Ураження нирок у пацієнтів із COVID-19, розробка ліків та їх ускладнення з боку нирок: оглядове дослідження

Контакти:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

A B S T R A C T

З грудня 2019 року світ зіткнувся з новою хворобою під назвою коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19), спричиненою важким гострим респіраторним синдромом коронавірус 2 (SARS-CoV-2). Хоча SARS-CoV-2 спочатку викликає пошкодження легенів, він також впливає на багато інших органів, зокрема нирки, і в середньому у 5–23 відсотків людей з COVID-19 розвиваються симптомигостре ураження нирок (ГНН), включаючи підвищений рівень креатиніну та сечовини в крові, гематурію, протеїнурію та гістопатологічні пошкодження. Точний механізм невідомий, але дослідники вважають, що цеSARS-CoV-2, прямо і опосередковано, впливає на нирки. Прямий шлях – зв’язування вірусу зACE2рецептора в нирках, пошкодження клітин, порушення ренін-ангіотензинової системи, активація шляхів згортання крові та пошкодження ендотелію ниркових судин. Початкові дані дослідження ниркової тканини у посмертних пацієнтів більше свідчать на користь прямого шляху. Непрямий шлях створюється підвищенням цитокінів і цитокіновим штормом, сепсисом, порушенням кровообігу, гіпоксемією, а також застосуванням нефротоксичних препаратів. Використовуючи біопсію та розтин ниркової тканини у пацієнтів із COVID-19, нещодавні дослідження виявили докази переважного непрямого шляху індукції ГПН SARS-CoV-2. Крім того, деякі дослідження показали, що ступінь гострого ушкодження канальців (ГПТ) на аутопсіях зЖертви COVID-19є легшим порівняно зі ступенем ГПН. Після огляду останніх досліджень щодоПатогенність SARS-CoV-2.

cistanche еректильну дисфункцію можна лікувати за допомогою cistanche

1. Введення

Коронавірус 2 тяжкого гострого респіраторного синдрому (SARS-CoV-2) — це вірус родини coronaviridae, який має одноланцюгову РНК і викликає коронавірусну хворобу-2019 (COVID-19) [1]. Виявлено сім коронавірусів, які викликають захворювання у людей [2,3]; чотири з них є ендемічними у всьому світі та викликають легкі сезонні респіраторні захворювання. Ці чотири віруси вражають верхні дихальні шляхи і є низькопатогенними коронавірусами. Високопатогенні коронавіруси вражають нижні дихальні шляхи та включають важкий гострий респіраторний синдром (SARS-CoV), близькосхідний респіраторний синдром (MER-S-CoV) і важкий гострий респіраторний синдром, коронавірус 2 (SAR-S-CoV{{15) }}). SARS-CoV спричинив епідемію серед людей у ​​2002 році протягом одного року, яка мала смертність близько 10 відсотків [4]. MERS-CoV викликав епідемію серед людей у ​​2012 році. Хоча захворюваність на MERS-CoV була нижчою, ніж на SARS-CoV, повідомлялося, що коефіцієнт смертності (CFR) був вищим і становив приблизно 35 відсотків [2]. Новим членом цього сімейства є SARS-CoV-2, який спричинив епідемію наприкінці 2019 року, а в результаті захворювання було названо коронавірусною хворобою-2019 (COVID-19). Хвороба швидко поширилася по всьому світу і стала глобальною проблемою, будучи визнаною Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) пандемією 11 березня 2020 року [5]. На момент написання цього огляду (червень 2021 року) вірус інфікував понад 180 мільйонів людей у ​​223 країнах, убив понад 4000 000 і було введено понад 3 мільярди доз вакцини [6]. Попередні звіти показують, що приблизно 81 відсоток людей, інфікованих SARS-CoV-2, мають лише легкі симптоми, і лише 5 відсотків мають серйозні симптоми. Повідомляється, що рівень смертності від COVID-19 становить приблизно 2–4 відсотки [2]. Захворювання спочатку пошкоджує легені, але також впливає на багато інших органів, включаючи нирки, і викликає порушення функції нирок [7]. Таким чином, до 25 відсотків людей із важкою формою COVID-19 розвивають симптоми гострого ураження нирок (ГПН) [8]. Після огляду останніх досліджень патофізіології COVID-19 ми зосереджуємося на етіології ниркової недостатності, викликаної SARS-CoV-2, і препаратах, які найчастіше використовуються для лікування COVID-19, а також на нирковій стороні ефекти цих препаратів. Потім згадуються найважливіші нові варіанти.

* Автор-кореспондент Центру досліджень медичної біології Керманшахського університету медичних наук, Керманшах, Іран.

Адреса електронної пошти: hnajafi@kums.ac.ir (Х. Наджафі).

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111966

Одержано 18 травня 2021 р.; Отримано у виправленому вигляді 15 липня 2021 р.; Прийнято 23 липня 2021 року

Доступно онлайн 27 липня 2021 р

{{0}}/© 2021 Автори. Опубліковано Elsevier Masson SAS. Це стаття відкритого доступу за ліцензією CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

З. Мохамаді Яріджані та Х. Наджафі

2. Патогенез COVID-19

SARS-CoV-2геном кодує структурні та неструктурні білки. До структурних білків належать спайкові (S), мембранні (M), нуклеокапсидні (N) і білки оболонки (E). Декілька неструктурних білків відіграють ключову роль у проникненні вірусу та реплікації в клітинах господаря [9]. Перший крок вSARS-CoV-2Патогенез полягає у зв’язуванні білка S з рецептором ангіотензинперетворюючого ферменту -2 (ACE2) [10]. Афінність зв’язування білка S з ACE2 у SARS-CoV-2 у 10–20 разів вища, ніж у SARS-CoV [11]. Крім того, трансмембранна серин-протеаза 2 (TMPRSS2) необхідна для проникнення коронавірусу в клітини господаря [3]. Показано, що спайковий білок зв’язується з ACE2 на клітинах альвеолярного епітелію типу II за допомогою TMPRSS2, і вірус проникає в клітину шляхом ендоцитозу (рис. 1). Потім вірус випускає свою РНК у клітину-господаря, і після трансляції вірусні білки виробляються в ендоплазматичному ретикулумі та апараті Гольджі. Крім того, вірусна РНК реплікується за допомогою транскрипційної машини клітини. Нарешті, після синтезу структурних і неструктурних білків вірусна РНК і синтезовані білки збираються і новий вірус вивільняється з клітини шляхом екзоцитозу [12–14].

Після реплікації та посилення SARS-CoV-2 молекулярні структури вірусу (включаючи білки, нуклеїнові кислоти та компоненти патогенів) виявляються компонентами вродженої імунної системи, включаючи рецептори розпізнавання образів. Потім ці рецептори стимулюють експресію медіаторів запалення, які призводять до цитокінових штормів через активацію NF-κB і MAPK [3,15]. Показано, що цитокіновий шторм асоціюється з тяжкістю захворювання [14]. Крім того, було показано, що SARS-CoV-2 підвищує фактори згортання крові та згортальну здатність крові у пацієнтів [16]. Основні посередники в

Рис. 1. Схематичне зображення зв’язування SARS-CoV-2 із клітинами-господарями та використання механізму господаря для реплікації. ERGIC: Ендоплазматичний ретикулум-проміжний відділ Гольджі.

згортання крові (включаючи фібриноген, тканинний фактор і тромбін) діють як прозапальні фактори. SARS-CoV-2 збільшує експресію фібриногену, а фібриноген викликає агрегацію тромбоцитів і активацію імунної системи [17]. З іншого боку, гіпоксія внаслідок COVID-19 також прискорює утворення тромбозу шляхом збільшення в’язкості крові [18]. Нарешті, функція ендотелію судин порушується інфекцією COVID-19, яка, у свою чергу, збільшує вироблення тромбіну та пригнічує фібринолізин, тим самим підвищуючи здатність крові до згортання [16]. Тому утворення тромбів у кровоносних судинах людей із COVID-19 є фактором ризику, який підвищує рівень смертності та спричиняє призначення антикоагулянтів таким пацієнтам [19].

3. Епідеміологія та патофізіологія гострого ураження нирок, спричиненого COVID-19

Хоча коронавірус в основному проявляється як гостре респіраторне захворювання, він може вражати інші органи, зокрема нирки, серце, шлунково-кишковий тракт, кров і центральну нервову систему [20,21]. Коронавірус проникає в центральну нервову систему через нервові клітини і викликає у більшості пацієнтів ураження дихального центру, сплутаність свідомості, млявість, дезорієнтацію, втрату нюху та смаку та інші симптоми, пов’язані з дисфункцією мозку [22]. Коронавірус у нирках може викликати ГПН та інші порушення функції нирок [23,24]. Гостре ураження нирок — це стан, при якому концентрація сечовини та креатиніну в крові підвищується через затримку азотистих відходів, зниження ШКФ, а також об’єм позаклітинної рідини та порушення гомеостазу електролітів [25–27]. Незважаючи на те, що ГПН є рідкісною ознакою SARS-CoV-2, відомо, що воно є смертельним ускладненням; перші звіти вказують на 3–9% поширеності ГПН у пацієнтів з COVID-19 [28]. Проте подальші дослідження показали, що захворюваність на ГПН серед госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 становить від 5 до 23 відсотків [8,29–31], а нещодавні когортні дослідження навіть повідомили про захворюваність до 46 відсотків, що досягло 68 відсотків у пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії [32,33]. Фактори ризику ГПН при COVID-19 включають потребу в штучній вентиляції легень, інтубації, похилий вік, цукровий діабет, гіпертонію, важкі захворювання, ожиріння, чоловічу стать і хронічну ниркову недостатність [33,34]. Проте деякі дослідження показали, що у пацієнтів із COVID-19, окрім ГПН, також розвивається гломерулярна хвороба, оскільки у них також були виявлені гематурія та протеїнурія [31].

Точний механізм COVID-19 у нирках ще невідомий, але дослідники вважають, що SARS-CoV-2 прямо чи опосередковано впливає на нирки. Оскільки SARS-CoV-2 виявляється в сечі, структура ураження нирок, спричинена вірусом, обмежена ділянками з рецепторами ACE2, а час, протягом якого вірус з’являється в сечі, збігається з початком ГПН, тому було припущено, що вірус безпосередньо вражає нирки [35–37]. Стверджується, що вірус проникає в клітину нирок шляхом зв’язування з мембранними рецепторами ACE2 у клітинах клубочкових подоцитів і апікальній мембрані клітин проксимальних канальців, і на додаток до пошкодження епітеліальних клітин нирок, він порушує баланс ренін-ангіотензинової системи. [38]. Ангіотензиноген спочатку перетворюється в ангіотензин-I реніном, а потім в ангіотензин-II під впливом ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Крім того, ангіотензин-II перетворюється на ангіотензин 1-7 за допомогою ACE2, який розширює кровоносні судини. Якщо SARS-CoV-2 займає ACE2, рівень ангіотензину-II підвищується, що призводить до вазоконстрикції, клубочкової дисфункції, запалення та фіброзу [38,39]. Нещодавно Wang et al. та Chiu та ін. виявили, що SARS-CoV-2 також вторгається в клітини господаря через CD 147-спайковий білковий шлях, і цей глікопротеїн сильно експресується в проксимальному канальці [40,41]. Крім того, SARS-CoV-2 викликає пошкодження нирок шляхом активації запальних шляхів і цитокінового шторму, активації шляхів згортання крові, пошкодження ендотелію ниркових судин, сепсису, гемодинамічної нестабільності, а також гіпоксемії [38,42,43]. Вірусна інфекція ендотелію через рекрутинг імунних клітин викликає порушення функції ендотелію та знижує вироблення вазодилататорів, включаючи оксид азоту. Зменшення вазодилататорів посилює реакцію на вазоконстриктори та, разом із спричиненим ішемією окисним стресом, призводить до ГПН

цистанче і тонгкат алі

Біомедицина та фармакотерапія 142 (2021) 111966

розвитку [44].

Крім того, у різних дослідженнях існують різні думки щодо часу появи симптомів ГПН. У дослідженні, проведеному Na et al. із 66 пацієнтів із COVID-19 у трьох випадках спостерігалися симптоми ГПН, усі вони стали очевидними у тяжких пацієнтів після першого тижня госпіталізації [20]. Інші дослідження також повідомляли про появу симптомів ГПН на 5-9 день після госпіталізації [24,45,46]. Проте в одному звіті про випадки симптоми з’явилися на другий день госпіталізації [47], а в чотирьох інших дослідженнях симптоми спостерігалися під час госпіталізації [48–51].

4. Патологічні знахідки при гострому-19-ураженні нирок, спричиненому COVID

Попередні результати патології щодо ураження нирок у людей з COVID-19 є в основному результатом досліджень посмертних тканин (розтин). Завдяки дослідженню Су та ін. на аутопсії зразків за допомогою світлового мікроскопа пошкодження нирок включало гостре пошкодження канальців у проксимальному канальці, втрату щіткової кайми, розширення просвіту, вакуольну дегенерацію, а іноді некроз і відшарування канальцевого епітелію [52]. Спостерігалися зліпки канальців, іноді набухання клітин та інтерстиціальний набряк без запалення в дистальному канальці та збірних протоках, накопичення еритроцитів, обструкція клубочкових і перитубулярних капілярів, сегментарний тромб у клубочкових капілярах з ішемією клубочка разом з пошкодженням і набряком ендотелію. Під час електронно-мікроскопічного дослідження частки вірусу були виявлені в цитоплазмі клітин проксимальних канальців і подоцитів, що свідчить на користь того, що SARS-CoV-2 безпосередньо викликає пошкодження нирок. Крім того, непряма флуоресценція експресувала нуклеопротеїн, пов’язаний із SARS-CoV-2-, у канальцевому епітелії. Інші дослідження також повідомляли про наявність вірусу SARS-CoV-2 у зразках розтину пацієнтів з COVID-19 [53,54].

Друга категорія знахідок походить від досліджень тканин, отриманих під час біопсії та розтину нирок пацієнтів із COVID-19. Ці знахідки включають імуноопосередковане захворювання клубочків і гломерулосклероз, і в цитоплазмі клітин не виявлено вірусних частинок [55]. У недавньому дослідженні Kudos et al. на 17 пацієнтів із COVID-19 вони повідомили, що колапсуюча гломерулопатія з гострим ушкодженням канальців (ГПТ), тубуло-ретикулярними включеннями, хворобою мінімальних змін, пошкодженням ендотелію, пігментними зліпками та імуноопосередкованим захворюванням клубочків спостерігалася у зразках біопсії за допомогою світловий мікроскоп [56]. Електронна мікроскопія також показала тубулоретикулярне включення ендотелію клубочка та відсутність вірусних частинок у клітинах нирок. Імуногістохімічне фарбування та автоматична гібридизація in situ показали відсутність спайкових і нуклеокапсидних білків і РНК вірусу SARS-CoV-2 у клітинах нирок. Однак при ручній гібридизації in situ присутність РНК у трубчастих клітинах була незначно позитивною у двох пацієнтів.

Відповідно до вищезазначених результатів було показано, що РНК SARS-CoV-2 не виявляється в сечі всіх пацієнтів із COVID-19 індукованим ГПН відповідно до концентрації креатиніну в плазмі [57]. Це відкриття вказує на те, що виділення вірусу з сечею не є поширеним у пацієнтів з ГПН після COVID-19. Таким чином, вірус безпосередньо не викликає пошкодження нирок, тому що в цьому випадку вірус виділявся з сечею. Крім того, Tampa et al. показали, що рівні білка нуклеокапсиду SARS-CoV-2 у сечі пацієнтів були безпосередньо пов’язані з ризиком ГПН, але рівні білків ACE2 і TMPRSS2 у сечі не були пов’язані з ГПН [58]. Дослідники дійшли висновку, що оскільки рівні білків ACE2 і TMPRSS2 у сечі не пов’язані з ГПН, SARS-CoV-2 впливає на нирки через системне запалення, а не безпосередньо.

Крім того, Santoriello et al. обстежили нирки 42 пацієнтів, які померли від COVID-19 [59]. Вони вивчали всі розтини за допомогою світлової мікроскопії, електронної мікроскопії, імунофлуоресценції та гібридизації in situ. Результати цього дослідження показали, що ступінь ATI у цих аутопсіях є меншою порівняно зі ступенем AKI. Вони запропонували декілька

цистанче для продажу

З. Мохамаді Яріджані та Х. Наджафі

чинники, зокрема ішемія, гіпоксія, токсини та інші фактори, можуть відігравати роль у розвитку ГПН після COVID-19.

Таким чином, здається, що результати деяких досліджень посмертних тканин підтверджують пряме пошкодження нирок SARS-CoV-2. Однак у дослідженнях із зразками біопсії присутність вірусу в клітинах нирок є незначною, і є підозра, що така невелика кількість вірусу достатня для виникнення патологічних змін і узгоджується з переважною роллю цитокінів та інших системних ефектів.

5. Препарати, що використовуються для лікування COVID-19 та їх ниркових ускладнень

Існує кілька потенційних підходів до лікування COVOD-19, включаючи ліки, моноклональні антитіла, пептиди, інтерферон тощо; тому ми розглядаємо препарати, які мають побічну дію на нирки (табл. 1).

5.1. Лопінавір/ритонавір

Лопінавір/ритонавір (KALETRA) був схвалений для пацієнтів з ВІЛ, і його механізм дії полягає в інгібуванні протеази. У людей лопінавір використовується разом з ритонавіром, оскільки ритонавір збільшує період напіввиведення лопінавіру в плазмі шляхом інгібування цитохрому Р450 [60]. У дослідженні Альварес та ін. підрахували, що 50-відсоткова ефективна концентрація лопінавіру проти вірусу SARS-CoV-2 становить 16,7 мг/л. Їхня модель показала, що при дозі 400 мг (двічі на добу) близько 40 відсотків пацієнтів залишаються нижче мінімальної ефективної концентрації. Але з 1200 мг ця частка зменшується до 22 відсотків [61].

Показано, що лопінавір має інгібіторну активність in vitro проти SARS-CoV, SARS-CoV-2 і MERS-CoV [62–65]. Хоча лікування COVID-19 лопінавіром/ритонавіром рекомендувалося в багатьох дослідженнях, результати одного дослідження показали, що лопінавір/ритонавір не може бути ефективним засобом лікування госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 [66]. Результати цього дослідження показали, що використання лопінавіру/ритонавіру для лікування 199 пацієнтів із COVID-19 не призвело до значного зниження смертності та госпіталізації у відділення інтенсивної терапії.

У дослідженні з використанням бази даних Всесвітньої організації охорони здоров’я (VigiBase), проведеному Бінуа та ін., усі пацієнти з COVID-19, які приймали лопінавір/ритонавір і мали гостре ураження нирок, були вилучені з бази даних. Вони показали, що було 8 пацієнтів з COVID-19, у яких розвинулося гостре ураження нирок 2 або 3 типу на другий або третій день госпіталізації у відділенні інтенсивної терапії після прийому лопінавіру/ритонавіру [67]. Завдяки цим дослідженням лопінавір/ритонавір також може мати синергічний ефект із COVID-19 у розвитку гострого ураження нирок, що потребує подальшого вивчення.

5.2. Ванкоміцин

Ванкоміцин є антибіотиком, який використовується для лікування пневмонії проти грампозитивних бактерій, особливо Staphylococcus aureus [68]. Цей препарат проникає в більшість просторів тіла, і його концентрація залежить від ступеня запалення [69]. У деяких дослідженнях ванкоміцин також використовувався для лікування пневмонії, спричиненої COVID-9 [20,70]. У 33-річній вагітній жінці з COVID-19 після прийому ванкоміцину рівень сечовини та креатиніну в крові підвищився. У цього пацієнта прийом ванкоміцину було припинено через погіршення функції нирок через кілька днів, а креатинін і сечовина різко знизилися на шостий день після гемодіалізу [45]. В іншому дослідженні 3 пацієнтів із гострим ураженням нирок після COVID-19 концентрації креатиніну та сечовини в крові зросли після початку прийому ванкоміцину, що вказує на гостре ураження нирок, а припинення прийому ванкоміцину призвело до відновлення концентрацій креатиніну та сечовини в крові у деяких із них [20]. Крім того, важко визначити, чи було гостре ураження нирок лише інфекцією SARS-CoV-2, чи допомогло лікування ванкоміцином. Оскільки в обох дослідженнях гостре ураження нирок почалося після застосування ванкоміцину, підвищується ймовірність нефротоксичності цього препарату та його синергічного ефекту з побічним впливом SARS-CoV-2 на нирки.

5.3. Ремдесивір

Ремдесивір ​​є сучасним нуклеотидним аналогом, ефективним проти таких коронавірусів, як SARS-CoV і MERS-CoV in vitro та в дослідженнях на тваринах, а також проти SARS-CoV-2 in vitro [71,72]. Повідомлялося, що ремдесивір ​​пригнічує синтез РНК у SARS-CoV, MERS CoV і SARS-CoV-2 [73]. Хоча Управління з контролю за продуктами й ліками США (FDA) не схвалило жодного остаточного препарату для лікування COVID-19, воно дозволило екстрене використання ремдесивіру для лікування госпіталізованих дорослих [74]. Гуменюк та ін. у своєму дослідженні виявили, що одноразове внутрішньовенне введення ремдесивіру у вигляді розчину або ліофілізованої форми в дозах від 3 до 225 мг і багаторазове внутрішньовенне введення 150 мг один раз на день протягом 7 або 14 днів, як правило, добре переноситься. Жоден суб’єкт не мав градуйованого підвищення АЛТ або АСТ у дослідженні одноразової дози, але помірне підвищення АЛТ та АСТ спостерігалося в дослідженні багаторазових доз [75]. Нещодавні дослідження показали, що ремдесивір ​​запобігає інфекції SARS-CoV-2 шляхом пригнічення реплікації вірусу в епітеліальних клітинах дихальних шляхів людини, що, отже, є потенційним терапевтичним препаратом проти

де купити цистанче