Маханімбін покращив дефіцит пам’яті, пов’язаний зі старінням, у мишей завдяки посиленню холінергічної передачі та пригніченню окисного стресу, рівня амілоїду та нейрозапалення. Частина 3

3.4. Маханімбін пригнічує A 1-40 і A 1-42 у старому мозку миші

На малюнку 5A показано вплив маханібіну на рівні A 1-40 у гомогенаті мозку старих мишей. Не було значної різниці в рівні A 1-40 у літніх контрольних мишей (0.58 ± 0.06 пг/мл) порівняно з молодими контрольними мишами ({{ 9}}.43 ± 0,04 пг/мл).

Пульпа головного мозку відіграє дуже важливу роль у нашому організмі та пам'яті. Вони безпосередньо пов’язані з нашим мозком і можуть сприяти фізичному здоров’ю та покращувати роботу мозку.

Мозкова пульпа - це рідина, яку виробляє наш мозок. Він містить багато поживних речовин і білків, які можуть допомогти підтримувати нормальну роботу мозку. З іншого боку, мозкова пульпа також може сприяти росту та відновленню нейронів, роблячи наш мозок здоровішим.

У той же час мозкова пульпа також може допомогти поліпшити пам'ять. Мозок є основною частиною нашої пам’яті, і поживні речовини в м’якоті мозку можуть використовуватися безпосередньо в мозку. Ці поживні речовини можуть сприяти зв’язку між нервовими клітинами, тим самим допомагаючи нам запам’ятовувати та думати краще.

Окрім мозкової пульпи, інші практики можуть допомогти нам покращити пам’ять. Наприклад, займайтеся більше розумовою діяльністю, приділіть увагу дієті та висипайтеся. Ці практики можуть зробити наш мозок більш активним і здоровим, тим самим покращуючи пам’ять.

Підсумовуючи, мозкова маса є невід’ємною частиною нашого фізичного та мозкового здоров’я. Це може допомогти зберегти наше фізичне здоров’я та покращити пам’ять. Тому нам варто приділяти більше уваги здоров’ю та живленню мозкової маси, щоб бути здоровішими, розумнішими та активнішими! Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche може значно покращити пам’ять, оскільки він також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад, підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту, які дуже важливі для пам’яті та навчання. Крім того, Cistanche також може покращити кровотік і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість живлення та енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Натисніть «Знай 10 способів покращити пам’ять».

Тим не менш, лікування маханібіном 1 мг/кг і 2 мг/кг значно зменшило (0.38 ± 0.03 пг/мл, p < 0.{ {1{12}}}5; 0,35 ± 0,03 пг/мл, p < 0,01; відповідно) рівень A 1-40 у зв'язку з віковим контролем.

На малюнку 5B представлено потенціал маханімбіну щодо пригнічення рівня A 1-42 у мозку старих мишей. Рівень A 1-42 був значно вищим у віковому контролі (524,9 ± 11,11 пг/мл, p < 0,001) порівняно з молодим контролем (209,2 ± 10,81 пг/мл).

Однак лікування маханімбіном у дозах 1 і 2 мг/кг значно знизило (313,2 ± 8,72 пг/мл, p < 0.001; 187,3 ± 7,97 пг/мл, p < 0,001; відповідно) рівень A 1-42 у порівнянні з віковою контрольною групою.

3.5. Маханімбін пригнічує активність і експресію BACE-1 у старому мозку миші

На малюнку 6A показано вплив маханібіну на активність BACE-1. Активність BACE-1 була значно підвищеною у віковій контрольній групі (63 996 ± 6608 RFU/од.; p < 0,05) порівняно з молодою контрольною групою (41 632 ± 4532 RFU/од.).

Однак введення 1 і 2 мг/кг маханібіну порівняно пригнічувало (p < 0.05 і p < 0,01; відповідно) активність BACE-1 порівняно з віком контрольна група.

Значення активності BACE-1 становило 43 210 ± 3629 RFU/одиницю в групі, яка отримувала маханімбін у дозі 1 мг/кг, і 40 362 ± 2988 RFU/одиницю в групі, яка отримувала маханімбін у дозі 2 мг/кг.

Щоб підтвердити активність BACE-1 у гомогенаті головного мозку, експресію гена BACE-1 було кількісно визначено за допомогою методу RT-PCR. На малюнку 6B показано вплив маханімбіну на експресію гена BACE-1.

Статистичний аналіз експресії BACE{{0}} в гомогенаті головного мозку показав, що вікова контрольна група продемонструвала значно вищу експресію BACE-1 (1,44 ± 0.03; p < 0,001) у порівнянні з молодий контроль.

Лікування 1 і 2 мг/кг маханібіну значно знизило експресію BACE-1 (1,19 ± 0.04 (p < 0.01) ,1,03 ± 0,07 (p < 0,001), відповідно, при зіставленні з віковим контролем. Згідно з отриманими даними, застосування високої дози 2 мг/кг маханібіну продемонструвало більшу профілактику активності та експресії BACE-1.

3.6. Вплив маханімбіну на загальну активність циклооксигенази (ЦОГ) і експресію ЦОГ-2 у мозку старої миші

Здатність маханімбіну пригнічувати нейрозапалення вказує на зниження активності загальної активності ЦОГ у гомогенаті мозку. На малюнку 7A показано значне підвищення загальної активності ЦОГ у віковій контрольній групі (27,96 ± 0.89 нмоль/хв/мл; p < 0.001) порівняно з молодим контролем (12,34 ± 0.07 нмоль/хв/мл). Лікування маханімбіном у дозі 1 мг/кг значно знижувало загальну активність ЦОГ (18,87 ± 0,53 нмоль/хв/мл; p < 0,001) порівняно з контрольною групою у віці, але не було істотної різниці з 2 мг/кг маханібіну (26,84 ± 0,37) нмоль/хв/мл) порівняно з віковим контролем.

4. Обговорення

Ці результати дослідження показали, що маханімбін покращує когнітивні функції у літніх мишей. Ці висновки показали, що введення маханібіну вплинуло на функції навчання та пам’яті літніх мишей через зниження окислювального стресу, підвищення рівня антиоксидантів, покращення холінергічної активності, послаблення відкладення А, зниження активності BACE-1 та зниження загальної активності ЦОГ. Загальновизнано, що старі гризуни, як і люди похилого віку, виявляють пов’язане зі старінням зниження когнітивних функцій із погіршенням пам’яті [3,21,22].

Базуючись на даних MWM у цьому дослідженні, тридцятиденне лікування маханімбіном покращувало параметри пам’яті у літніх мишей, оскільки воно зменшувало EL та SD мишей, а також покращувало час, проведений у цільовому квадранті, порівняно з віковою контрольною групою. Грунтуючись на середній швидкості плавання мишей, не було різниці між групами.

Це вказує на те, що зниження продуктивності у старих мишей не було викликано будь-якими дефектами сприйняття, такими як зір або рухові дебіти, а приріст продуктивності, отриманий маханімбіном, не був викликаний прискоренням плавання. Виходячи з результатів MWM, маханімбін є першим доказом полегшення когнітивного дефіциту у літніх мишей.

Повідомляється про збільшення окисного стресу під час старіння. Окислювальний стрес спричинений дисбалансом між утворенням і елімінацією АФК, який відіграє значну роль у захворюваннях, пов’язаних із віком [23]. Запобігання окисному стресу та підтримання окисного стану є важливими для оптимальної фізіологічної функції та запобігання віковим захворюванням [24].

Антиоксиданти вважаються захисною системою в мозку щурів під час старіння [25], тому прийом антиоксидантних добавок може захистити від ефектів АФК, які сприяють прогресуванню багатьох хронічних захворювань [26]. Наші поточні результати підтвердили антиоксидантний ефект маханімбіну у літніх мишей. Знижений рівень малонового діальдегіду (MDA) у гомогенаті мозку літніх мишей, які отримували маханімбін, відповідно до контрольної групи вказує на зміну активності АФК у оброблених групах.

MDA є одним із первинних проміжних продуктів у пошкодженні вільними радикалами, що призводить до окислювального стресу [27]. Він також перешкоджає церебральній функції, порушуючи баланс гальмівних і збудливих нейронів у мозку [28]. Крім того, наші результати показали підвищення знижених рівнів глутатіону (GSH) у старих мишей, які отримували маханімбін, порівняно з контрольною групою.

Ці результати вказують на те, що маханімбін посилює функції поглинання вільних радикалів у літніх мишей. Можливо, це пов’язано з тим, що маханімбін поглинає активність вільних радикалів і відновлює рівень GSH. Згідно з попереднім звітом, зниження регуляції GSH було очевидним в органах літніх тварин, що відповідає органам молодих щурів [29]. GSH є ендогенним антиоксидантом, який захищає від пошкоджень, викликаних безкисневими радикалами. Здається, маханімбін має здатність підвищувати рівень GSH для протидії окислювальному стресу в літньому мозку.

Наші поточні висновки узгоджуються з попередніми повідомленнями, в яких спостерігалися антиоксидантні властивості алкалоїдів карбазолу з листя M. koenigii [30]. Ці результати переконливо свідчать про те, що антиоксидантний потенціал маханімбіну пояснюється зниженням рівня МДА в мозку старих мишей. Маханімбін, ймовірно, знизив рівень MDA завдяки своїй антиоксидантній активності, що покращило продуктивність тварин у завданні MWM.

Поліпшення пам’яті у літніх мишей при лікуванні маханімбіном також може бути наслідком покращення центральної холінергічної передачі шляхом підвищення рівня ацетилхоліну (ACh) і пригнічення активності ацетилхолінестерази (AChE) у мозку старих мишей. І ACh, і AChE в синапсі були пов’язані з функціями навчання та пам’яті [31]. Дисфункція пам’яті прямо корелює зі зниженням вивільнення ACh у нейронах [32]. Згідно з попереднім звітом, зниження рівня ACh на 25-30% призводить до серйозної втрати пам’яті в тваринній моделі AD [33].

Нинішні результати підкреслили 50% зниження концентрації ACh у мозку старих мишей порівняно з молодими мишами, що могло призвести до більш серйозної втрати когнітивних функцій. Однак лікування маханімбіном відновило рівень ACh у літніх мишей і призвело до покращення когнітивних функцій. Однією з важливих стратегій підвищення холінергічної функції є інгібування АХЕ.

Це включає в себе розпад ACh на холін в нейронному синапсі, що викликає холінергічний дефіцит і сприяє когнітивним порушенням [34]. Згідно з даними AChE, лікування маханімбіном значно знизило активність AChE в мозку літніх мишей і одночасно збільшило концентрацію ACh в мозку. Цей висновок є паралельним до дослідження Kumar et al. (2010) [35] в тому, що інгібування AChE сприяє посиленню активності ACh, що є одним із основних підходів у лікуванні AD.

З іншого боку, добре відомо, що -амілоїд (A ) безперервно синтезується зі свого попередника та катаболізується за нормальних умов, тоді як процес старіння призводить до патологічного відкладення A , що є результатом дефектного метаболізму [36]. Накопичення A індуковані аномалії функції нейронів, що призводить до когнітивної дисфункції [37].

Споживання дієтичних добавок може допомогти зменшити пов’язане зі старінням накопичення A, що є ключовим методом запобігання когнітивним порушенням. Таким чином, кількість A 1-40 і A 1-42 було виміряно в гомогенаті мозку старих мишей, яким додавали маханімбін. A 1-40 позначає найбільш поширену ізоформу в тканинах мозку, тоді як A 1-42 показує значне збільшення в мозку пацієнтів з AD [38].

Рівні A 1-40 і A 1-42 були значно знижені в групі літніх мишей, які отримували маханімбін, порівняно з контрольною групою. Крім того, у цьому дослідженні також оцінювалася активність BACE-1, який є ферментом, який сприяє утворенню A [39].

А утворювався з АРР шляхом протеолітичного розщеплення -секретазою (BACE-1) з подальшим -секретазою [40]. Генерація A була ініційована BACE-1; він метаболізує АРР до АРР, кінця AN і С-кінцевого фрагмента, С99.

Потім -секретаза продукує A [41]. Поточне дослідження показало, що пероральне введення маханібіну літнім мишам знижувало активність BACE-1 порівняно з літнім контролем. Експресія гена BACE-1 також була нижчою при введенні маханібіну, що додатково підтверджує отримані результати. Таким чином, зниження активності BACE-1 і експресії гена BACE-1, як наслідок, зменшило утворення A і значно послабило просторове навчання та погіршення пам’яті.

У цьому дослідженні також вивчався вплив маханімбіну на маркери запалення, якими були загальна активність ЦОГ та експресія ЦОГ-2. Згідно з нашими висновками, старі миші показали високий рівень загальної активності ЦОГ, але лікування маханімбіном могло послабити загальну активність ЦОГ лише на рівні 1 мг/кг.

Однак експресія гена ЦОГ-2у мозку старих мишей не виявила помітних відмінностей порівняно з молодими мишами контрольної групи. Кілька епідеміологічних знахідок пов’язують запалення та старіння, щоб передбачити різні фенотипи старіння, включаючи зміни в здоров’ї нейронів, метаболіхомеостазі, будові тіла та імунному старінні [5].

Це дослідження має деякі обмеження; Нещодавно в кількох звітах було підкреслено, що протизапальні засоби не підтримують лікування AD. Крім того, ця початкова оцінка призвела до використання мишачої моделі, де певна розбіжність між мишами та людьми могла бути пов’язана з різними функціями мікрогліальних клітин, зокрема мікрогліальних клітин, що викликають запальний процес і загострюють AD, але вони не експресують NOS і не виробляють NO, але захищають нейрони через фактори росту (GF) і нейротрофічні фактори (NF) у людини [42]. Однак поточні результати підтверджують подальшу оцінку маханімбіна на більш конкретні цілі, включаючи функції пам’яті, пов’язані зі старінням.

5. Висновки

Загалом, дане дослідження вказує на те, що маханімбін може покращити просторове навчання та пам’ять, оскільки він продемонстрував коротші EL та SD і подовжив час, проведений у цільовому квадранті під час тесту MWM у літніх мишей. У біохімічному аналізі маханімбін знизив рівні MDA, AChE, A 1-40, A 1-42, BACE-1 і загальний COX, але підвищив рівень GSH і ACh у старих мишах у мозку порівняно з літніми елементи керування. Підсумовуючи, маханімбін може захищати від погіршення навчання та пам’яті у літніх мишей через послаблення окисного стресу (MDA), відкладення A 1-42, рівень AChE та BACE-1активність, одночасно збільшуючи антиоксидантну (GSH) і ACh рівнях. Таким чином, маханімбін може бути потенційною заміною для лікування захворювань, пов'язаних зі старінням. Проте механістичний аспект нейропротекторного ефекту маханібіну для покращення когнітивних функцій потребує подальшої оцінки.

Авторські внески: Conceptualization, VM; Формальний аналіз, VM, NSMA та SML; Придбання фінансування, VM, KR та ABAM; Розслідування, ВМ, НГМА та КР; Методологія, VM, NSMA, KR та SML; Адміністрування проекту, VM, KR та ABAM; Нагляд, VM і ABAM; Валідація, VM, NSMA та KR; Написання оригінальної чернетки, VM і KR; Написання, рецензування та редагування, VM, KR, SML і ABAM. Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування: Дослідник (Васудеван Мані) хотів би подякувати деканату наукових досліджень Університету Кассіма за фінансування публікації цього проекту.

Заява інституційної ревізійної ради: це дослідження було проведено відповідно до вказівок Гельсінської декларації та схвалено Дослідницьким комітетом з етичного використання в дослідженнях (номер схвалення: UiTM Care-372014), UiTM, Малайзія.

Заява про доступність даних: Дані, представлені в цьому дослідженні, доступні у відповідного автора за обґрунтованим запитом.

Подяка: дослідник (Васудеван Мані) хотів би подякувати деканату наукових досліджень Університету Кассіма за фінансування публікації цього проекту.

Конфлікт інтересів: усі автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів.

Список літератури

1. Пісковацька, В.; Стрільбицька, О.; Коляда А.; Вайзерман, А.; Лущак О. Користь препаратів проти старіння для здоров’я. Підкомірка. Biochem.2019, 91, 339–392. [PubMed]2. Розенцвейг, Е.С.; Барнс, Каліфорнія. Вплив старіння на функцію гіпокампа: пластичність, мережева динаміка та пізнання. Прог.Нейробіол. 2003, 69, 143–179. [CrossRef]

3. Лейте, М.Р.; Вільгельм, Е.А.; Джессі, CR; Брандао, Р.; Nogueira, CW Захисний ефект кофеїну та селективного антагоніста рецепторів A2A на погіршення пам'яті та окисного стресу у літніх щурів. Exp. Геронт. 2011, 46, 309–315. [CrossRef] [PubMed]

4. Ніу, X.; Чжен, С.; Лю, Х.; Li, S. Захисні ефекти таурину проти запалення, апоптозу та окислювального стресу при травмі мозку. Mol. Мед. 2018, 18, 4516–4522. [CrossRef] [PubMed]

5. Franceschi, C.; Campisi, J. Хронічне запалення (запалення) та його потенційний внесок у захворювання, пов'язані з віком. Ж.Геронтол. Сер. A 2014, 69, S4–S9. [CrossRef]

6. Пракаш, А.; Калра, Дж.; Мані, В.; Рамасамі, К.; Majeed, AB Фармакологічні підходи до хвороби Альцгеймера: нейромедіатори як мішені ліків. Експерт. Преподобний Нейротер. 2015, 15, 53–71. [CrossRef]

7. Ейтон, С.; Буш, А. І. - Амілоїд: відомі невідомі. Старіння Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

8. Ахмед, Р.Р.; Холлер, CJ; Вебб, Р.Л.; Лі, Ф.; Беккет, Т.Л.; Мерфі, MP BACE1 і BACE2 ферментативна активність при хворобі Альцгеймера. J. Neurochem. 2010, 112, 1045–1053. [CrossRef]

9. Павло Б.Д.; Снайдер, Ш.; Бор, В.А. Передача сигналів cGAS-STING при нейродегенерації, нейрозапаленні та старінні. TrendsNeurosci. 2021, 44, 83–96. [CrossRef]

10. Барріентос, Р.М.; Кітт, М.М.; Воткінс, Л.Р.; Майєр, С. Ф. Нейрозапалення в нормальному старіючому гіпокампі. Neuroscienece 2015, 309, 84–99. [CrossRef]11. Мані, В.; Джаафар, С.М.; Азахан, НСМ; Рамасамі, К.; Лім, С.М.; Мін, LC; Majeed, ABA Ципроксифан покращує холінергічну передачу, послаблює нейрозапалення та окислювальний стрес, але не знижує рівень амілоїду у трансгенних мишей. Life Sci.2017, 180, 23–35. [CrossRef] [PubMed]

12. Тачібана, Ю.; Кікузакі, Х.; Ладжіс, NH; Накатані, Н. Порівняння антиоксидантних властивостей алкалоїдів карбазолу з листя Murrayakoenigii. Дж. Агрік. Харчова хім. 2003, 51, 6461–6467. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com