Довгострокове довготривале спостереження за когортою AD-HIES: вплив ранньої діагностики та зарахування до центрів IPINet на природну історію синдрому Джоба

Анотація

Синдром Джоба, або синдром аутосомно-домінантного гіперімуноглобуліну Е (AD-HIES, STAT3-Dominant Negative), — це рідкісне вроджене порушення імунітету (IEI) із ураженням багатьох органів і тривалим постінфекційним пошкодженням. Поздовжні реєстри мають першочергове значення для покращення наших знань про природну історію та лікування цих рідкісних захворювань. Це дослідження мало на меті описати природну історію 30 італійських пацієнтів з AD-HIES, зареєстрованих у реєстрі первинних імунодефіцитів Італії (IPINet). Це дослідження показує частоту проявів, наявних на момент встановлення діагнозу, порівняно з тими, що виникли під час спостереження в центрі направлення для IEI. Середній час запізнення діагностики становив 13,7 року, а вік початку захворювання – 13,7 року<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Переваги Cistanche tubulosa- зміцнити імунну систему

Ключові слова

AD-HIES, синдром Джоба, імунодефіцит, вроджені порушення імунітету, STAT3, пневматоцеле, стафілококові інфекції, шкірно-слизовий кандидоз, COVID-19

Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche Enhance Imunity

【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

вступ

Синдром аутосомно-домінантного гіперімуноглобуліну E (IgE) (AD-HIES) — це складне рідкісне вроджене порушення імунітету (IEI), яке щорічно захворює приблизно один на мільйон населення [1]. AD-HIES STAT3-Домінантно-негативний (ДН) розпізнається як мультисистемний розлад з імунологічними та неімунологічними ознаками, який вирізняється клінічними дослідженнями екземи, рецидивуючих стафілококових шкірних та легеневих інфекцій, а також підвищених рівнів IgE у сироватці крові ( вище 2000 UI/мл) через мутації втрати функції (LOF) гена перетворювача сигналу та активатора транскрипції 3 (STAT3) [2]. Розлад вперше був описаний Davis et al. у 1966 році і був названий синдромом Йова [3], тому що біль і виразки AD-HIES нагадували їм виснажливі виразки шкіри та пустули, які пережив біблійний персонаж Йов (Йов 2:7). Через шість років Баклі та ін. повідомили про подібне захворювання з рецидивуючими інфекціями, важким дерматитом, підвищеним рівнем IgE в сироватці крові та характерними рисами обличчя та назвали його «синдромом Баклі» [4]. Через два роки, з ідентифікацією підвищених рівнів IgE, Хілл запропонував суперечливу назву «гіпер IgE-синдром» (HIES) [5]. Сьогодні термін AD-HIES (OMIM № 147060) описує пацієнтів, які мають низький рівень маркерів запалення під час інфекцій та інших мультисистемних проявів, крім імунодефіциту. У 1999 році Grimbacher та ін. обстежили 70 родичів 30 пацієнтів з HIES і повідомили про мультисистемний розлад із однолокусним типом успадкування AD [6]. У 2007 році Менегіші та ін. ідентифікували перетворювач сигналу та активатор транскрипції-3 (STAT3) як ген, що викликає захворювання при AD-HIES через домінантно-негативні мутації в ДНК-зв’язувальному домені [2, 7]. Білок STAT3 є наступним ефектором цитокінів, що індукують Т-хелпер 17 (T17), включаючи інтерлейкін (IL)-6, IL-12 та IL-23, і є важливим для диференціації Клітини T17, які важливі для знищення позаклітинних грибків і бактерій шляхом виробництва цитокінів, таких як IL-17 та IL-22. Мутація в цьому гені може спровокувати слабку активацію клітин Т17 і подальші дефектні запальні реакції проти патогенів [8–10] і відсутність циркулюючих В-клітин пам’яті [11, 12]. Розуміння молекулярних шляхів AD-HIES може пояснити високу частоту інфекцій, спричинених видами Staphylococcus і Candida, характерними для цього захворювання [13]. Нове розуміння шляху STAT3 може покращити наше розуміння кращого ведення пацієнтів з AD-HIES. Нещодавно повідомлялося про фенокопії AD-HIES (аутосомно-рецесивний дефіцит ZNF341, частковий дефіцит загального рецепторного ланцюга gp130, кодованого IL6ST, і мутації в ERBB2IP) [14–16]. На основі розширеного фенотипу захворювання була розроблена система оцінки для покращення клінічної діагностики, відома як шкала NIH HIES [17]. Модифікований бал, розроблений у 2010 році, передбачає ймовірність того, що особа з високим рівнем IgE у сироватці має мутацію в гені STAT3 [8]. Звичайні методи лікування включають антимікробну профілактику та терапію для контролю рецидивів і тяжкості інфекцій, тоді як нові стратегії лікування, такі як моноклональні антитіла, націлені на алергічні прояви та трансплантація кісткового мозку, знаходяться на стадії дослідження [1]. Повідомлялося про кілька національних або міжнародних аналізів пацієнтів з AD-HIES, які досліджували молекулярні та клітинні дефекти, включаючи 60 пацієнтів у Франції [18], 85 пацієнтів із США [19], дві китайські когорти з 17 та 20 пацієнтів [20, 21]. , 19 іранців [22] та 103 пацієнтів з Індії (27 генетично підтверджених) [23]. У цьому документі описується лонгітюдна та природна історія 30 генетично підтверджених італійських пацієнтів із AD-HIES STAT3-DN, зареєстрованих у реєстрі первинних імунодефіцитів Італійської мережі (IPINet), надаючи клінічні дані, які доповнюють клінічні знання в цій галузі . Дослідження підкреслює важливість Реєстру IEI для довгострокового збору даних про AD-HIES і покращення стану пацієнтів під час догляду в довідковому центрі.

Пацієнти та методи

Реєстр IPINet

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>У цьому дослідженні 18 років вважаються дорослими. Усі пацієнти підписали форму інформованої згоди. Місцевий комітет з етики схвалив дослідження протоколу реєстру.

Аналіз мутацій

Пацієнтів аналізували на мутації STAT3 за допомогою секвенування Сенгера або NGS. Зразки крові були надіслані до довідкової лабораторії IPINet в Інституті молекулярної медицини Анджело Ночівеллі, Брешія, Італія. Один пацієнт був діагностований в Університеті Павії [27]. Шість пацієнтів були зареєстровані в Лондонському коледжі UCL. Ці пацієнти внесли свій внесок у міжнародну когорту, яка дозволила ідентифікувати збудник гена захворювання STAT3 [8]. Усі пацієнти дали інформовану згоду на генетичний аналіз та отримали генетичне консультування.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Статистичний аналіз

Клінічні характеристики та лабораторні дані для кожного пацієнта збиралися поздовжньо від народження до 2019 (або смерті). Усі статистичні тести були двосторонніми та обчислені за допомогою IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, Нью-Йорк, Нью-Йорк).

Результати

Демографія

У 2019 році дев’ять із 62 центрів IPINet включили 30 італійських пацієнтів (17 чоловіків і 13 жінок) з AD-HIES, що становить 0,089% від загальної кількості 3352 пацієнтів у реєстрі IPINet, що підтверджує що AD-HIES є дуже рідкісним IEI [24]. Когорта також включає вісім «історичних» пацієнтів, за якими спостерігали протягом кількох років до початку реєстру. Двадцять італійських пацієнтів були дорослими, а десять — дітьми. Відповідно до віку пацієнтів під час останнього звернення у 2019 році середній вік когорти становив 24,7 року (SD±14,2 року; медіана 23,6; діапазон від 3,2 до 49,2 року). Середній вік появи симптомів становив 12 місяців (медіана 4 місяці; діапазон 0–6,1 року), і у 66,7% пацієнтів симптоми розвинулися до першого року життя. Середній вік на момент встановлення клінічного діагнозу становив 16,6±13,9 років (медіана 12,1; діапазон від 4 місяців до 45,8 років). Діагностичну затримку розраховували як час, що минув між першим проявом симптому та датою встановлення генетичного чи клінічного діагнозу (рис. 1). Якщо були доступні обидві дати, використовувалася найраніша дата. Середній час затримки діагностики становив 13,7±13,2 року (медіана 10,1; діапазон від 4 місяців до 44,8 року), у восьми пацієнтів діагноз був поставлений протягом третього або четвертого десятиліття життя (рис. 1). Тривалість спостереження, розрахована з моменту появи симптомів до 2019 року, становила 721,1 року для всієї когорти із середнім періодом спостереження після встановлення діагнозу 9,3±7,9 років/пацієнта (медіана часу спостереження 6,7; діапазон, від 2 місяців до 36,6 років) і загальний період спостереження 278,7 років для всіх 30 пацієнтів.

Виживання

У 2019 році повідомлялося про 27 пацієнтів (90%) та трьох померлих (10%). Один хворий помер від масивної легеневої кровотечі у віці 28 років внаслідок ерозії бронхіальної вени на тлі важкої бронхоектатичної хвороби після 17 років спостереження. Інший пацієнт помер у віці 39 років, лише через 3 роки після діагностики AD-HIES і прибуття в центр, через супутнє прогресування лімфоми та вторинного раку голови та шиї. Третій пацієнт помер від неконтрольованого тяжкого сепсису у віці 46 років із посмертним діагнозом AD-HIES, підтвердженим генетичним аналізом. AD-HIES було розпізнано в обох останніх пацієнтів після встановлення діагнозу їхнім дітям. Ці пацієнти мали «повний фенотип AD-HIES»: типові риси обличчя, важкі рецидивуючі інфекції, хронічна важка екзема, що не піддавалася лікуванню, та абсцеси шкіри.

Рис. 1 Вік усієї когорти AD-HIES на момент початку захворювання, діагноз і час спостереження. Стовпчаста діаграма показує вік пацієнтів у 2019 році. Три частини смужок складаються з віку початку захворювання (чорний), часу затримки діагностики (світло-сірий) і часу спостереження (темно-сірий). Символ «Ŧ» ідентифікує трьох померлих пацієнтів

STAT3 мутації

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Одинадцять випадків (36,7%) були сімейними (включаючи 5 родичів), жоден з яких не був кровноспорідненим, а решта випадків були спорадичними. Усі ідентифіковані мутації були місенсними, за винятком делеції (V463del) і домінантної негативної гетерозиготної мутації LOF STAT3 [28], що призвело до змін білка, як детально показано на рис. 2 і в таблиці 1. Дві раніше зареєстровані мутації STAT3 (R382W і V637M) були ідентифіковані у п'яти та семи пацієнтів відповідно. Варіант P639L STAT3 був виявлений у двох пацієнтів одного роду, які мали типовий клінічний фенотип AD-HIES. Батько помер від неходжкінської лімфоми через три роки після встановлення діагнозу AD-HIES. Asano та ін. описали патогенні мутації в тому самому залишку (P639) [28]. Варіацію M660A STAT3 було виявлено у пацієнта з висипом на шкірі новонародженого та екземою, інфекціями та типовими аномаліями обличчя, а відомі мутації на тому самому залишку (M660) були патогенними [28, 29]. Варіанти STAT3, ідентифіковані в цій когорті, були попередньо оцінені з точки зору біологічної активності нашою групою та іншими авторами, які показали, що вони діють домінантно-негативно (табл. 1) [28, 29].

Рис. 2. Вся когорта AD-HIES: мутації, ідентифіковані в гені STAT3

Таблиця 1 Ідентифіковані варіанти STAT3

Лабораторні дані при постановці діагнозу

Під час встановлення діагнозу рівень IgE у сироватці коливався від 961 до 54 805 кОд/мл із середнім рівнем вище 5000 кОд/мл (середнє значення 10 253,2 кОд/мл; SD±13 225,03). Середня абсолютна кількість еозинофілів крові становила 438,9 клітин/мкл з діапазоном від 128 до 18 543 клітин/мкл (середнє значення 1537 клітин/мкл; SD±3587,7). Рівень IgG у сироватці був нижчим за два стандартні відхилення у двох пацієнтів із дефіцитом IgG2. У одного пацієнта був селективний дефіцит IgA.

Клінічні ознаки на початку, діагностика та подальше спостереження На початку захворювання (рис. 3)

Анамнез пацієнтів був дивовижним у 93,3% (28/30) щодо ураження шкіри. Шкірний висип у новонароджених був першою клінічною ознакою у 50% (15/30) пацієнтів, тоді як у 61,5% (16/26) була важка екзема. На початку захворювання 96,7% пацієнтів (29/30) мали принаймні одну інфекцію, 60% з яких виникли до 30 місяців життя. Рецидивуючий отит і синусит були у 46,7% (14/30) і 30% (9/30) пацієнтів відповідно. Остеомієліт (2/30) і сепсис (2/30) були присутні на початку захворювання у 6,7% пацієнтів.

При діагностиці захворювання (рис. 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). Прик-тести на відповідні алергени виявилися позитивними лише у чотирьох пацієнтів: у трьох пацієнтів на 10% і в одного на 40%.

Під час подальшого спостереження (клінічний перебіг, лікування та процедури) (рис. 3)

Під час останнього спостереження поширеність інфекційного ураження дихальних шляхів становила 56,7%. Усі пацієнти отримували лікування з приводу гострих інфекцій або ускладнень на основі мікробіологічного аналізу з відповідним використанням антибіотиків або протигрибкових препаратів згідно з рекомендаціями [26]. Після постановки діагнозу, враховуючи характерні для даного захворювання рецидивуючі інфекції, у 70% (21/30) хворих була розпочата хронічна профілактика (місцева або системна). Антибіотикопрофілактику проводили 21 пацієнту, у тому числі 18 пацієнтів отримували триметоприм сульфаметоксазол і 2 — амоксицилін-клавуланат. Іншому хворому для профілактики бронхоектатичної хвороби призначено азитроміцин. (див. Додатковий файл 1: Таблиця S1). Під час загального спостереження кількість пацієнтів із локалізованими абсцесами шкіри зменшилася з 76,7% до 56,7% (рис. 3), а частота пацієнтів із пневмонією зменшилася з 76,7% до 46,7%, особливо якщо пацієнт демонстрував хорошу комплаєнс. з тривалою терапією та регулярним спостереженням. Під час останнього спостереження ще у двох пацієнтів були постінфекційні бронхоектази та ще в одного пацієнта розвинулося пневматоцеле (рис. 3), незважаючи на антибіотикопрофілактику. У двох пацієнтів з важким постінфекційним паренхіматозним захворюванням легенів виникла легенева кровотеча, яка закінчилася летально в одного з пацієнтів. Легенева інфекція Aspergillus fumigatus виникла після діагностики у чотирьох пацієнтів, у одного з яких була аспергілома.

Рис. 3 Ознаки та симптоми на початку, діагностиці та під час подальшого спостереження. Стовпчаста діаграма показує поширеність (%) ознак і симптомів на початку, діагностиці та подальшому спостереженні в загальній когорті

Протигрибкову профілактику розпочали у 12 пацієнтів через рецидиви інвазивних грибкових інфекцій (Aspergillus fumigatus); шестеро отримували лікування флуконазолом, чотири — ітраконазолом, а решта двоє — вориконазолом. У 15 пацієнтів з приводу екземи розпочато хронічну місцеву терапію, інші лікували лише за потреби. Кількість пацієнтів із тяжкою екземою, яка тривала протягом усього життя та сильно свербіла, потребуючи тривалої антигістамінної терапії, зменшилася з 16 до 8 під час спостереження. Виникнення шкірно-слизового кандидозу та оніхомікозу зменшилося під час спостереження з 70 до 56,7% (17/30) і з 56,7 до 40% (12/30), відповідно. Протягом періоду спостереження спостерігалося кілька епізодів глибоких інфекцій; у одного пацієнта був рецидивуючий абсцес передміхурової залози, пов’язаний з рецидивуючим бактеріальним холангітом та остеомієлітом. У іншого хворого були абсцеси печінки та підшлункової залози. У двох пацієнток були повторні абсцеси молочної залози, а в однієї пацієнтки – рецидив мастоидита. Стоматологічні інфекції та ускладнення були поширеними у цій когорті та призводили до тяжких наслідків, як повідомлялося раніше [30]. Ознаки ураження скелета, такі як типові риси обличчя, були виявлені у 86.7% (26/30) пацієнтів, сколіоз був діагностований у 43,3%, а гіперрозширені суглоби спостерігалися після підліткового віку. Серед дорослих пацієнтів у 50% (10/20) розвинувся остеопороз (ідентифікований DXA), який став клінічно очевидним після 30 років. Реєстр не збирав конкретних даних щодо народжуваності. Проте ми зареєстрували сімох дорослих хворих, трьох жінок і чотирьох чоловіків, серед них дев'ятеро дітей, з яких шестеро хворих і три здорових. Вагітність спостерігалася проспективно. Одна пацієнтка, у якої повторювалися абсцеси грудей, також відчувала їх під час вагітності. Після вагінальних пологів грудне вигодовування було перервано через рецидиви абсцесів грудей. Через 6 місяців у пацієнтки розвинувся рак молочної залози, її лікували мастектомією та гормональною терапією. Малігнізація виявлена ​​у 13,3% (4/30) пацієнтів. У двох пацієнтів розвинулася неходжкінська лімфома, яка була діагностована під час діагностики. Один пацієнт мав рак молочної залози (як зазначено вище). В одного пацієнта виявлено нейроендокринне новоутворення слизової оболонки шлунка. Пневмококова вакцина була введена після встановлення діагнозу у 8/30 (26,7%) пацієнтів, включаючи двох дорослих, без будь-яких побічних ефектів. Три пацієнта з відсутністю відповіді антитіл на одне або кілька щеплень і один з низьким титром IgG2 розпочали замісну терапію імуноглобуліном. Багато пацієнтів повідомили про хірургічні процедури, включаючи хірургічне видалення зубів, дренування абсцесів шкіри або інших ділянок, а також біопсію шлунково-кишкового тракту, лімфатичних вузлів, печінки та легенів. Основним хірургічним втручанням, яке спостерігалося у чотирьох пацієнтів, була лобектомія, у тому числі двом пацієнтам, які перенесли лобектомію двічі. Показаннями до лобектомії були діагностовані абсцеси легень у двох пацієнтів і велике пневматоцеле у двох інших, у тому числі ускладнене аспергіломою, про яке повідомлялося раніше [31]. У роки після лобектомії одному пацієнту була проведена геміколектомія з приводу абсцесів, а іншому – холецистектомія та простатектомія через хронічний холангіт і рецидивуючий простатит. Одній пацієнтці виконана мастоїдектомія. Інший пацієнт переніс нефректомію в дитинстві з приводу абсцесу нирки, виявили ниркову недостатність на момент встановлення діагнозу у віці 20 років і потребували постійного гемодіалізу через 2 роки.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

захворювання COVID‑19

Під час редагування цієї статті інфекція SARS-CoV-2 спричинила коронавірусну хворобу 2019 (COVID-19), а пандемія виникла та мала великий вплив в Італії. Серед 27 хворих, які залишилися живими, двоє дітей та п'ятеро дорослих пацієнтів (вік<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Обговорення

Цей рукопис слугує оглядом природного перебігу 30 пацієнтів із підтвердженими негативними домінантними мутаціями AD-HIES STAT3 в італійському реєстрі із загальним часом спостереження 721,1 пацієнто-року (від початку захворювання). Він доповнює дані STAT3, представлені в попередній публікації, яка розглядає всю групу пацієнтів з HIES з реєстру IPINet [32]. Це дослідження документує сукупний період спостереження тривалістю 278,7 пацієнто-років після постановки діагнозу, який є одним із найдовших на сьогоднішній день [18, 19], що дозволяє нам описати та краще зрозуміти природну історію цього інтригуючого та рідкісного захворювання. На даний момент зареєстровано 150 варіантів STAT3 у пацієнтів з HIES. В одному з наших попередніх досліджень ми функціонально охарактеризували кілька мутацій STAT3, ідентифікованих у цій когорті [29]. У пацієнтів із мутаціями в домені SH2 (V637M) ми спостерігали помітне зниження фосфорилювання STAT3 порівняно зі здоровими особами контролю та аномальну активність зв’язування ДНК. Ми спостерігали глибокий дисбаланс цитокінів, зокрема при порушенні передачі сигналів IL-10. Фактично, експресія протизапальних молекул, таких як SOCS3, IL-1ra та CXCL8, була знижена, а аномальне дозрівання дендритних клітин, отриманих із IL-10-, може бути причиною підвищеного виробництва про- запальні цитокіни. Комплексне дослідження Асано та ін. (2021) генетично характеризували варіанти STAT3 у HIES. Він включав усі варіанти, виявлені у пацієнтів нашої когорти. Вони встановили, що патогенні механізми гетерозиготних мутацій AD-HIES STAT3 можуть спиратися лише на негативне домінування [28]. Вони показали, що 95,3% варіантів STAT3 кодують білки STAT3 з невеликою активністю або без неї.

Дані в цьому дослідженні представлені шляхом аналізу частоти проявів під час діагностики та подальшого спостереження, що демонструє покращення результатів після втручання експерта з IEI. Незважаючи на те, що характерні клінічні ознаки присутні з дуже раннього віку (у 67,7% пацієнтів захворювання виникло у віці до 12 місяців), середній вік на момент встановлення діагнозу становив 12,1 років, подібно до когорти USIDNET (13,8 років) [19], і приблизно вдвічі більше, ніж у французької (6,8 років) [18] і китайської когорт (5,8 років) [20]. Діагностична затримка, виявлена ​​в цьому дослідженні, становила 16,6 років ± 13,9 років, що узгоджується з тим фактом, що більшість пацієнтів, які звернулися до центрів направлення IEI, були вже в зрілому віці. У цій когорті двом батькам діагноз поставили лише після того, як їх синів направили до центру IEI. Хоча обидва мали типові фенотипи, мали багато інфекцій і пройшли багато медичних обстежень, раніше діагностика не проводилася, і вони померли протягом короткого часу після прибуття в центр IEI. Це засмучує, оскільки першій пацієнтці в цій когорті був поставлений діагноз у віці 10 років в одному з центрів IPINet у 1977 році, через кілька років після першого звіту про випадок, і діагноз ґрунтувався на її типових клінічних ознаках AD-HIES навіть до ідентифікація причинного гена захворювання STAT3. Однак лікарі загальної практики, педіатри, пульмонологи та дерматологи, які не знають про первинні імунодефіцити, часто все ще не розпізнають патогномонічні ознаки AD-HIES (рис. 4) і часто неправильно діагностують підвищений рівень IgE та екзему як ознаки алергії або хронічної кропив’янки, навіть якщо є чудовий анамнез щодо повторних інфекцій, навіть таких серйозних, як абсцеси шкіри та пневматоцеле (рис. 3). У пацієнтів з AD-HIES, незважаючи на позитивні результати RAST для більшості перевірених алергенів, прик-тести часто негативні та не підтверджують алергію на харчові продукти та інгалянти. Дійсно, було продемонстровано, що IgE, навіть якщо вони виробляються у більших кількостях, мають меншу спорідненість до алергенів [33]. Фінансування підвищеного рівня IgE в сироватці крові та негативних результатів прик-тесту ставлять під сумнів діагноз алергії. Це підказка для AD-HIES: у диференціальній діагностиці слід враховувати високу розбіжність.

Як показано на рис. 5, аналіз затримки діагностики в нашій когорті виявив покращення кількості діагнозів після 2007 року, коли було ідентифіковано ген, відповідальний за виникнення AD-HIES, особливо серед дорослих, яким не було встановлено клінічний діагноз у дитинстві. Розуміння генетики захворювання також покращило діагностику у багатьох дітей у віці до 5 років, зменшивши затримку діагностики. Клінічні картини та дані пацієнтів у цьому дослідженні нагадують дані інших зареєстрованих когорт AD-HIES [18–23]. Проте ми спостерігали значну клінічну варіативність між особами, які несуть ту саму гетерозиготну мутацію STAT3, у тому числі між особами одного роду. Висип у новонароджених, який вважається патогномонічним, спостерігався у 50% випадків, як і в інших когортах [18, 34]. Як описано в іншому місці [18, 20, 22], найчастішими ознаками на початку були екзема (86.7%) та інфекції (76,7%), такі як рецидивуючі абсцеси шкіри, пневмонія та мукокандидоз. Повідомляється, що захворювання легенів та їх ускладнення є основними ознаками, що впливають на прогноз цих пацієнтів. Подібно до когорти USIDNET [19], 76,7% наших пацієнтів мали принаймні один випадок пневмонії в анамнезі, зареєстрований під час встановлення діагнозу. Частота пацієнтів із бронхоектазами (46,7%) або пневматоцеле (43,3%) на момент встановлення діагнозу була вищою, ніж у когорті USIDNET [19], але істотно не відрізнялася від такої у когорті Франції [18]. Лонгітюдні дані показали, що частота пацієнтів, у яких принаймні один раз була пневмонія протягом періоду спостереження, зменшилася з 76,7% до 46,7% завдяки антимікробній та протигрибковій профілактиці. Незважаючи на це, пошкодження легенів прогресувало (бронхоектатична хвороба+6.6% і пневматоцеле+3.3%), і чотирьом пацієнтам знадобилася лобектомія для лікування мукоцеле. Тривалі затримки діагностики також сприяли пошкодженню легенів і поганому відновленню легеневої тканини через мутації STAT3-LOF [35].

Сучасні рекомендації щодо лікування AD-HIES в основному підтримують і включають постійний профілактичний прийом антибіотиків, протигрибкові препарати та раннє лікування інфекцій. Серед загальної когорти 70% пацієнтів почали антимікробну профілактику на момент встановлення діагнозу, що можна порівняти з когортою USIDNET [19]. Серед пролікованих пацієнтів 95% отримували лікування триметоприм-сульфаметоксазолом або еквівалентом, а 57,1% — протигрибковою профілактикою. Ми спостерігали, що кількість пацієнтів, які отримували протигрибкову профілактику, з часом зросла, оскільки кількість пацієнтів, які були переведені на ітраконазол і вориконазол з флуконазолу, зросла через резистентність Aspergillus і Candida spp. Місцева терапія екземи в поєднанні з антибіотикопрофілактикою знизила частоту пацієнтів як з тяжкою екземою (−19,4%), так і з абсцесами шкіри (−20%). STAT3 відіграє важливу роль у функціонуванні В-клітин, зменшуючи вироблення антитіл і взаємодіючи з фолікулярними Т-хелперними клітинами. Особливу увагу слід приділяти оцінці рівня підкласу IgG у сироватці крові, відсотку переключених В-клітин пам’яті та відповіді на вакцинацію проти пневмококів під час встановлення діагнозу (і під час спостереження). Незважаючи на високий рівень ураження легенів, лише вісім пацієнтів отримали пневмококову вакцину. У недавньому звіті USIDNET [19] вакцинація проти пневмококів наражає пацієнтів на ризик утворення виразок на шкірі. Ми не спостерігали таких побічних ефектів у наших пацієнтів, ні у дітей, ні у дорослих, які пройшли вакцинацію проти пневмокока (як полісахаридну, так і кон'юговану). На нашу думку та досвід, пневмококові вакцини слід настійно рекомендувати як дорослим, так і дітям. Для підтвердження ефекту цих вакцин необхідні подальші дослідження. Під час пандемії COVID-19 вакцинація мРНК-вакцинами широко проводилася в нашій когорті без будь-яких ускладнень, і спостерігалася нормальна відповідь антитіл.

Рис. 4 Патогномонічні ознаки. На малюнку показано характерні явища пацієнтів з AD-HIES: A і B хронічна екзема; C холодний абсцес шкіри грудної клітки; D права нога з некротичним целюлітом після операції ліпосакції; E пневматоцеле з аспергіломою; F пневматоцеле з емпіємою; Г оніхомікоз;

Рис. 5. Розподіл діагнозу відповідно до року діагностики пацієнта та його/її віку на момент встановлення діагнозу. Графік показує вік пацієнтів на момент встановлення діагнозу, пов’язаний з роком встановлення діагнозу. У 2007 році був ідентифікований ген STAT3

Через відсутність відповіді на вакцинацію та низький рівень IgG2 у сироватці крові три пацієнти почали із замісної терапії імуноглобулінами (Ig RT). Попередні звіти як USENET, так і французької когорти показали, що використання Ig RT у пацієнтів з AD-HIES може зменшити кількість випадків бактеріальної пневмонії [18, 19], як ми спостерігали. Проте досі немає досліджень щодо ефективності регулярного застосування Ig RT у пацієнтів з AD-HIES і чи варто довіряти його безпеці пацієнтам із гіпер-IgG у сироватці крові, які були виявлені у чотирьох дорослих із AD-HIES. HIES у цій когорті. Жодному з пацієнтів у цій когорті не проводилася трансплантація кісткового мозку. Існує ще багато суперечок щодо цього лікування AD-HIES [36, 37], і необхідні додаткові дані щодо комплексності захворювання. Здається, на виживаність пацієнтів впливають головним чином постійні та незворотні ускладнення, пов’язані з декількома інфекціями, які виникли до встановлення діагнозу. У багатьох пацієнтів правильний діагноз був поставлений, і терапія була розпочата при направленні пацієнта до експерта ІЕІ. Однак пацієнти часто надходять до центрів IEI у зрілому віці і вже мають багато постійних і незворотних ускладнень. Спостережувана частота вікових ускладнень, таких як остеопороз і злоякісні новоутворення, була вищою зі збільшенням віку пацієнтів і може бути пов’язана з основним генетичним дефектом. Остеопороз слід оцінювати з дитинства та проводити адекватну профілактичну терапію.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

фактор уникнення ускладнень і збільшення тривалості життя, особливо на етапі переходу від педіатричних до дорослих центрів IEI. Спеціальний інструмент для оцінки якості життя допоможе покращити лікування та результати пацієнтів протягом цього перехідного періоду. Підсумовуючи, через лонгітюдний аналіз від діагностики до подальшого спостереження, це дослідження підкреслює деякі ключові моменти для рідкісного розладу AD-HIES, які ми хотіли б запропонувати: слід уникати затримки діагностики; покращення знань спеціалістів, які не є IEI, щодо клінічних випробувань AD-HIES та його червоних педиків має бути пріоритетом; анамнез слід ретельно оцінити, і якщо є підозра на AD-HIES, завжди слід звертати увагу на генетику; при постановці діагнозу всі пацієнти з AD-HIES повинні пройти скринінг і лікування будь-яких ускладнень, зокрема легеневих ускладнень; слід розпочати антибіотико- та протигрибкову профілактику плюс місцеву терапію хронічної екземи та мукокандидозу; слід запропонувати щеплення, оскільки поточні пневмококові щеплення здаються безпечними для пацієнтів з HIES; Слід виключити В-клітинні дефекти та лікувати пацієнтів за наявності гіпогамаглобулінемії; остеопороз слід оцінювати та запобігати або лікувати в будь-якому віці; і дорослих пацієнтів жіночої статі слід ретельно обстежити на наявність абсцесів молочної залози, а також дорослих чоловіків на наявність абсцесів простати. Надзвичайно складна медична історія деяких із цих пацієнтів спонукала до створення цього рукопису, як і намір внести свій внесок у створення наріжних каменів для спільного міжнародного протоколу для управління та лікування цієї рідкісної хвороби. Це було зроблено з метою полегшити страждання цих пацієнтів, які часто виносять усе з прислів’ям «терпінням Йова».

Список літератури

1. Циліфс К., Фрімен А.Ф., Геннері А.Р. Оновлення синдрому гіпер-IgE STAT3 та запитання без відповіді. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https:// doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ та ін. Мутації STAT3 при синдромі гіпер-IgE. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. Девіс С.Д., Шаллер Дж., Веджвуд Р.Ж. Синдром Йова. Рецидивуючі, «простудні», стафілококові абсцеси. Ланцет. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Баклі Р.Х., Рей Б.Б., Белмейкер Е.З. Екстремальна гіперімуноглобулінемія Е та надмірна сприйнятливість до інфекції. Педіатрія. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG та ін. Дефект хемотаксису нейтрофільних гранулоцитів при синдромі Йоба рецидивуючих «холодних» стафілококових абсцесів. Ланцет. 1974; 2 (7881): 617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI та ін. Синдром гіпер-IgE з рецидивуючими інфекціями – аутосомно-домінантний мультисистемний розлад. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S та ін. Домінантно-негативні мутації в ДНК-зв’язувальному домені STAT3 викликають синдром гіпер-IgE. природа 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA та ін. Мутації в STAT3 та діагностичні рекомендації для синдрому гіпер-IgE. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Аль-Шейхлі Т, Охс Х.Д. Гіпер IgE синдроми: клініко-молекулярна характеристика. Immunol Cell Biol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Молекулярні механізми імунологічних аномалій при синдромі гіпер-IgE. Ann NY Acad Sci. 2011; 1246: 34-40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Евері Д.Т., Дінік Е.К., Ма К.С. та ін. Внутрішня передача сигналів В-клітин через рецептор IL-21 і STAT3 необхідна для встановлення довгоживучих відповідей антитіл у людей. J Exp Med. 2010; 207 (1): 155–71. https://doi.org/10. 1084/єм.20091706.

12. Евері Д.Т., Ма К.С., Брайант В.Л. та ін. STAT3 необхідний для IL-21-індукованої секреції IgE з наивних В-клітин людини. Кров. 2008; 112 (5): 1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B та ін. Молекулярні механізми шкірно-слизового імунітету проти видів Candida та Staphylococcus. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130 (5): 1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Béziat V, Li J, Lin JX та ін. Рецесивна форма синдрому гіпер-IgE через порушення транскрипції та активності ZNF341-STAT3. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D та ін. Двоалельна мутація в IL6ST, що кодує корецептор GP130, викликає імунодефіцит і краніосиностоз. J Exp Med. 2017; 214 (9): 2547–62. https://doi.org/10. 1084/єм.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA та ін. Дефіцит ERBIN пов’язує дефекти STAT3 і TGF-шляху з атопією у людей. J Exp Med. 2017; 214 (3): 669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM та ін. Генетичний зв'язок синдрому гіпер IgE з хромосомою 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A та ін. Аутосомно-домінантний дефіцит STAT3 і синдром гіпер-IgE: молекулярні, клітинні та клінічні особливості французького національного опитування. Ліки. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM та ін. Синдром аутосомно-домінантного гіпер IgE в реєстрі USENET. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ та ін. Клінічні прояви та генетичний аналіз 17 пацієнтів з синдромом аутосомно-домінантного гіпер-IgE в материковому Китаї: нові звіти та огляд літератури. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X та ін. Синдром аутосомно-домінантного гіпер IgE з одного центру в Чунціні, Китай (2009–2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R та ін. Перша когорта іранських пацієнтів із синдромом гіперімуноглобуліну Е: тривале спостереження та генетичний аналіз. Дитячий імунол. 2019;30(4):469–78. https:// doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW та ін. Клінічний профіль синдрому гіпер-IgE в Індії. Передній імунол. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Лугаріс В, Песія А, Бароніо М та ін. Італійський реєстр первинних імунодефіцитів (Italian Primary Immunodeficiency Network; IPINet): двадцятирічний досвід (1999–2019). J Clin Immunol. 2020; 40 (7): 1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Песія А, Ронделлі Р. Збір і передача даних: модель AIEOP. Трансплантація кісткового мозку. 2008;41(Додаток 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. Отримано з http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Мерлі П, Новара Ф, Монтанья Д та ін. Синдром Hyper IgE: анафілаксія у пацієнта з мутацією N567D STAT3. Дитячий імунол. 2014; 25 (5): 503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P та ін. Варіанти STAT3 людини лежать в основі синдрому аутосомно-домінантного гіпер-IgE через негативне домінування. J Exp Med. 2021; 218 (8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D та ін. Мутації домену SH2- у STAT3 у пацієнтів із синдромом гіпер-IgE призводять до порушення функції IL-10. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C та ін. Синдром Hyper-IgE: стоматологічні наслідки. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147–53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G та ін. Пневматоцеле, ускладнене грибковим абсцесом легені при синдромі Йоба. Успішна лобектомія за допомогою відеоторакоскопії. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https:// doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Лоренціні Т., Джакомеллі М., Скомодон О. та ін. Синдром аутосомно-домінантного гіпер-IgE пов’язаний з появою інфекцій у ранньому віці та/або неонатальною висипкою: дані італійської когорти з 61 пацієнта з підвищеним рівнем IgE. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019; 7 (6): 2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A та ін. Атопічний дерматит, синдроми STAT3- і DOCK8-гіпер-IgE відрізняються характером сенсибілізації на основі IgE. алергія. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM та ін. Дерматит і висип новонароджених при синдромі гіпер-IgE. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, et al. Рівні металопротеїнази в плазмі порушуються в датчику сигналу та активаторі транскрипції 3 синдрому мутованого гіпер-IgE. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124–7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Флінн А.М., Кант А., Ліхі Т.Р. та ін. Стратегії лікування та клінічні результати синдрому аутосомно-домінантного гіпер IgE. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, et al. Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин усуває імунний дефект, пов’язаний із STAT3- синдромом домінантно-негативного гіпер-IgE. J Clin Immunol. 2021;41(5):934–43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.