Злоякісна гіперкальціємія внаслідок позаматкової продукції кальцитріолу абдомінальною ліпосаркомою
Jun 15, 2023
Анотація
Злоякісна гіперкальціємія (ГМ) є поширеною формою паранеопластичного синдрому, пов'язаного з поганим прогнозом захворювання. У солідних пухлинах ГМ виникає в основному через продукцію пептидів, пов’язаних з паратгормоном (PTHrP). Ми представляємо випадок 60--річного чоловіка із заочеревинною ліпосаркомою розміром 25 см, у якого за результатами передопераційного забору крові діагностовано важку гіперкальціємію (16,8 мг/дл). Обстеження гіперкальціємії показало пригнічення паратгормону (ПТГ), нормальний ПТГрП і високі рівні 1,25-дигідроксивітаміну D (1,25(OH)2D) у сироватці крові.
Клацніть, щоб отримати тестостерон у відношенні Cistanche deserticola проти tubulosa
Після операції гіперкальціємія та рівень кальцитріолу нормалізувалися. Імуногістохімічний аналіз пухлини показав 1 -експресію гідроксилази пухлинними клітинами. Наскільки нам відомо, це перший випадок гіперкальціємії, асоційованої з ліпосаркомою, спричиненої виключно позаматковою продукцією кальцитріолу. Незважаючи на те, що це рідкісна причина гіперкальціємії, вимірювання 1,25(OH)2D слід розглянути при обстеженні пацієнта з високим рівнем кальцію в сироватці крові, пригніченим ПТГ і нормальним ПТГрП.
вступ
Гіперкальціємія виникає приблизно у 30 відсотків пацієнтів із злоякісними новоутвореннями, пов’язана з пізньою стадією захворювання та поганим прогнозом [1]. Це одна з найпоширеніших форм паранеопластичних синдромів із захворюваністю 15 випадків на 100 000 осіб на рік [2]. Злоякісна гіперкальціємія (ГМ) зустрічається при багатьох видах раку, з більшою частотою при раку молочної залози, раку легенів і множинній мієломі [3].
Існує кілька механізмів, відповідальних за ГМ, які включають підвищену секрецію пептиду, пов’язаного з паратгормоном (PTHrP), місцеву остеолітичну гіперкальціємію, надлишкову екстраренальну продукцію 1,25-дигідроксивітаміну D (1,25 (OH)2D), первинна або ектопічна секреція паратгормону (ПТГ) [1]. PTHrP-опосередкована гіперкальціємія становить 80 відсотків випадків ГМ і в основному пов’язана з плоскоклітинним раком легенів, голови, шиї та стравоходу або з раком молочної залози, нирок, простати та сечового міхура, але практично будь-яка пухлина може спричинити цей синдром [4].
На секрецію 1,25(OH)2D припадає приблизно 1% випадків ГМ [1]. Це в основному пов’язано з гематологічними злоякісними новоутвореннями, такими як лімфома Ходжкіна та неходжкінська лімфома, але також повідомлялося про деякі солідні пухлини, такі як дисгермінома яєчників, шлунково-кишкова стромальна пухлина (GIST) і семіноми [1,5]. Тут ми представляємо пацієнта з абдомінальною ліпосаркомою та ГМ, спричиненою продукцією 1,25(OH)2D.
Презентація кейсу
У 60--річного чоловіка без відповідної історії хвороби в червні 2019 року було діагностовано заочеревинне утворення розміром 25 см після прогресивного збільшення об’єму мошонки та живота протягом шести місяців (Малюнок 1). Біопсія під контролем комп’ютерної томографії (КТ) виявила наявність ліпосаркоми, тому було запропоновано хірургічне втручання.
Передопераційні аналізи крові показали рівень кальцію в сироватці крові 16,8 мг/дл (нормальний діапазон (NR): 8.4-10.2 мг/дл), що призвело до термінового направлення до нашого відділення. Він розпочав інтенсивне відновлення рідини, петльові діуретики та глюкокортикоїди. Електрокардіограма в нормі. Терапію бісфосфонатом не проводили, оскільки оцінена швидкість клубочкової фільтрації (eGFR) становила 21,7 мл/хв/1,73 м2. Він повідомив про неспецифічні симптоми, такі як втома, міалгія, анорексія та зміни настрою протягом останніх кількох тижнів.
Лікарська гіперкальціємія була виключена, оскільки він заперечував прийом будь-яких ліків до госпіталізації. Початкове дослідження показало скоригований на альбумін рівень кальцію 16,8 мг/дл, фосфору 6,3 мг/дл (NR: 2.3-4.7 мг/дл), ПТГ< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis.
У цей час запитували рівні PTHrP і 1,25(OH)2D у сироватці крові, але результати були доступні лише через кілька тижнів. Через п'ять днів його виписали з лікарні з сироватковим кальцієм 12,3 мг/дл, клінічно безсимптомно та з рекомендацією збільшити споживання рідини через рот.
Через два тижні його знову госпіталізували через скоригований рівень кальцію 19,2 мг/дл. У цей час він скаржився на втому, болі в опорно-руховому апараті, анорексію, запор. Електрокардіографічна оцінка була нормальною. Оскільки він підтримував eGFR < 30 мл/хв/1,73 м2, деносумаб 120 мг вводили підшкірно на 1, 8, 15 і 29 дні, а потім кожні чотири тижні.
Через чотири дні після першого застосування сироватковий кальцій знизився до 11,6 мг/дл, і пацієнта виписали з лікарні. Він ретельно спостерігав у нашій клініці, з рівнями кальцію в сироватці крові від 11,6 мг/дл до 15,8 мг/дл (рис. 2). Це останнє значення відбулося між другим і третім введенням деносумабу, і в цей час пацієнт отримував преднізолон 40 мг перорально протягом трьох днів до наступного введення деносумабу, і рівень кальцію впав до 12,1 мг /дл. Стали доступними результати початкового дослідження, які показали рівень PTHrP 0,9 пмоль/л (NR: PTHrP < 2,5 пмоль/л) і суттєво підвищені рівні 1,25 (OH)2D у сироватці крові при 224 пг/мл (NR: {{19) }} пг/мл).
Хірургічне видалення пухлини було виконано у вересні 2019 року, і патологія виявила дедиференційовану ліпосаркому розміром 45 × 40 × 29 см (рис. 3A). Відразу після хірургічного втручання рівень кальцію в сироватці крові та 1,25(OH)2D знизився до норми (8,66 мг/дл і 54 пг/мл відповідно). Визначення стадії після операції показало повну резекцію, а під час подальшого спостереження не було жодних ознак захворювання до 33 місяців (майже три роки), коли гіперкальціємія повернулася (11,9 мг/дл), а КТ показала локальний рецидив пухлини. .
Подальші дослідження показали вміст фосфору 3,8 мг/дл, ПТГ < 3 пг/мл, 25(OH)D 34 нг/мл, 1,25(OH)2D 169 пг/мл і PTHrP < 0. 5 пмоль/л. Золедронову кислоту 3,3 мг (дозу, скориговану до eGFR 49 мл/хв) вводили внутрішньовенно з покращенням рівня кальцію в сироватці крові (9,9 мг/дл) через сім днів після лікування. Внутрішньовенне введення доксорубіцину 75 мг/м2 було розпочато в якості монотерапії кожні 21 день, але було припинено після п’яти циклів, наприкінці липня, через прогресування захворювання. Рівень кальцію в сироватці крові залишався в межах норми, але було необхідно друге введення золедронової кислоти в серпні через рівень кальцію в сироватці 12,5 мг/дл. Зараз розглядається терапія другої лінії трабектедином 1,5 мг/м2.
Імуногістохімія 1 -гідроксилази
Зрізи пухлинної тканини пофарбували антисироваткою проти 1 -гідроксилази нирок кролика за допомогою системи Ventana BenchMark ULTRA IHC (Roche Diagnostics, Базель, Швейцарія). Первинні антитіла antiCYP27B1 (поліклональна референсна PA5-26065, 1:15/28 хвилин) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, США) та анти-MDM2 (еталонна MAD-000682QD-7 , PD/16 хвилин) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) використовували з пероксидазним непрямим полімерним методом Ventana Optiview DAB refª 760-700. Зрізи товщиною 3 мкм були вирізані на слайди Superfrost plus із залитих парафіном звичайних тканинних блоків.
Теплоопосередковане відновлення антигену здійснювалося Ventana CC1 протягом 64 хвилин для анти-CYP27B1 і 48 хвилин для анти-MDM2 (рис. 3B). Для позитивного та негативного контролів використовували відповідно нирку та мигдалину. Імуногістохімічний аналіз із застосуванням антисироватки до 1 -гідроксилази показав експресію ферменту в клітинах ліпосаркоми (рис. 3C) і епітеліальних клітинах проксимальних канальців нирок (рис. 3D). Навпаки, у тканині мигдаликів не спостерігалося фарбування 1 -гідроксилази (дані не показано).
Обговорення
Тут ми описуємо випадок пацієнта з дедиференційованою ліпосаркомою та ГМ, пов’язаною з винятковою продукцією 1,25(OH)2D. Більшість випадків ГМ спричинені або секрецією PTHrP, або остеолітичними метастазами в кістки [3]. Ектопічна продукція 1,25(OH)2D є незвичайною причиною ГМ і може виникати при саркоїдозі та інших незлоякісних гранулематозних захворюваннях, а також при злоякісних новоутвореннях, таких як Ходжкінська та неходжкінські лімфоми [3,4]. У літературі описано кілька випадків ХМ, пов’язаних із саркомами [6-9].
Виробництво 1,25(OH)2D як причини ГМ було зареєстровано в одному випадку дедиференційованої абдомінальної ліпосаркоми, у якій спостерігалося спільне вироблення пухлиною як 1,25(OH)2D, так і PTHrP [10]. У нашому дослідженні остаточним лікуванням гіперкальціємії була хірургічна резекція пухлини. До хірургічного втручання тяжку гіперкальціємію лікували деносумабом, оскільки бісфосфонати протипоказані пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю. Ху та ін. показали, що деносумаб можна використовувати для зниження рівня кальцію в сироватці крові у пацієнтів з рефрактерною до бісфосфонатів ГМ [11].
На основі цього дослідження ми застосовуємо ту саму терапевтичну схему з покращенням рівня кальцію після чотирьох днів початку лікування деносумабом. Однак між введеннями рівень кальцію в сироватці мав тенденцію до підвищення, відомого як покращення з додаванням преднізолону, який ретроспективно сприяє ектопічному виробленню кальцитріолу. Точний механізм виробництва 1,25(OH)2D в ТМ невідомий і вивчений. У нашого пацієнта остаточне зникнення гіперкальціємії після хірургічної резекції підтверджує гіпотезу про те, що пухлина містила клітини, відповідальні за опосередковану кальцитріолом гіперкальціємію, і імуногістохімічна експресія 1 -гідроксилази в пухлинних клітинах підтверджує це (рис. 3C).
Hewison та ін. повідомили про випадок 75--річного чоловіка з гіперкальціємією та лімфомою Ходжкіна, якому була проведена спленектомія з усуненням гіперкальціємії [12]. Імуногістохімічний аналіз зрізів тканини селезінки показав негативну експресію 1 -гідроксилази в лімфомі та нормальних клітинах селезінки, але позитивну в навколишніх макрофагах.
Еванс та ін. також вивчали експресію 1 -гідроксилази в колекції з 12 дисгерміном за допомогою RT-PCR аналізу, ферментних аналізів та досліджень імунолокалізації, усі вони показали підвищену експресію цього ферменту як у пухлинних клітинах, так і в інфільтрованих макрофагах [13]. Хоча вплив експресії 1 -гідроксилази на пухлину невідомий, припускають, що вона може бути частиною ендогенного механізму захисту пухлини, оскільки кальцитріол має імуносупресивну дію на клітини імунної системи [9,13] .
Висновки
Ми представили унікальний випадок ГМ, пов’язаного з продукуванням кальцитріолу дедиференційованою ліпосаркомою, яка була тимчасово усунена шляхом резекції пухлини. У нашого пацієнта гіперкальціємія була точним біомаркером рецидиву пухлини майже через три роки після первинної операції. Незважаючи на те, що це рідкісна причина гіперкальціємії, ектопічне утворення 1,25(OH)2D завжди слід враховувати при дослідженні ГМ, коли утворення PTHrP вже виключено.
Механізм Cistanche підсилює дію тестостерону
Було виявлено, що цистанхе підвищує рівень тестостерону кількома способами. По-перше, він містить сполуки, відомі як ехінакозид і актеозид, які, як було показано, посилюють вироблення лютеїнізуючого гормону (ЛГ) у гіпофізі. ЛГ стимулює клітини Лейдіга в яєчках виробляти тестостерон. Цистанхе також містить полісахариди та фенілетаноїдні глікозиди, які, як було показано, мають антиоксидантні та протизапальні властивості. Це може допомогти зменшити окислювальний стрес і запалення в яєчках, що може погіршити вироблення тестостерону. Крім того, було виявлено, що Cistanche посилює експресію генів, залучених до синтезу тестостерону, і знижує активність ферментів, які розщеплюють тестостерон, таких як {{1} }альфа-редуктаза. Загалом вважається, що комбінація цих механізмів сприяє підвищенню рівня тестостерону у Цистанчі.
Список літератури
1. Goldner W: Гіперкальціємія, пов'язана з раком. J Oncol Pract. 2016, 12: 426-32. 10.1200/JOP.2016.011155
2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Ракова гіперкальціємія. Anticancer Res. 2009, 29: 1551-5.
3. Клайнс Г.А.: Механізми та лікування злоякісної гіперкальціємії. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401
4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Гіперкальціємія та рак: диференційна діагностика та лікування. CA Cancer J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489
5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S та ін.: Гіперкальціємія, опосередкована кальцитріолом, експресія рецепторів соматостатину та 25-гідроксивітамін D(3)-1 - гідроксилаза в пухлинах GIST. Фронт Ендокринол (Лозанна). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385
6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-дигідроксивітамін D і PTHrP-опосередкована злоякісна пухлина гіперкальціємія при семіномі. Ендокритичний розлад BMC. 2014, 14:32. 10,1186/1472-6823-14-32
7. Jensen TJ, Low Wang CC: Double Trouble: випадок первинного гіперпаратиреозу та гуморальної гіперкальціємії вторинної злоякісної пухлини епітеліоїдної ангіосаркоми, що виникла в одного пацієнта. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR
8. Брукс Р., Лорд К., Девіс Дж. Х., Грей Дж. К.: Гіперкальціємія внаслідок ектопічної експресії паратиреоїдного гормону у підлітка з метастатичною альвеолярною рабдоміосаркомою. Дитячий рак крові. 2018, 65:10.1002/pbc.26778
9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: Тучні клітини експресують CYP27A1 і CYP27B1 при епітеліальних раках шкіри та псоріазі. Eur J Dermatol. 2015, 25:548-55. 10.1684/ed.2015.2645
10. Кім Д.В., Міллер А., Лі А., Харді Н., Сільвер К.Д.: Гіперкальціємія злоякісної пухлини: одночасне підвищення пептиду, пов’язаного з паратиреоїдним гормоном, і 1,25 дигідроксивітаміну D при саркомі. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037
11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S та ін.: Деносумаб для лікування злоякісної гіперкальціємії. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001
12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: Вітамін D-опосередкована гіперкальціємія при лімфомі: докази вироблення гормонів макрофагами, прилеглими до пухлини. J Bone Miner Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579
13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D та ін.: Підвищена експресія 25-гідроксивітаміну D-1альфа-гідроксилази в дисгерміномах: нова форма злоякісної гуморальної гіперкальціємії. Am J Pathol. 2004, 165:807-13. 10,1016/с0002-9440(10)63343-3
