Екзосоми мезенхімальних стовбурових/стромальних клітин, частина 1

Будь ласка зв'яжітьсяoscar.xiao@wecistanche.comдля отримання додаткової інформації

Анотація:Екзосоми — це везикули нанорозміру, які служать посередниками для міжклітинної комунікації. Завдяки своїм унікальним композиціям нуклеїнових кислот, білків і ліпідів, які відображають характеристики клітин-продуцентів, екзосоми можна використовувати як безклітинні терапевтичні засоби. Серед екзосом, отриманих з різного клітинного походження, екзосоми, отримані з мезенхімальних стовбурових клітин (MSC-екзосоми), привернули велику увагу завдяки своїм імуномодулюючим і регенеративним функціям. Дійсно, багато досліджень показали протизапальну, антистарільну та ранозагоювальну дію MSC-екзосом на різних моделях in vitro та in vivo. Крім того, нещодавні досягнення в галузі біології екзосом дозволили розробити конкретні рекомендації та методи контролю якості, що в кінцевому підсумку призведе до клінічного застосування екзосом. У цьому огляді висвітлюються нещодавні дослідження, які досліджують терапевтичний потенціал екзосом MSC і відповідний спосіб дії при шкірних захворюваннях, а також заходи контролю якості, необхідні для розробки терапевтичних засобів, отриманих з екзосом.

Натисніть тут, щоб дізнатися більше

Ключові слова:проти старіння; протизапальну; ріст волосся; імуномодуляція; мезенхімальні стовбурові клітини (МСК); МСК-екзосоми; шкірний бар'єр; терапевтичні засоби; регенеративна естетика; загоєння ран

1. Введення

Відкриття позаклітинних везикул (EV) або екзосом сягає 1940-х років, і ці крихітні везикули довгий час ігнорувалися як клітинне сміттєзвалище [1-3]. Вони почали привертати значну увагу лише в середині-2000 років після повторного відкриття екзосом як месенджерів для міжклітинного зв’язку [1,4-6]. Без перебільшення можна сказати, що ми знаходимося на зорі ери екзосом. У 2018 і 2019 роках щорічно в PubMed з’являлося більше трьох тисяч публікацій про електромобілі або екзосоми та пов’язані з ними теми[1].екстракт цистанки трубчастоїГонка за комерціалізацією терапії на основі екзосом уже почалася [7-10]. Чотири найкращі стартапи екзосомних компаній, Codiak Biosciences, Exosome Diagnostics, Evox Therapeutics і ExoCoBio, отримали приблизно 386,2 мільйона доларів інвесторського фінансування [8]. Крім того, було укладено кілька великих угод між стартапами екзосом і великими фармацевтичними компаніями [10].

Екзосоми - це нанорозмірні позаклітинні везикули (EV), які виділяють майже всі еукаріотичні клітини [11]. Загалом їх розмір коливається від 30 нМ до 200 нМ. Дві інші субпопуляції EV — це мікровезикули (100-1000 нМ) і апоптотичні тільця (500-2000 нМ)[12-14]. Екзосоми, отримані зі стовбурових клітин, мають привабливий терапевтичний потенціал у кількох аспектах [15]. Встановлено, що спосіб дії (MoA) терапевтичних ефектів стовбурових клітин полягає в основному в паракринних ефектах, опосередкованих секретованими факторами стовбурових клітин [6,16]. Серед частин секретома стовбурових клітин екзосоми, як повідомляється, відіграють головну роль у паракринних ефектах [16-18]. Мезенхімальні стовбурові/стромальні клітини (МСК) є найбільш переважним джерелом терапевтичних екзосом, оскільки МСК самі по собі є безпечними на основі величезної кількості клінічних даних за останнє десятиліття [15]. Крім того, отримані з MSC екзосоми (MSC-екзосоми) можна стерилізувати шляхом фільтрації та виробляти як готовий продукт, тоді як самі MSC не можуть. Крім того, МСК-екзосоми вважаються вільними від проблем безпеки в контексті клітинної терапії, таких як пухлиногенний потенціал при введенні клітин [19,20].Cistanche tubulosa відгукиДійсно, MSC-екзосоми були застосовані як альтернатива MSC для нових безклітинних терапевтичних стратегій у різноманітних моделях захворювань, включаючи неврологічні, серцево-судинні, імунні, ниркові, опорно-рухові захворювання, захворювання печінки, органів дихання, очей та шкіри, а також рак. [15,17,19,21,22].

2. МСК як джерела екзосом

МСК мають як здатність до самовідновлення (тобто вони самі можуть генерувати більше МСК), так і потенціал диференціації (в інші типи клітин) [23]. МСК можна отримати з ряду тканин і рідин організму, таких як жирова тканина, кістковий мозок (КМ), пульпа зуба, синовіальна рідина (SF), амніотична рідина (AF), плацента (PL), пуповина (UC), пуповинної крові (UCB), і желе Wharton (WJ) [24]. МСК також можуть бути отримані з ембріональних стовбурових клітин (ESC) або індукованих плюрипотентних стовбурових клітин (iPSC) [25-27]. МСК, залежно від свого походження, здатні диференціюватися в різні типи клітин, включаючи адипоцити, хондроцити, остеобласти та міоцити [28]. Крім того, МСК мають імуномодулюючі властивості для регулювання різних клітин, які беруть участь в імунних відповідях, таких як дендритні клітини (ДК), лімфоцити, макрофаги, тучні клітини, нейтрофіли та природні клітини-кілери (NK) [24]. На цій основі протягом останніх десятиліть МСК висвітлювалися як потужні клітинні терапевтичні засоби для різних захворювань.

Cistanche cam проти старіння

У повідомлених доклінічних дослідженнях MSC-екзосом, MSC були виділені з різних тканин/клітин у такому порядку: BM (51 відсоток), тканини пуповини/плаценти (23 відсотки), жирова тканина (13 відсотків), отримані з ESC або iPSC. (8 відсотків) та інші (5 відсотків)[29]. Оскільки характеристики та функціональність МСК залежать від їх походження, очевидно, що екзосоми МСК відрізняються залежно від походження МСК. Проте порівняльні дослідження MSC-екзосом за їх тканинним походженням все ще обмежені, і лише кілька звітів порівнюють різні MSC-екзосоми в одному дослідженні (таблиця 1)[30-35]:(1)жирова тканина людини- похідні MSC(ASC)-екзосоми показали вищу активність неприлізину, ферменту, що розкладає амілоїдний (A)пептид, у мозку, аніж MSC (BM-MSC) людського мозку, що свідчить про терапевтичну значущість ASC-екзосом у хворобі Альцгеймера [30]; (2) людські BM-MSC-EV та Wharton'sjelly MSC(WJ-MSC)-EV зменшували проліферацію клітин та індукували апоптоз, тоді як ASC-EV збільшували проліферацію клітин і не мали апоптотичного ефекту в клітинах гліобластоми U87MG [31]. ]. Проте вплив МСК-екзосом на ракові клітини суперечливий [36]. Наприклад, повідомляється, що ASC-екзосоми мають протиракову дію на рак передміхурової залози як in vitro, так і in vivo[37]; (3) екзосоми MSC(MSC) і BM-MSC-екзосоми менструальної рідини людини сприяли росту нейритів як у кортикальних і сенсорних нейронах, тоді як MSC-екзосоми хоріона людини та UC-MSC-екзосоми ні.cistanche ВеликобританіяЦе свідчить про те, що відповідний вибір джерел МСК може бути суттєвим для лікування нейродегенеративних захворювань [32]; (4)екзосоми МСК (МСК) людини і екзосоми МСК (SM-MSC) синовіальної мембрани, обидва послаблюють остеоартрит (ОА) у мишачій моделі, але MSC-екзосоми мали кращий терапевтичний ефект порівняно з SM-MSC-екзосомами [33]; (5) дослідження, що порівнювало

собачі MSC повідомили, що BM-MSC вивільняють більш високий рівень секретома, включаючи екзосоми, ніж ASC [34]; і (6) МСК амніотичної рідини людини (AF-MSC) вивільняють більшу кількість екзосом, ніж BM-MSC [35]. Однак важко безпосередньо порівняти результати між наведеними вище дослідженнями, оскільки вони не проводилися за допомогою порівнянних процесів або методів ізоляції, характеристики та оцінки ефективності екзосом. Крім того, серйозною проблемою залишаються відмінності від різних донорів або методів підготовки МСК [38,39]. Тим не менш, припускають, що MSC-екзосоми можуть проявляти різні властивості та ефективність залежно від походження MSC. Тому біологічні відмінності, такі як походження МСК та ефективність їх екзосом, слід враховувати для конкретних клінічних застосувань.

3. Контроль якості EV для розробки терапевтичних EV

Для розробки терапевтичних засобів на основі EV важливо виробляти електромобілі клінічного класу з відповідним процесом належної виробничої практики (GMP) і контролем якості (QC) [40-42]. Належний контроль якості також важливий для відтворюваних досліджень в академічних умовах. Нещодавно Міжнародне товариство позаклітинних везикул (ISEV) запропонувало серію Мінімальної інформації для досліджень позаклітинних везикул (MISEV), завершену як MISEV2018 [43-45]. Міністерство безпеки харчових продуктів і ліків Кореї (MFDS) опублікувало першу в світі настанову щодо продуктів EV терапії під назвою «Рекомендації щодо якості, неклінічної та клінічної оцінки продуктів для терапії позаклітинних везикул» [46. Як показано в таблиці 2, більшість критеріїв у цих настановах подібні [1] і вже застосовувалися в налаштуваннях GMP [42, A7, 48]. Звичайні критерії контролю якості включають визначення кількості, розміру, ідентичності та чистоти електромобілів.

Оскільки ці методи не можуть відрізнити EV від не-EV частинок, рекомендується порівнювати результати цих методів з результатами TEM, AFM або інших мікроскопічних спостережень.2 Також рекомендується порівнювати результати методів кількісного визначення, таких як кількісне визначення білка. Скорочення: AF4, розсіювання світла під різними кутами в поєднанні з фракціонуванням поля-потоку асиметричного потоку; АСМ, атомно-силова мікроскопія; DLS, динамічне розсіювання світла; FCM, проточна цитометрія; FCS, флуоресцентна кореляційна спектроскопія; ISEV, Міжнародне товариство позаклітинних везикул; LAL, Limulus amebocyte lysate; MoA, спосіб дії; MFDS, Міністерство безпеки харчових продуктів і ліків; NTA, аналіз відстеження наночастинок; RPS, резистивне вимірювання імпульсу; WB, Вестерн-блот.

3.1.Кількість і розмір EV

І рекомендації MISEV2018, і MFDS рекомендують використовувати принаймні два різні методи для визначення кількості електромобілів [45,46]. Кількісного визначення EV можна досягти шляхом вимірювання загальної кількості білків, ліпідів або РНК, оскільки EV складаються з усіх цих молекул. Однак ці методи не дають інформації про кількість частинок EV. Для вимірювання кількості та розміру частинок доступно кілька методів, у тому числі аналіз відстеження наночастинок (NTA), резистивний імпульсний датчик (RPS) і динамічне розсіювання світла (DLS). Найпоширенішим методом є NTA [42, 47-53]. NTA визначає кількість і розмір частинок шляхом відстеження броунівського руху окремих частинок у водному розчині [54]. Однак NTA страждає від низької роздільної здатності полідисперсних зразків і високих варіацій, таких як варіації між пристроями, між аналізами, а також внутрішньо- та міжіндивідуальні варіації [55-57]. Крім того, NTA не відрізняє EV від інших наночастинок, таких як білкові агрегати.cistanche wirkungНещодавно були представлені інструменти для флуоресцентного NTA для виявлення флуоресцентно мічених EV зі специфічними антитілами [58]. Однак кількісна оцінка електромобілів залишається надзвичайно складною. Нові технології та інструменти впроваджувалися щороку, особливо під час конференції ISEV, такі як нанопотокова цитометрія 59,60], пряма стохастична оптична реконструкційна мікроскопія [61], ExoCounter з технологією оптичного диска [62] та проточна цитометрія з зображенням [63] . Хоча розробка повністю сумісних із GMP інструментів займе деякий час, очікується, що великі кроки вперед у методології кількісного визначення електромобілів призведуть до подолання поточних перешкод у найближчому майбутньому.

3.2. EV Ідентичність

Повідомлялося, що різноманітні білки пов’язані з EV, особливо екзосоми, включаючи тетраспаніни (CD9, CD63 і CD81), анексини, флотиллін і ALG-2-взаємодіючий білок X (Alix), а також ген 101 схильності до пухлин (TSG101) білок [45,64]. Такі білки, як CD9, CD63, CD81, TSG101 і Alix, рекомендуються як специфічні маркери для екзосом, оскільки відомо, що вони значно збагачені екзосомами порівняно з вихідними клітинами [45, 64-66]. Крім того, оскільки Alix і TSG101 беруть участь у формуванні мультивезикулярних тілець (MVB), присутність цих білків є важливою для підтримки ендоцитного походження екзосом |43,45,64]. Для КЯ рекомендуються принаймні напівкількісні методи виявлення цих білків в екзосомах [46]. Імуноферментний аналіз (ELISA) і проточний цитометричний аналіз підходять як для установ, що відповідають GMP, так і для загальних академічних лабораторій. Хоча вестерн-блоттинг широко використовується в академічних лабораторіях, цей метод обмежений відсутністю відповідної кількісної оцінки та валідації методу [67].

3.3.EV Чистота

Чистота електромобілів також є критичним критерієм контролю якості. Простим методом моніторингу чистоти EV є визначення співвідношення частинок до білків, білків до ліпідів або РНК до частинок [45]. Відсутність внутрішньоклітинних білків, таких як гістони, ламін A/C, GRP94 (тобто HSP90B1), GM130 (тобто GOLGA2) і цитохром C (тобто CYC1), є ще одним важливим критерієм для визначення чистоти EVsorexosomes, оскільки ці білки не збагачуються екзосомами через їх сувору клітинну локалізацію [43,45]. Домішки з процесу культивування клітин, включаючи антибіотики та сироватку, також слід аналізувати для моніторингу видалення потенційно небезпечних речовин [46]. Щоб забезпечити відтворюваність, кожну партію електромобілів необхідно кваліфікувати за допомогою звичайного контролю якості перед використанням для терапевтичних цілей або функціональних аналізів, навіть в академічних лабораторіях.

3.4.Аналіз потенції

Аналіз ефективності є найважливішим критерієм OC для прогнозування ефективності EV in vivo. Регуляторні органи, такі як Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA), рекомендують використовувати відповідні тести ефективності для продуктів клітинної та генної терапії [68]. Рекомендації MISEV2018 і MFDS також рекомендують включити аналізи ефективності для EV QC [45,46]. Ефективність визначається як «специфічна здатність або здатність продукту, що підтверджується відповідними лабораторними тестами або належним чином контрольованими клінічними даними, отриманими в результаті введення продукту в призначений спосіб, впливати на певний результат» [68]. Повідомлялося, що багато біологічних і біохімічних аналізів демонструють ефективність EV або екзосом [69,70]. Оскільки кількісне визначення EVs залишається складним завданням, створення відповідного аналізу ефективності було б безцінним інструментом для моніторингу узгодженості від партії до партії та визначення дози EVs [71]. Незважаючи на те, що ідеальні аналізи ефективності повинні представляти MoA, важко встановити відповідний аналіз активності за допомогою окремих біохімічних або ізольованих клітинних аналізів через труднощі в ідентифікації окремих біоактивних речовин у складному вантажі електромобілів. Наприклад, важко імітувати складні імунні відповіді in vivo за допомогою клітинних аналізів in vitro [70-73].

4. Протизапальна та імуномодуляція MSC-екзосомами

Імунні клітини виділяють розчинні фактори, такі як цитокіни запалення та медіатори, які можуть сприяти розвитку запалення [74,75]. Зокрема, прозапальні цитокіни, включаючи фактор некрозу пухлин (TNF)-x, інтерлейкін (IL)-6 та IL-1, головним чином виробляються активованими макрофагами. Ці цитокіни відіграють важливу роль у посиленні запальних реакцій, таких як активація макрофагів і рекрутування додаткових імунних клітин [74,75]. Навпаки, протизапальні цитокіни виробляються регуляторними Т-клітинами (Tregs), хелперними Т-клітинами (Th)2, альтернативно активованими макрофагами та моноцитами, які контролюють запальні реакції та імунітет 75,76]. Основні протизапальні цитокіни включають агоніст рецептора lL-1 (lL-1RA), lL-4, IL-10 і трансформуючий фактор росту (TGF)- [76].біофлавоноїди цитрусовихЦі цитокіни пригнічують відповіді Th1l і продукцію прозапальних цитокінів [76].

Запалення є механізмом вродженого імунітету у відповідь на шкідливі подразники, включаючи патогени, пошкоджені клітини або подразники, і зазвичай проявляється у вигляді жару, болю, почервоніння, набряку та втрати функції [77]. Неконтрольовані хронічні запальні реакції пов’язані з різноманітними запальними захворюваннями, такими як алергія, астма, аутоімунні захворювання, запальні захворювання кишечника (IBD), ОА, атеросклероз і гепатит [77-79]. Крім того, зараз багато вчених вважають запалення основною причиною більшості хронічних захворювань, таких як інфаркти, інсульти, діабет 2 типу, хвороба Альцгеймера і навіть рак [80,81]. Тому регуляція запалення є важливою терапевтичною мішенню для лікування запальних захворювань. Було продемонстровано, що МСК мають властивість внутрішньої імуносупресивної здатності полегшувати запалення та імунну відповідь [82]. МСК-екзосоми можуть бути чудовою альтернативою клітинній терапії МСК, оскільки МСК-екзосоми мають схожі біологічні функції з вихідними клітинами, але вони більш стабільні та мають нижчу імуногенність порівняно з клітинами, що утворюються [83]. Фактично, багато повідомлялося про протизапальну та імуномодулюючу функції МСК-екзосом (табл. 3) [21, 84-151].

4.1. Поляризація макрофагів

Існує накопичення доказів того, що MSC-екзосоми сприяють поляризації макрофагів від M1 до M2. Макрофаги Ml характеризуються експресією широкого спектру прозапальних цитокінів і хемокінів, таких як IL-1, IL-12 і TNF-. Навпаки, фенотип макрофагів М2 індукується цитокінами Th2 і призводить до секреції протизапальних факторів, таких як IL-10 і TGF-, і маркерів М2, таких як IL-1RA, CD163, і хемокін 22 мотиву CC (CCL22)[152]. Повідомлялося, що екзосоми BM-MSC людини та екзосоми MSC кісткового мозку щелепи (JM-MSC) сприяють загоєнню шкірних ран [86] і полегшують бронхолегеневу дисплазію (БЛД)[86] через поляризація макрофага М2. МіР-223, що міститься в екзосомах, полегшує запалення та прискорює загоєння ран шляхом індукції поляризації М2 макрофага. Спільне культивування з BM-MSC-екзосомами підвищувало експресію miR-223 і знижувало експресію білка PBX/knotted homeobox 1 (PKNOX1), важливого регулятора поляризації макрофагів, у макрофагах, виділених з мононуклеарних клітин периферичної крові ( PBMC). Крім того, після спільного культивування з BM-MSC-екзосомами кількість CD206-позитивних макрофагів була підвищена, а інгібітори miR-223 скасували це підвищення [85]. У моделі миші з дієтою з високим вмістом жиру (HFD) дефіцит miR-223 посилив інфільтрацію макрофага M1 і збільшив продукцію прозапальних цитокінів, але знизив M2-асоційовані біомаркери, включаючи рецептор, що активується проліфератором пероксисом (PPARy) та аргінази 1 (ARG1)[153]. Інше дослідження показало, що екзосоми UC-MSC людини також сприяють активації макрофагів M2 і регулюють загоєння шкірних ран при діабеті [87]. Порівняно з тими з некондиціонованих UC-MSC, екзосоми з LPS-прекондиціонованих UC-MSC містили високий рівень let-7b, зменшували запалення та сприяли інтенсивнішому загоєнню ран. UC-MSC-екзосоми знижували кількість білків toll-подібного рецептора 4 (TLR4) і фосфо (p)-p65 незалежно від попереднього кондиціонування LPS. Після обробки LPS-прекондиціонованих UC-MSC-екзосом, ARG1, маркер макрофагів M2, був збільшений, а індуцибельна синтаза оксиду азоту (iNOS), маркер макрофагів M1, була знижена [88]. Let-7b націлений на TLR4, активація якого призводить до активації ядерного фактора-kB(NF-kB). Крім того, let-7b знижує експресію циклооксигенази-2(COX{ {77}}) і білки цикліну D1 [154]. Було виявлено, що UC-MSC-екзосоми пригнічують запалення та сприяють загоєнню ран, індукуючи секрецію цитокінів з макрофагів M2 у щурів із сильним запаленням шкіри, спричиненим опіками, шляхом зниження експресії TLR4, NF-KB та p-p65 [89]. Вищий рівень miR-181c спостерігався в екзосомах UC-MSC порівняно з екзосомами дермальних фібробластів людини (HDF). Рівень експресії miR-181c знижувався внаслідок опікової травми та підвищувався після обробки UC-MSC-екзосом у шкірній рані. Крім того, лікування UC-MSC-екзосомами зменшувало експресію TNF- та IL-1 і підвищувало експресію IL-10. Ці ефекти були посилені екзосомами, отриманими з miR-181c-надекспресованих UC-MSC [88]. В експерименті, проведеному на астроцитах миші, рівень експресії miR-181c був знижений LPS, лігандом рецептора TLR4. Надмірна експресія miR-181c збільшує секрецію IL-10, індуковану LPS[155]. У первинній мікроглії киснево-глюкозна депривація (OGD) посилювала регуляцію TLR4, тоді як miR-181c змінювала цю регуляцію. MiR-181c також знижує регуляцію NF-kB і прозапальних цитокінів, таких як TNF-, IL-1 та iNOS, індукованих OGD[156]. Крім того, виявлено, що МСК-екзосоми людини індукують поляризацію М2 макрофага, що підтверджується збільшенням співвідношення ARG1/iNOS, що призводить до купірування запалення в діабетичній шкірній рані [89].

Крім того, екзосоми, отримані з різних МСК, також відіграють важливу роль у сприянні активації макрофагів М2 при інших запальних захворюваннях, а також шкірних ранах. Було виявлено, що BM-MSC-екзосоми миші знімають запалення при атеросклерозі через поляризацію макрофагів M2 in vivo через шлях let-7/групи високої мобільності AT-Hook 2(HMGA2)/NF-kB [90]. Збагачення родини let-7 було виявлено в BM-MSC-екзосомах, і лікування BM-MSC-екзосомами підвищувало рівень let-7 у ApoE-/-мишей [90]. Zhao et al. виявили, що мишачі BM-MSC-екзосоми також послаблюють ішемічно-реперфузійне (IR) міокардіальне ушкодження через поляризацію макрофагів у бік фенотипів M2 (iNOS-CD206 плюс) і збільшення IL-10 і ARG1, які регулюються miR-182, націлений на TLR4[91]. Повідомлялося, що екзосоми BM-MSC людини знижують індукований декстраном сульфат натрію (DSS) IBD у мишей через поляризацію макрофагів M2b металотіонеїн-2 (MT2A)-залежним способом [92]. Інший звіт показав, що ESC-екзосоми миші покращують кардіоміопатію шляхом збільшення макрофагів М2 та вивільнення IL-10 [157]. Крім того, повідомлялося, що ASC-екзосоми щурів полегшували інфаркт міокарда, сприяючи поляризації макрофагів M2, яка регулюється збільшенням сфінгозин-1-фосфатного рецептора 1 (S1PR1)[93]. Важливість осі сфінгозин 1-фосфату (S1P)/сфінгозинкінази 1 (SphK1)/S1PR була додатково підтверджена глушінням S1PR1, що скасувало зниження індукованого гіпоксією апоптозу ASC-екзосомами в клітинах H9c2. Подібним чином, ASC-екзосоми людини індукували маркери макрофагів M2 у PBMC людини [94]. Heo та ін. виявили, що людські ASC-екзосоми також індукують фенотип макрофагів M2, підтверджуючи підвищений рівень транскрипційних факторів (наприклад, перетворювача сигналу та активатора транскрипції 6 (STAT6), MAF BZIP транскрипційного фактора B (MafB) тощо), що призвело до регулюючи імуномодулюючі та протизапальні ефекти, такі як підвищення Tregs і протизапальних цитокінів (наприклад, IL-10 і TNF- -стимульований ген-6(TSG-6))[94 ]. ASC-екзосоми миші також викликали поляризацію макрофагів M2 і зменшили запалення білої жирової тканини (WAT) у мишей із ожирінням [96]. Ці ефекти залежать від фактора транскрипції, STAT3, в ASC-екзосомах. Крім того, макрофаги M2, утворені ASC-екзосомами, індукували проліферацію самих ASC і виробництво лактату з ASC, що додатково сприяло фарбуванню WAT у бежевий колір [95]. Проте необхідні подальші дослідження, щоб зрозуміти детальний молекулярний механізм регуляції поляризації M2 макрофагів MSC-екзосомами.

Цю статтю взято з Клітинки 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells