR-вмісні гетеромери.

Авторські внески: RF і GN розробили статтю. IR-R., AL і RR-S. відскановану базу даних, щоб вибрати спеціальні документи та згрупувати їх відповідно до назв різних розділів. RF написав розділи з 1 по 5 і GN з 6 по 8. Усі автори відредагували рукопис і затвердили остаточний варіант. Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: ця робота була частково підтримана грантом MCIU/AEI #RTI2018-094204-BI00 та SAF2017-84117-R від іспанського "Ministerio de Ciencia, Universidades e Investigación" та іспанського"Agencia" Estatal de Investigación» (включає кошти ЄС FEDER). Регіональний уряд Каталонії вважає дослідницьку групу Університету Барселони видатною (консолідований номер групи №2017 SGR 1497), який не надає жодного конкретного фінансування на реагенти чи оплату послуг чи зборів за відкритий доступ).

Заява інституційної ревізійної ради: не застосовується.

Заява про інформовану згоду: не застосовується.

Заява про доступність даних: дані в таблиці 1 можна отримати безпосередньо з https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+receptor (дата доступу: 12 квітня 2021 р.).

Конфлікт інтересів: Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів. Спонсори не брали участі в плануванні дослідження; у зборі, аналізі чи інтерпретації даних; у написанні рукопису або в рішенні опублікувати результати.

Список літератури

1. Лю, Б.; Тешемахер, А.Г.; Каспаров, С. Астроглія як клітинна мішень для нейропротекції та лікування нервово-психічних розладів. Глія 2017, 65, 1205–1226. [CrossRef] [PubMed]

2. Квон, Г. С.; Ко, С.-Х. Нейрозапалення при нейродегенеративних розладах: роль мікроглії та астроцитів. Transl.Neurodegener. 2020, 9, 1–12. [CrossRef]

3. Діпатре, PL; Гелман, Б. Б. Активація мікрогліальних клітин при старінні та хворобі Альцгеймера: частковий зв'язок із нейрофібрилярним клубком у гіпокампі. J. Neuropathol. Exp. Нейрол. 1997, 56, 143–149. [CrossRef] [PubMed]

4. Роджерс, Дж.; Любер-Народ, Я.; Стирол, SD; Civin, WH Експресія асоційованих з імунною системою антигенів клітинами центральної нервової системи людини: зв'язок з патологією хвороби Альцгеймера. нейробіол. Старіння 1988, 9, 339–349. [CrossRef]

5. Стрейт, В. Дж.; Спаркс, Д. Л. Активація мікроглії в мозку людей із захворюваннями серця та гіперхолестеринемією кроликів. Дж. мол. Мед. 1997, 75, 130–138. [CrossRef]6. Гребер, М.Б.; Лі, В.; Родрігес, М. Л. Роль мікроглії у запаленні ЦНС. FEBS Lett. 2011, 585, 3798–3805. [CrossRef][PubMed]

7. Мадоре К.; Інь, З.; Лейбовіц, Дж.; Бутовський, О. Мікроглія, Стрес у стилі життя та нейродегенерація. Імунітет 2020, 52, 222–240 [CrossRef] [PubMed]

8. Германн, Дж.; Боннеко, П.; Міядзава, Т.; Ошліс, У.; Дукс, Е.; Хоссман, К.-А.; Kreutzberg, G. Мікрогліальна реакція в гіпокампі після глобальної ішемії: імуноелектронна мікроскопія. Acta Neuropathol. 1992, 84, 588–595. [CrossRef]

9. Хікман, С.; Іззі, С.; Сен, П.; Морсетт, Л.; Ель Хурі, Дж. Мікроглія в нейродегенерації. Нац. Неврологія. 2018, 21, 1359–1369.[CrossRef]

10. Баррон К. Д. Мікрогліальна клітина. Історичний огляд. Дж. Нейрол. наук. 1995, 134, 57–68. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com