Мікрогліальні аденозинові рецептори: від попереднього кондиціонування до модуляції балансу M1/M2 в активованих клітинах. Частина 1

Анотація:

Виживання нейронів залежить від глії, тобто від астрогліальної та мікрогліальної підтримки. Нейрони гинуть, а мікроглія активується не лише при нейродегенеративних захворюваннях, але й при фізіологічному старінні.

Гліальні клітини є важливою опорною клітиною в мозку, і протягом багатьох років вважалося, що вони лише підтримують і підтримують функцію нейронів. Проте дослідження останніх років показали, що гліальні клітини відіграють дуже важливу роль у мозку та тісно пов’язані з різноманітними неврологічними функціями, включаючи їхній вплив на пам’ять.

Гліальні клітини можуть виробляти різноманітні нейротрансмітери та нейротрофічні речовини, які можуть прямо чи опосередковано впливати на активність нейронів і мережеві зв’язки. Останні дослідження показують, що гліальні клітини також відіграють дуже важливу роль у формуванні та зберіганні довгострокової пам’яті.

Нещодавнє дослідження показує, що гліальні клітини можуть вивільняти нейромедіатор під назвою D-серин, який може зв’язуватися з рецепторами глутамату, сприяючи з’єднанню та передачі інформації між нейронами. Крім того, гліальні клітини можуть модулювати синаптичну пластичність, виробляти довгострокові зміни в процесах навчання та пам’яті та формувати сліди тривалого зберігання в мозку.

Крім того, гліальні клітини також можуть підтримувати чистоту та стабільність нервового середовища, видаляючи метаболічні відходи та токсичні речовини, що виробляються нейронами в мозку. Це також сприяє хорошому розвитку і нормальній роботі неврологічних функцій мозку.

Тому гліальні клітини тісно пов’язані з пам’яттю, і вони можуть впливати на функцію пам’яті мозку кількома шляхами. Хоча гліальні клітини ігнорувалися в минулих дослідженнях протягом багатьох років, люди поступово усвідомили їх важливість, що має велике значення для поглибленого розуміння функції мозку та лікування захворювань.

Тому ми повинні активно приділяти увагу ролі та впливу гліальних клітин у мозку, поважати результати наукових досліджень та осягати нові науково-технічні розробки та методи лікування, щоб людський мозок міг працювати в більш досконалому та здоровому стані. стан. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Натисніть «Знай 10 способів покращити пам’ять».

Активована мікроглія, яку колись вважали шкідливою, виявляє два основні фенотипи: прозапальний або М1, і нейропротекторний або М2. Коли відбувається нейрозапалення, тобто мікрогліяактивація, важливо досягти хорошого балансу M1/M2, тобто в якийсь момент мікроглія M1 повинна бути зміщена в клітини M2, щоб перешкоджати хронічному запаленню та забезпечити виживання нейронів.

G-протеїн-зв'язані рецептори загалом і рецептори аденозину зокрема є потенційними мішенями для збільшення кількості клітин M2. У цій статті описуються механізми, що лежать в основі активації мікроглії, і аналізується, чи можуть ці клітини, які зазнали першого пошкодження, бути готовими до попередньої підготовки, щоб краще реагувати на вплив більш шкідливих подій. Рецептори аденозину важливі через їх участь у прекондиціонуванні.

Вони також можуть бути надмірно експресовані в активованих мікрогліальних клітинах. Тут обговорюється потенціал рецепторів аденозину та комплексів, утворених рецепторами аденозину та канабіноїдами, як терапевтичних мішеней для забезпечення нейропротекції, опосередкованої мікроглією.
Ключові слова: нейродегенерація; старіння; Хвороба Паркінсона; Хвороба Альцгеймера; нейропротекція; виживання нейронів; канабіноїди; рецепторні гетеромери.

1. Введення

Гліальні клітини є ключовими гравцями у функціонуванні центральної нервової системи (ЦНС). Астроцити більше стурбовані задоволенням енергетичних і структурних потреб нейронів, тоді як мікроглія виконує функцію спостереження, яка головним чином полягає у збереженні нейронів від шкідливих подій, а також в усуненні клітинні залишки шляхом фагоцитозу. Астроцити є клітинною мішенню для нейропротекції [1, 2], однак у центрі уваги цього огляду — мікроглія. Мікроглія вважається імунними клітинами, які знаходяться в центральній нервовій системі (ЦНС).

Активація мікроглії відбувається під час розвитку нервової системи, у здоровому мозку та за різних обставин, від церебральної гіпоксії/ішемії до областей загибелі нейронів при нейродегенеративних захворюваннях. Експерименти на посмертних зразках людей показують маркери активації мікроглії в здоровому мозку, тобто в осіб без клінічних неврологічних симптомів. [3–5].

При ішемічному інсульті функція активованої мікроглії доповнюється активованими макрофагами, що проникають із крові. У разі, зокрема, епілепсії або нейродегенеративних захворювань, макрофаги не відіграють істотної ролі, за винятком випадків порушення функції гематоенцефалічного бар’єру. У всіх цих випадках активація мікроглії/макрофагів вважається нейрозапаленням. Деякі автори вважають за краще говорити про активацію мікроглії і, зрештою, про псевдозапалення [6], оскільки активація мікроглії не обов’язково пов’язана з будь-якою патологією; наприклад, мозок, що розвивається, не вважається запаленим.

Слід зазначити, що є докази активації мікроглії як наслідку стресу способу життя [7]. В одній із перших робіт про ішемію та мікроглію описано в гіпокампі, як активована мікроглія фагоцитує дегенеруючі нейрони та експресує антигени головного комплексу гістосумісності MHC-II. [8].

У той час як гостра травматична подія або інсульт можуть спричинити активацію мікроглії, активована мікроглія була виявлена ​​в мозку або пацієнтів, які страждають від нейродегенеративних захворювань [9], серед інших, від хвороби Паркінсона (ХП) [10,11], хвороби Альцгеймера (AD) [12–14] та хвороба Хантінгтона [15,16]. Вивчення точної ролі мікроглії в цих захворюваннях є проблемою, яка підвищила обізнаність про потенціал цих клітин, оскільки вони можуть представляти два основних фенотипи, відомі як M1 і M2, перший є прозапальним, а другий нейропротекторним [2].

Золотим стандартом у цій галузі було б знайти спосіб перетворити мікроглію М1 на М2 з кінцевою метою уповільнення прогресування нейродегенеративних захворювань [17]. Мікрогліяактивацію спочатку оцінювали за фагоцитарною здатністю, імунохімічними дослідженнями та шляхом визначення вивільнення прозапальних цитокінів. За останні два десятиліття були включені нові інструменти для характеристики мікрогліального фенотипу (M1, M2 і проміжних фенотипів) на молекулярному рівні. Ці нові інструменти в основному враховують експресію білків, присутність яких у великій кількості в одному фенотипі та дефіцитна в іншому (див. [18]).

Наразі вони відомі як маркери M1 або M2, і значна кількість із них була ідентифікована за допомогою комерційних спеціальних антитіл, які вже доступні для виявлення експресії навіть у природних джерелах (таких як зрізи мозку).

Виникли суперечки щодо поляризації активованої мікроглії, що навіть призвело до заперечення існування клітин M1 і M2. [19]. Було припущено, що фенотип активованих макрофагів і мікроглії складається з репертуару клітин із функціями та маркерами, що збігаються [20]. Однак номенклатура M1/M2 була і сьогодні є основоположною в дослідницьких областях як макрофагів, так і мікроглії. Слід зазначити, що макрофаги або мікроглію M2 можна додатково розділити на 2a, 2b, 2c і 2d (див. [21–26] для огляду).

Як приклад, нещодавній звіт показує, що трансплантація M2-викривленої мікроглії, отриманої під час лікування інтерлейкіном-4, призвела до помітного відновлення рухової функції на моделі травми спинного мозку (SCI). Автори зробили висновок: «Наші результати показали, що мікроглія M2, отримана шляхом стимуляції IL-4, може бути перспективним кандидатом для терапії клітинною трансплантацією для SCI» [27].

Рецептори, пов'язані з G-білком (GPCR), модулюють події активації в мікроглії. У цьому огляді ми вибрали підродину GPCR, а саме рецептори аденозину (AR), оскільки вони є важливими учасниками функції мікроглії та оскільки існують препарати, спрямовані на AR, які нещодавно були схвалені для терапії нейродегенеративних захворювань (див. нижче).

2. Пуринергічні Р1 і Р2 рецептори

Пуринергічні нерви були відкриті покійним професором Джеффрі Бернстоком, справді надихаючим вченим [28–30]. Пуриновий нуклеотид, АТФ, може вивільнятися різними клітинами нервової системи (див. [31]); однак у деяких нейронах він може зберігатися у везикулах і вивільнятися при стимулі (див. історичну перспективу в [32]).

Окрім дії як нейромедіатора, АТФ, що виділяється у позаклітинне середовище, здійснює різноманітні дії в кожній системі людського організму. Ці дії опосередковуються так званими пуринергічними рецепторами Р2, які розташовані на поверхні клітини, що відповідає.

Існує два типи рецепторів P2: ті, які є ліганд-керованими іонними каналами, які утворюються гомотримерами або гетеротримерами семи різних субодиниць, виявлених на даний момент (P2X1 до P2X7) [33], і GPCR, відомі як P2Y, з восьми членів [34]. Практично будь-яка клітина в організмі людини, наприклад, у нирках [35] або в легенях [36], має один або більше ніж один із цих рецепторів.

Ця стаття зосереджена не на Р2, а на Р1 (або аденозинових) рецепторах, які розпізнають похідну нуклеозиду, аденозин, що утворюється після позаклітинної деградації АТФ. Аладенозинові рецептори експресуються в мозку людини, але на різних рівнях залежно від конкретної області (таблиця 1). Цікаво, що експресія транскриптів мРНК для всіх типів рецепторів аденозину підвищена в базальних гангліях.

Позаклітинний АТФ розкладається ектонуклеотидазами з утворенням АМФ, який є субстратом екто{0}}нуклеотидази (CD73), продуктом реакції якої є аденозин (позаклітинний). Внутрішньоклітинний аденозин бере участь у багатьох метаболічних процесах. Дійсно, аденозин може вивільнятися з клітин у позаклітинне середовище і, відповідно, поглинатися для, зрештою, ресинтезу АТФ за допомогою анаболічних шляхів.

Існує також можливість перетворювати позаклітинний аденозин у позаклітинний інозин за допомогою екто-аденозиндезамінази [37–42]. З одного боку, аденозин діє на рецептори Р1, розташовані в нейронах, але не виділяється через синаптичні везикули; тому він вважається не нейромедіатором, а нейромодулятором. З іншого боку, рецептори Р1 експресуються практично у всіх клітинах людського тіла, включаючи мікроглію.

Р1 або рецептори аденозину належать до суперсімейства G-білкових рецепторів (GPCR). Наразі виявлено чотири: A1, A2A, A2B і A3. A1 і A3 з’єднуються з Gi, таким чином інактивуючи аденілатциклазу та знижуючи внутрішньоклітинні рівні цАМФ. A2A і A2B з’єднуються з Gs, таким чином активуючи аденілатциклазу та підвищуючи внутрішньоклітинні рівні cAMP.

Таким чином, активація рецептора аденозину (AR) регулює активність протеїнкінази A (PKA). Крім того, PKC може бути активована за допомогою внутрішньоклітинної мобілізації кальцію, опосередкованої рецептором A2B [43–45], і інші шляхи також можуть бути порушені, наприклад, шлях мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK). Нарешті, на потоки іонів по-різному впливає аденозин, що діє на АР [46].

Слід зазначити, що GPCR можуть взаємодіяти, що призводить до гетеромерів, функція яких відрізняється від функції взаємодіючих рецепторів [47]. Є кілька прикладів гетеромерів, утворених AR; вони можуть взаємодіяти один з одним, наприклад, утворюючи комплекси A1-A2A та [48–51] A2A-A2B [52,53], або з іншими членами надродини GPCR, наприклад, утворюючи A2A-CB1 або комплекси A2A-CB2 [54–56].

Існують переконливі докази актуальності AR-вмісних гетеромерів для модуляції мікрогліяактивації та як терапевтичних мішеней для боротьби з нейродегенеративними захворюваннями [57].

Гомеостаз мітохондрій у нейронах є ключовим фактором запобігання нейродегенерації [58]. Незважаючи на те, що вважається, що GPCR діють у відповідь на позаклітинні стимули, їх також можна знайти в мітохондріях [59–61], де вони можуть брати участь у контролі окислювального навантаження та продуктивності мітохондрій.

Майбутнє покаже, чи можуть GPCR у нейронах та/або гліальних мітохондріях бути терапевтичними мішенями для боротьби з нейродегенеративними захворюваннями. Цікаво, що ризик нейродегенеративних захворювань знижується після вживання природних антагоністів аденозинових рецепторів, а саме теофіліну (чай) і кофеїну (кава та кола) [62–77].

For more information:1950477648nn@gmail.com