Лікування цукрового діабету у пацієнтів із ХХН: Основна навчальна програма 2022 Ⅱ

Агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1

Агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1) — це препарати для підшкірного введення, якістимулюють глюкозозалежне виділення інсуліну, зниження секреції глюкагону, затримка спорожнення шлунка, і пригнічують апетит; останній травеньпризвести до значної втрати ваги. Вони досить потужні, зазвичай спричиняючи зниження рівня HbA1c на 0,5–1,5%. Хоча повідомлялося про випадки панкреатиту при їх застосуванні, епідеміологічні дослідження не показали вищого ризику панкреатиту порівняно з іншими агентами. Нудота є поширеним побічним ефектом. Хоча в дослідженнях на тваринах агоністи рецепторів GLP-1 пов’язували з розвитком пухлин С-клітин щитовидної залози, у людей про такі випадки не повідомлялося; незважаючи на це, агоністи GLP-1 рецепторів не повинні призначатися пацієнтам із медулярним раком щитовидної залози або з ризиком розвитку цього захворювання. Ці препарати самі по собі не викликають гіпоглікемії, але оскільки вони знижують рівень глюкози, гіпоглікемія може посилитися, якщо їх застосовувати з інсуліном або препаратами сульфонілсечовини. Ексенатид (Byetta) дають двічі на день, а ліраглутид (Victoza) і ліксісенатид (Adlyxin) дають один раз на день; ексенатид пролонгованого вивільнення (Bydureon), семаглутид (Ozempic) і дулаглутид (Trulicity) застосовують один раз на тиждень. Також доступні комбінації фіксованих доз з інсуліном, такі як деглюдек/ліраглутид (Xultophy) та інсулін гларгін/ліксісенатид (Soliqua). Семаглутид тепер також доступний у вигляді перорального препарату (Rybelsus). Дослідження LEADER, SUSTAIN-6 і REWIND показали значне зниження смертності від серцево-судинних захворювань при застосуванні ліраглутиду, ліраглутиду та дулаглутиду відповідно, а також зменшення розвитку тяжкої альбумінурії, але без впливу на ШКФ. Проте дослідження REWIND із застосуванням дулаглутиду продемонструвало переваги eGFR як вторинного результату. Ні ССЗ, ніПереваги ХХНспостерігалися при застосуванні ексенатиду пролонгованого вивільнення або ліксисенатиду.

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ ТРАВ’ЯНИЙ СОСТАВ CISTANCHE ДЛЯ ЗАХВОРЮВАНЬ НИРОК

Зі спадами вШКФ, кліренс ексенатиду знижується. Повідомлялося про випадки гострого ураження нирок (ГНН), пов’язаного із застосуванням ексенатиду, тому пацієнтам із ШКФ 30-50 мл/хв/1,73 м2 потрібна обережність; застосування ексенатиду слід припинити при ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2. Корекція дози ліраглутиду при ХХН, включаючи ниркову недостатність, не потрібна, хоча дані обмежені. Однак через деякі повідомлення про ГПН слід бути обережними при ШКФ<30 mL/min/1.73 m2 . No dosage restrictions are required with decreasing GFR for dulaglutide or semaglutide. Due to lack of data, lixisenatide should not be used if the GFR < 15 mL/min/1.73 m2 , and close monitoring is needed in patients with eGFR < 60 mL/ min/1.73 m2 . Thus, for question 3, the best answer is (a), liraglutide has been shown to reduce cardiovascular deaths. Weight loss can be significant but does not approach 20%. Liraglutide has not been shown to cause pancreatic cancer or worsening of kidney function.

Пероральні препарати

метформін

Метформін покращує чутливість до інсуліну та зменшує вироблення глюкози печінкою; він не викликає гіпоглікемії та знижує HbA1c на 1.0%-1.5%. Найбільш поширеними побічними ефектами є діарея, здуття живота та спазми в животі, які обмежують використання приблизно у 15% пацієнтів. Тривале застосування може призвести до дефіциту вітаміну B12. Оскільки рівні метформіну можуть підвищуватися при зниженні ШКФ, у пацієнтів може бути підвищений ризик розвитку лактоацидозу. Однак частота лактоацидозу при застосуванні метформіну підвищується лише тоді, коли ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2. Як узагальнено Inzucchi та ін. (2014), ризик лактоацидозу у тих, хто застосовує метформін, зростає з 7,6 (95% ДІ, 0.9-27.5) на 100000 пацієнто-років серед пацієнтів з нормальна eGFR до 39 (95% ДІ, 4.72-140.89) на 100,000 пацієнто-років серед тих, у кого eGFR < 30 мл/хв/1,73 м2.

Переглянуті рекомендації Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) стверджують, що метформін не слід застосовувати пацієнтам із ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2, і пропонують не починати прийом метформіну, якщо ШКФ становить 30- 45 мл/хв. /1,73 м2. Крім того, якщо eGFR падає нижче 45 мл/хв/1,73 м2 під час лікування,ризики та переваги продовження прийому метформінуслід переглянути через зростаючу ймовірність подальшого зниження. Рекомендовано також зменшити максимальну дозу метформіну до не більше ніж 1,000 мг/добу з eGFR < 45 мл/хв/1,73 м2. Важливо тримати метформін, коли пацієнт нестабільний, наприклад у стані гіпоксії, гіпотензії чи септичного стану, або після введення йодовмісного контрасту, доки не стане зрозуміло, що немає тривалого зниження ШКФ.

Похідні сульфонілсечовини та глініди

Похідні сульфонілсечовини збільшують секрецію інсуліну. В даний час використовуються сульфонілсечовини: гліпізид, глімепірид, глібурид і гліклазид (останній недоступний у Сполучених Штатах). Похідні сульфонілсечовини знижують HbA1c у середньому на 1.0%-2.0% і можуть спричинити гіпоглікемію, зокрема глібурид і хлорпропамід (засоби першого покоління, які інколи все ще застосовують). Зі зниженням ШКФ знижується кліренс похідних сульфонілсечовини та їх метаболітів, що призводить до підвищення ризику гіпоглікемії. При eGFR < 60 мл/хв/1,73 м2 ризик гіпоглікемії значно підвищується при застосуванні глібуриду та помірно підвищується при застосуванні глімепіриду. Глібурид не слід застосовувати при eGFR < 60 мл/хв/1,73 м2. Таким чином, для запитання 4 найкраща відповідь (а), слід уникати глібуриду. Глімепірид слід застосовувати з обережністю, якщо рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2, і його слід припинити, якщо рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2. Гліпізид і гліклазид не мають активних метаболітів, які виводяться нирками, тому корекція дози не потрібна; однак все ще потрібна обережність, і було рекомендовано не використовувати гліклазид, коли eGFR є<40 mL/min/1.73 m2 .

Натеглінід і репаглінід («глініди») також збільшують секрецію інсуліну і можуть викликати гіпоглікемію, але загалом вони набагато менш ефективні, ніж похідні сульфонілсечовини. Глюкоза повинна бути присутня для їх роботи, і вони самі мають короткий період напіврозпаду і викликають швидке вивільнення інсуліну короткої тривалості; тому їх слід давати перед кожним прийомом їжі. Nate glinide має активний метаболіт, який накопичується при ХХН, тому його не слід застосовувати при eGFR < 60 мл/хв/1,73 м2. Однак, оскільки цей активний метаболіт виводиться за допомогою гемодіалізу, натеглінід можна застосовувати пацієнтам, які перебувають на діалізі. Репаглінід не виводиться нирками, і, здається, його безпечно використовувати при ХХН. Однак, якщо eGFR < 30 мл/хв/1,73 м2, слід застосовувати найнижчу дозу (0,5 мг) з повільним титруванням, щоб уникнути гіпоглікемії.

Тіазолідиндіони

Тіазолідиндіони (піоглітазон і розиглітазон) підвищують чутливість до інсуліну, не викликають гіпоглікемії та знижують рівень HbA1c на 0,5%-1,4%. Затримка рідини може бути основним побічним ефектом, тому їх не слід застосовувати при прогресуючій серцевій недостатності. Оскільки вони пов’язані зі збільшенням частоти переломів і втрати кісткової маси, їх застосування у пацієнтів з нирковою остеодистрофією потребує подальшого вивчення. Тіазолідиндіони не виводяться нирками, і їх можна застосовувати при ХХН, тому корекція дози не потрібна. Попереднє обмеження на використання розиглітазону FDA, засноване на дослідженнях, які пов’язували його з посиленням ішемічної хвороби серця, було знято в 2014 році, оскільки наступні аналізи не підтвердили ці висновки. Крім того, хоча в деяких дослідженнях повідомлялося про зв’язок між піоглітазоном і раком сечового міхура, наступні аналізи не підтвердили це. Цікаво, що деякі ретроспективні когортні дослідження показали переваги як для серцево-судинної системи, так і для нирок при застосуванні тіазолідиндіонів у пацієнтів із ХХН.

- Інгібітори глюкозидази

Інгібітори -глюкозидази акарбоза та міглітол уповільнюють перетравлення вуглеводів, затримуючи всмоктування глюкози після прийому їжі та призводячи до зниження рівня глюкози після їжі. Здуття живота, метеоризм і спазми в животі є найпоширенішими побічними ефектами. Ці препарати зазвичай знижують HbA1c на 0,5%-0,8%. При зниженій ШКФ сироваткові рівні акарбози та метаболітів значно підвищені; його використання з ШКФ<26 mL/min/1.73 m2 is not recommended. Miglitol has >95% виводиться нирками, тому його застосування слід уникати при низькій ШКФ

Інгібітори дипептидилпептидази 4

Інгібітори дипептидилпептидази 4 (DPP-4) зменшують розпад інкретинових гормонів, таких як GLP-1 та глюкозо-інсулінотропний пептид (GIP). Вони нейтральні щодо ваги, не викликають гіпоглікемії та знижують HbA1c на 0.5%-0.8%. Усі інгібітори DDP-4 можна застосовувати при ХХН, але всі потребують коригування дози, за винятком лінагліптину (докладніше див. у таблиці 1). Усі вони були вивчені в дослідженнях серцево-судинних наслідків і не показали переваг або ризиків щодо ССЗ або ХХН порівняно з плацебо.

Інгібітори котранспортера 2 натрію/глюкози

Інгібітори котранспортера натрію/глюкози 2 (SGLT2) зменшують всмоктування глюкози в проксимальному канальці нирки, що призводить до збільшення глюкозурії та зниження рівня HbA1c приблизно на 0,5%-1.{{ 6}}%. Втрата ваги до 5 кг за 1 рік є звичайним явищем, і вона не викликає гіпоглікемії. Генітальні дріжджові інфекції зустрічаються приблизно у 10% жінок і 1%-2% необрізаних чоловіків. Незважаючи на те, що в деяких дослідженнях спостерігалося збільшення кількості інфекцій сечовивідних шляхів, великі випробування результатів ССЗ цього не показали. Деякі літні пацієнти можуть відчувати ортостатичну гіпотензію на початку лікування, особливо якщо вони також приймають діуретики; дози діуретиків слід зменшити на початку застосування цих препаратів.

Незвичайним, але значним несприятливим ефектом є 2--3-разове підвищення ризику розвитку «евглікемічного» діабетичного кетоацидозу (ДКА), головним чином при застосуванні не за призначенням у пацієнтів із діабетом 1 типу, але також рідко у хворих на цукровий діабет 2 типу. Частково це DKA може бути пов’язане з підвищеним рівнем глюкагону, зниженням доз інсуліну та дефіцитом об’єму крові. Необхідна освіта, щоб пацієнти могли стежити за ознаками та симптомами ДКА, включаючи нудоту або блювання; якщо виникають такі симптоми (навіть якщо рівень глюкози в крові нормальний), їх слід перевірити на кетони в сечі або сироватці крові (наприклад, за допомогою домашнього вимірювача кетонів). Протокол STICH був розроблений як ранній протокол для початку, коли пацієнти виявляють підвищений рівень кетонів: після виявлення кетонів пацієнт повинен припинити прийом інгібітора SGLT2, ввести інсулін, спожити 30 г вуглеводів і зволожити. Необхідно контролювати рівень кетонів, і пацієнт повинен звернутися за медичною допомогою, якщо кетоз зберігається або з’являються симптоми ДКА.

У дослідженні EMPA-REG було показано значне зниження частоти серцево-судинних наслідків (особливо серцевої недостатності), уповільнення прогресування захворювання нирок і менше ниркових ускладнень (таких як початок замісної терапії нирками), у дослідженні CANVAS — канагліфлозину, а в дослідженні — дапагліфлозин. дослідження DECLARE-TIMI. Хоча дослідження VERTIS CV показало значне зниження частоти серцевої недостатності при застосуванні ертугліфлозину, інші переваги щодо ССЗ та ХХН не були статистично значущими. Дослідження CREDENCE показало, що застосування канагліфлозину призвело до значного покращення стану серцево-судинної системи та нирок у пацієнтів із eGFR до 30 мл/хв/1,73 м2. Подібні результати спостерігалися з дапа-гліфлозином у дослідженні DAPA-CKD. У дослідженні CVD-REAL було продемонстровано зниження ризику смерті та госпіталізації через серцеву недостатність у тих, хто нещодавно почав приймати емпагліфлозин, канагліфлозин або дапагліфлозин, порівняно з іншими препаратами для діабету. У дослідженні EASEL пацієнти, які отримували інгібітори SGLT2 порівняно з іншими ліками від діабету, мали знижений ризик серйозних несприятливих серцево-судинних подій (коефіцієнт ризику [HR], 0.67 [95% ДІ, 0.{{ 13}}.75]) і смертність від усіх причин і госпіталізація через серцеву недостатність (HR 0.57 [95% ДІ, 0.50-0.60]). Також спостерігався вищий ризик ампутацій нижче коліна (HR 1,99 [95% ДІ, 1.12- 3.51]), переважно у тих, хто отримував канагліфлозин. Підвищений ризик ампутацій також спостерігався при застосуванні канагліфлозину в дослідженні CANVAS, але не в дослідженні CREDENCE, і такого підвищення не спостерігалося при застосуванні емпагліфлозину в дослідженні EMPA-REG, дапагліфлозину в дослідженні DECLARE-TIMI або дослідженні DAPA-CKD або ертугліфлозин у дослідженні VERTIS-CV. Повідомлялося про гангрену Фурньє, некротизуючий фасциит промежини, який спостерігався при застосуванні інгібіторів SGLT2, що призвело до попередження FDA у 2018 році.

Ефективність інгібіторів SGLT2 у зниженні рівня глюкози суттєво знижується, коли ШКФ падає нижче 60 мл/хв/1,73 м2. Через помітні переваги у зниженні серцево-судинних наслідків і уповільненні прогресування захворювання нирок канагліфлозин, емпагліфлозин і дапагліфлозин дуже показані пацієнтам із рівнем ШКФ до 30 мл/хв/1,73 м2, згідно з дослідженнями, наведеними раніше, хоча упаковка Вкладиші стверджують, що дапагліфлозин і емпагліфлозин не слід застосовувати при eGFR < 45 мл/хв/1,73 м2. Дозу канагліфлозину слід зменшити до 100 мг на добу у пацієнтів із ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2. Механізми, за допомогою яких інгібітори SGLT2 спричиняють переваги серцево-судинних захворювань та ХХН, не ясні, але, ймовірно, включають діуретичні ефекти, підвищену чутливість до натрію, зниження артеріальної жорсткості та прямі судинні ефекти. Через ці переваги щодо наслідків серцево-судинних захворювань та ХХН тепер рекомендується інгібітори SGLT2 з перевіренимиПереваги ХХНзастосовувати всім пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу, які мають ознаки ХХН.

Резюме лікування діабету 2 типу з ХХН

Зараз у нас є багато терапевтичних варіантів для пацієнтів здіабет 2 типу. Зміна способу життя завжди є частиною лікування. Рекомендації щодо способу життя/харчування є складними та повністю обговорюються в останній настанові KDIGO. У вперше діагностованих пацієнтів, якщо цукровий діабет є легким і зміни способу життя не дозволяють досягти адекватного контролю глікемії, починають одноразовий пероральний прийом препарату та, як правило, обирають метформін через ефективність і можливу користь при ССЗ. Зараз рекомендується додавати інгібітори SGLT2 як другий пероральний препарат через їх доведену користь при серцево-судинних захворюваннях і ХХН, особливо якщо є докази ХХН. Можна використовувати агоністи рецепторів GLP-1, але через подібні механізми дії їх не слід застосовувати одночасно з інгібіторами DPP-4. Пацієнтам із відомими серцево-судинними захворюваннями ліраглутид, ліраглутид і дулаглутид тепер рекомендуються як другий засіб через їх доведену користь при серцево-судинних захворюваннях. Хоча потреба в щотижневих ін’єкціях є недоліком, потенціал покращення глікемії та досить суттєва втрата ваги є додатковими перевагами. Семаглутид тепер доступний у вигляді перорального препарату, і дослідження результатів серцево-судинних захворювань очікуються. Агоністи рецепторів GLP-1 також можна використовувати як окремі агенти. На жаль, інгібітори SGLT2 та агоністи рецепторів GLP-1 недостатньо використовуються на практиці, частково через високу вартість, занепокоєння щодо потенційних несприятливих ефектів і страхові бар’єри. Інгібітори DPP-4 можна безпечно використовувати при ХХН, але всі, крім лінагліптину, потребують коригування дози. Вони не викликають гіпоглікемії та добре переносяться, але зниження HbA1c, як правило, помірне.

Тіазолідиндіони помірно знижують HbA1c, але можуть викликати затримку рідини та збільшення ваги. Похідні сульфонілсечовини другого покоління недорогі та ефективні, але можуть викликати гіпоглікемію. При ХХН перевага надається гліпізиду та гліклазиду; слід уникати глібуриду. Таким чином, для випадку 2 глібурид є препаратом, який слід припинити через високий ризик гіпоглікемії. Всі інші ліки можна використовувати. Це не є незвичайним для пацієнтів, які лікуються декількома препаратами одночасно, але інсулін може знадобитися, коли діабет прогресує.

Інсулін може знадобитися пацієнтам із дуже високим рівнем глюкози, значною резистентністю до інсуліну або β-клітинною недостатністю та нездатністю досягти контролю глікемії за допомогою інших ліків. Інсулін часто можна починати вводити інсулін тривалої дії, такий як гларгін, детемір або деглюдек, як базальний інсулін один раз на день із початковою дозою 10-15 одиниць. Дозу інсуліну можна збільшувати на 1-2 одиниць кожні кілька днів до досягнення мети натще, уникаючи гіпоглікемії. Багато пацієнтів можуть досягти глікемічного контролю за допомогою комбінації базального інсуліну та пероральних засобів або агоністів GLP-1 рецепторів. Якщо такого контролю неможливо досягти за допомогою базального інсуліну, можна почати інсулін швидкої дії перед їжею, особливо якщо гіперглікемія виникає протягом дня, але рівень глюкози в крові натще відповідає цільовому показнику. Інсулін швидкої дії часто додається спочатку перед найбільшим прийомом їжі за день; однак прандіальний інсулін може знадобитися для кожного прийому їжі. Дози прандіального інсуліну залежать від рівня глюкози перед їжею та вмісту вуглеводів у їжі. Нечасто, коли рівень глюкози натще не дуже високий, але гіперглікемія присутня протягом дня, прандіального інсуліну швидкої дії може бути достатньо.

Репаглінід, піоглітазон, лінагліптин, ліраглутид, дулаглутид і семаглутид можна безпечно застосовувати пацієнтам, які перебувають на діалізі, особливо якщо діабет досить легкий. Однак більшості пацієнтів, які перебувають на діалізі, потрібен інсулін. Пацієнтам із затримкою випорожнення шлунка може бути корисним прийом інсуліну швидкої дії після їжі. Глікемічні реакції під час гемодіалізу можуть бути досить різними та непередбачуваними, тому може знадобитися часте коригування дози. У тих, хто перебуває на перитонеальному діалізі (ПД), велика кількість глюкози в діалізаті може призвести до вираженої гіперглікемії. Для пацієнтів, які отримують безперервну ПД, найкращим є стандартний базальний/болюсний режим інсуліну. У тих, хто отримує нічний цикл ПД, фіксована комбінація інсуліну, наприклад 70/30 або 75/25, що вводиться на початку ПД, часто забезпечує краще покриття підвищеного навантаження глюкозою. Щоб дози інсуліну могли бути належним чином скориговані, ендокринолога пацієнта необхідно поінформувати про зміни концентрації глюкози в діалізаті через необхідність більшого або меншого видалення рідини.

Додаткова література

➢ Американська діабетична асоціація. Фармакологічні підходи до лікування глікемії: Стандарти медичної допомоги при діабеті — 2021. Догляд за діабетом. 2021;44(Додаток 1):S111- S124. + ОБОВ'ЯЗКОВО ПРОЧИТАТИ

➢ Довк К., Баттеліно Т. Еволюція технології діабету. Endocrinol Metab Clin North Am. 2020;49(1):1-18. ➢ Захворювання нирок: Робоча група з діабету з покращення глобальних результатів (KDIGO). Клінічні практичні рекомендації KDIGO 2020 щодо лікування діабету при хронічній хворобі нирок. Kidney Int. 2020; 98 (додаток 4): S1-S115. + ОБОВ'ЯЗКОВО ПРОЧИТАТИ Інформація про статтю Повні імена авторів та наукові ступені: Еллісон Дж. Хар, доктор медичних наук, і Марк Е. Молітч, доктор медичних наук. Приналежність авторів: Відділ ендокринології, метаболізму та молекулярної медицини, Департамент медицини, Фейнбергська школа медицини, Північно-Західний університет, Чикаго, Іллінойс. Адреса для листування: Марк Молітч, MD, 645 N Michigan Ave, Suite 530, Chicago, IL 60611. Електронна пошта: molitch@northwestern. Підтримка edu: немає. Розкриття фінансової інформації: Доктор Молітч отримує наукову підтримку від Національних інститутів здоров’я, Національного інституту діабету, захворювань органів травлення та нирок, Bayer AG, Novo Nordisk, Novartis і Janssen, а також консультує Merck & Co., Inc, Pfizer, Novartis, Янссен. Доктор Хар заявляє, що не має відповідних фінансових інтересів. Експертна рецензія: отримано 15 січня 2021 р. у відповідь на запрошення від журналу. Оцінено 3 зовнішніми рецензентами та членом Консультативної ради з особливостей із прямим редакторським внеском редактора та заступника редактора. Прийнято в доопрацьованому вигляді 29 травня 2021 року.