Ліпіди та краплі ліпідів, одні з винуватців ХХН, як їх виявити?
Aug 04, 2023
Попередні дослідження показали, що тубулоінтерстиціальний фіброз є основним патологічним механізмом прогресування хронічної хвороби нирок (ХНН) і ниркової недостатності. Проте існуючі дослідження показали, що загибель подоцитів і втрата функції також невіддільні від прогресування ХХН. Ці патології пов’язані з діабетом і гіпертензією, але також включають механізм накопичення жиру в нирковій паренхімі, який не враховується, і появу ліпідних крапель (LD) у ниркових клітинах.
Клацніть, щоб отримати екстракт цистанки тубулозної для лікування захворювань нирок
23 липня 2023 року журнал Nature Reviews Nephrology опублікував огляд із США. Цей огляд містить детальне пояснення накопичення ліпідів, циркулюючих ліпідів і пошкодження нирок внаслідок ЛП, а також пояснює зв’язок між ліпідами та різними захворюваннями нирок, а також відповідні методи лікування.
Патофізіологічні механізми ліпідів
01 Фізіологічний механізм
Нирки мають високу потребу в енергії, і немає табу на джерело енергії. Глюкоза (цукор у крові) і ліпіди можуть служити джерелами енергії для нирок. Тригліцериди перетворюються на жирні кислоти шляхом ліполізу, який, у свою чергу, виробляє вільні жирні кислоти та кетонові тіла. Коли рівень цукру в крові низький, кетонові тіла будуть далі розкладатися на аденозинтрифосфат (АТФ) під дією каталізу ацетилкоферменту. Цей етап називається мітохондріальним окисленням жирних кислот (FAO); коли рівень цукру в крові високий, кетонові тіла перетворюються на тригліцериди та зберігаються в LD (Малюнок 1 - Мітохондрії нормальних клітин нирок). Коротше кажучи, ліпіди є енергетичною добавкою для нирок, яка може ефективно полегшити проблему недостатнього енергозабезпечення нирок, коли рівень цукру в крові низький.
Малюнок 1 Утилізація ліпідів мітохондріями нирок у здорових або хронічних захворюваннях
Примітки: синій колір — мітохондрії здорових клітин нирок; червоний — мітохондрії клітин нирок у хворому стані.
02 Три основні патологічні механізми
① Циркулюючі ліпіди та ліпідні краплі
Ранньою ознакою ХХН є порушення метаболізму ліпідів, головною ознакою якого є високий рівень тригліцеридів. Крім того, багато досліджень підтвердили, що інші циркулюючі ліпіди мають високий ступінь взаємодії з нирками, ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ) можуть впливати на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, прозапальні цитокіни , передача сигналів інсуліну та адипокіни. Вищезазначені сигнали тісно пов’язані з діабетичною хворобою нирок (ДЗН), фокальним сегментарним гломерулосклерозом (ФСГС), нефротичним синдромом і синдромом Альпорта.
На клітинному рівні через надлишок циркулюючих тригліцеридів і вільних жирних кислот (ВЖК) клітини нирок також мають підвищене поглинання ВЖК через білки, що зв’язують жирні кислоти (FABP). У цьому випадку, по-перше, збільшиться ЛД, що спричинить ліпотоксичність клітин нирок; по-друге, мітохондрії поглинатимуть більше FFA, що може призвести до інгібування пов’язаних з FAO генів, що призведе до зниження виробництва АТФ і, зрештою, призведе до мітохондріальної недостатності. Розлад функції/функції, нездатність нормально постачати енергію клітинам нирок; нарешті, інгібування FAO призведе до нестабільності мітохондріальної ДНК (мтДНК), яка просочується в цитоплазму, тим самим сприяючи виникненню запалення. Вищевказаний механізм є однією з важливих причин виникнення ХХН (рис. 1-мітохондрії нирок у стані захворювання).
②Жир навколо нирок і пазух
Для людей з ожирінням або тривалим порушенням ліпідного обміну ризик надмірного накопичення жиру в навколониркових і ниркових синусах вищий. Низка доказів показала, що надмірний жир у навколониркових і ниркових синусах може також впливати на ендокринну, імунну та вазоконстрикторну функції нирок пацієнта, тим самим провокуючи ХХН (рис. 2).
Малюнок 2 Вплив навколониркової жирової клітковини та жирової клітковини на нирки
Примітки: Вищезазначені жири впливатимуть на нормальну ендокринну регуляцію, паракринну регуляцію та аутокринну регуляцію нирок, а також на вивільнення факторів периваскулярної релаксації, факторів вазоконстрикції, факторів імунної регуляції та цитокінів.
Клінічні дані показали, що навколониркова жирова клітковина і жирова тканина в нирковій паренхімі пов’язані з ХХН. Об’єм навколониркового жиру негативно корелював з рівнем eGFR пацієнтів і корелював з мікроальбумінурією. Велика кількість досліджень підтвердила, що нирковий синус і нирковий паренхіматозний жир є факторами ризику розвитку ХХН у хворих на діабет. Було показано, що у пацієнтів без ХХН жир у ниркових синусах пов’язаний з експресією фактора росту ниркових фібробластів 21 (FGF-21), що є однією з характерних ознак ураження нирок.
③Вплив дисбалансу холестерину на нирки
У нормальних людей зв’язувальні білки 1 (SREBP1) і 2 (SREBP2), регульовані стеролами, транспортуються з ендоплазматичного ретикулуму в апарат Гольджі, де вони розщеплюються, а потім транспортуються до ядра для ініціації синтезу холестерину. Нещодавно синтезований холестерин перетворюється на естерифікований холестерин (CE) за допомогою стерол-О-ацилтрансферази 1 (SOAT1) або транспортується за межі плазматичної мембрани АТФ-зв’язуючим касетним транспортером A1 (ABCA1) і членом підродини G 1 (ABCG1), зрештою, LDL і ЛПВЩ утворюються в крові. ЛПНЩ та ЛПВЩ у крові зв’язуються з PCSK9 на клітинній мембрані та регулюють виробництво внутрішньоклітинного холестерину (рис. 3).
Рисунок 3 Механізм метаболізму холестерину в клітинах нирок у здорових людей
Однак у пацієнтів із ХХН ключові регулятори сімейства PPAR, PPAR- і PGC-1, знижуються та знижують експресію генів, пов’язаних із FAO, що призводить до рецептора Х печінки (LXR) і рецептора Фарнезоїда Х у печінки пацієнтів. (FXR) регулюється, щоб виробляти більше холестерину. Підвищення холестерину підвищує рівень вільного холестерину і накопичується у вигляді ЛД у клітинах нирок. У той же час, через знижену експресію ABCA1 і ABCG1, надлишок холестерину не виводиться клітинами, що призводить до гіперхолестеринізованих клітин. Гіперхолестеринізація токсична для клітин і призводить до апоптозу (рис. 4). Дослідження показали, що надмірний холестерин в основному призводить до апоптозу подоцитів, що призводить до низки захворювань нирок.
Рисунок 4. Механізм метаболізму холестерину в клітинах нирок пацієнтів із захворюваннями нирок
Зв'язок між ліпідами та різними захворюваннями нирок
Хоча традиційним фактором ризику та поширеним супутнім захворюванням нирок є порушення ліпідного обміну, що клінічно проявляється як дисліпідемія, наприклад підвищення рівня тригліцеридів. Однак лікарям необхідно розуміти, що різні причини захворювання нирок викликають різні механізми розвитку дисліпідемії. Якщо ви можете лікувати причину, ви можете отримати удвічі більший результат, докладаючи половину зусиль. Зараз фахівці поділяють захворювання нирок на дві категорії, щоб лікарям було легше їх лікувати.
01 Діабетична нефропатія
Діабет характеризується підвищенням цукру в крові, що сприяє накопиченню жиру в нирках, отруює клітини нирок і призводить до апоптозу. Таким чином, для пацієнтів з DKD основним планом лікування причини є гіпоглікемія та контроль рівня глюкози.
02 Хвороба клубочків
Захворювання клубочків викликає запалення клубочків, що може призвести до порушення ліпідного обміну. У відповідних дослідженнях подоцитів людини функція та локалізація APOL1 у подоцитах нормальних людей є нормальними, що може нормально виводити холестерин LD і робити внутрішньоклітинну концентрацію холестерину нормальною. Однак APOL1 у подоцитах людей із захворюваннями клубочків в основному розподіляється в ендоплазматичному ретикулумі, і його експресія ненормальна, тому він не може допомогти подоцитам виводити холестерин LD, що призводить до накопичення холестерину в подоцитах. Крім того, аполіпопротеїн M (APOM) також сильно варіював у пацієнтів із захворюванням нирок. Хоча роль APOM у метаболізмі ліпідів потребує подальшого з’ясування, клінічні дослідження виявили, що у пацієнтів із захворюваннями клубочків експресія APOM у нирках та рівень APOM у плазмі крові значно нижчі, ніж у здорових осіб контролю, і є незалежно пов'язані з eGFR. Припускають, що APOM плазми може бути новим біомаркером прогресування клубочкової хвороби.
Усі наведені вище дослідження свідчать про те, що аномальний метаболізм ліпідів у пацієнтів із захворюваннями клубочків тісно пов’язаний із запаленням клубочків. Експерти вважають, що протилежною причиною дисліпідемії/аномального метаболізму ліпідів при захворюваннях клубочків є запалення клубочків. Лише після ефективного контролю запалення клубочків дисліпідемія/аномальний метаболізм ліпідів у пацієнта може бути повністю відновлений до норми.
лікування
В даний час гіполіпідемічна терапія захворювань нирок вивчається протягом багатьох років, і деякі препарати, такі як статини, фібрати та езетиміб, використовуються клінічно. У минулому вважалося, що гіполіпідемічні/регулюючі препарати не можуть затримати прогресування ХХН, але можуть зменшити ризик серцево-судинних подій/смерті у пацієнтів. Беручи як приклад статини, вони можуть знижувати рівень ЛПНЩ і підвищувати рівень ЛПВЩ у пацієнтів із ХХН, тим самим знижуючи ризик серцево-судинних подій у пацієнтів, але вони не можуть затримати прогресування ХХН. Однак нещодавня поява ряду нових гіполіпідемічних/ліпідознижуючих препаратів може поставити під сумнів вищезазначену концепцію.
01 Ніацин
Ніацин - це вітамін, який відіграє важливу роль у клітинному метаболізмі, регулюючи метаболізм холестерину та тригліцеридів. У пацієнтів зі стадіями ХХН 2-4, діабетом і дисліпідемією ніацин знижував рівень загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ і фосфатів, а також підвищував рівень ЛПВЩ. Цікаво, що в японському популяційному дослідженні споживання ніацину було обернено пов’язане з прогресуванням ХХН.
02 Фібрати
Загальноприйнята думка стверджує, що фібрати можна використовувати лише для гіполіпідемічної терапії. Проте мета-аналіз 20 176 пацієнтів продемонстрував покращення протеїнурії, але не eGFR та креатиніну сироватки у пацієнтів, які отримували фібрати. Крім того, пемафібрат, новий фібрат, полегшив пошкодження ниркових канальців і знизив рівень FFA та окислювальний стрес у мишей.
03 -декстринове кільце
Циклодекстрини — це великі молекули, які утримуються разом полісахаридними кільцями різного розміру. In vitro дослідження β-циклодекстрину показали, що він зменшує накопичення холестерину в подоцитах і запобігає апоптозу подоцитів. У мишачій моделі DKD β-циклодекстрин знижує ризик прогресування захворювання нирок. Крім того, -циклодекстрин мав подібні ефекти у мишей FSGS і синдрому Альпорта.
04 Індуктор ABC
На даний момент індуктори ABC можна розділити на індуктори ABCA1 та індуктори ABCG1 відповідно до різних цілей. Індуктори ABCA1 можуть сприяти відтоку холестерину з клітин нирок при різних захворюваннях нирок, а в мишачих моделях DKD індуктори ABCA1 можуть зменшувати окислювальний стрес, зменшувати протеїнурію та відновлювати процеси стопи подоцитів. Крім того, дослідження показали, що індуктори ABCA1 запобігають ХХН у мишей. Проте існує кілька досліджень щодо індукторів ABCG1, лише виявлено, що він може індукувати відтік холестерину з клітин нирок.
05 Езетиміб і SSO
Попередні дослідження показали, що комбінація езетимібу та статинів може знизити ризик серцево-судинних подій у пацієнтів із ХХН. Однак недавнє дослідження показало, що езетиміб може зменшити вміст жиру в паренхімі нирок. Крім того, сульфоніл-н-сукцинілолеат (SSO) у поєднанні з езетимібом виявляється ренопротекторним і зменшує нефроліпотоксичність.
06 Аферез
Аферез — це немедикаментозне лікування, яке швидко відокремлює ліпіди крові, такі як ЛПНЩ, ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) та інші фактори запалення. Коли медикаментозна терапія не може контролювати рівень ліпідів у крові, аферез може швидко й ефективно знизити рівень ліпідів у крові, що є корисним для пацієнтів із ХХН. Згідно з нещодавнім дослідженням, аферез сповільнює ризик прогресування ліпідопосередкованої хвороби нирок.
Нарешті, гіпоглікемічні засоби, такі як інгібітори котранспортера натрію-глюкози 2 (SGLT-2i), метформін і агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1RA).
Посилання:
1. Митрофанова А., Мершер С., Форноні А. Порушення метаболізму ліпідів у нирках і накопичення крапель ліпідів при хронічній хворобі нирок. Nat Rev Nephrol. 2023 27 липня.
