Чи може SARS-CoV-2 викликати пряму інфекцію нирок і нирок?

Контакт: emily.li@wecistanche.com

Вей Лінг Лау, Джонатан Е. Цукерман, Аджай Гупта, Кам'яр Калантар-Заде

Відділ нефрології, гіпертензії та трансплантації нирки, Каліфорнійський університет медицини Ірвайн, Оранж, Каліфорнія, США; bКафедра патології та лабораторної медицини Медичної школи Девіда Геффена Каліфорнійського університету в Лос-Анджелесі, Лос-Анджелес, Каліфорнія, США

Ключові слова:COVID-19, SARS-CoV-2, Патологія нирок, Імуногістохімія, Рибонуклеїнова кислота

Анотація

Контекст: Визначити, чи SARS-CoV-2 викликає пряму інфекцію нирок, складно через обмеження у візуалізації та молекулярних інструментах.

Предмет огляду: Зростаюча кількість суперечливих звітів про біопсію та розтин нирок висвітлює це суперечливе питання.

Друга думка: На основі сукупних доказів терапія, яка покращує гемодинамічну стабільність і оксигенацію, або пригнічує активацію комплементу, ймовірно, полегшить гострийураження нирок при COVID-19. У цей час безпосередньо модулюється інгібування вірусної інфекції та реплікаціїнирка пошкодженняє безрезультатним.

Цистанхея може покращити роботу нирок

вступ

Спалах вірусу важкого гострого респіраторного синдрому коронавірусу 2 (SARS-CoV-2) у Китаї наприкінці 2019 року призвів до пандемії COVID-19, яка забрала понад 1 мільйон життів станом на 1 жовтня 2020 року . SARS-CoV-2 демонструє широку органотропність, тобто клітини багатьох систем органів можуть бути безпосередньо інфіковані та можуть діяти як резервуар для вірусу. Ангіотензинперетворюючий фермент 2 (ACE2) є функціональним рецептором SARS-CoV-2 і експресується в більшості органів, з найбільшою експресією в нирках (проксимальних тубулярних клітинах і подоцитах) і клубовій кишці [1]. Враховуючи те, що відомо про розподіл ACE2 у тканинах, зв’язок між гостримнирка травмаі підвищеного ризику смертності від COVID-19, а також термінової необхідності визначити терапевтичні цілі, не дивно, що SARS-CoV- 2-пов’язаноураження нирокє областю активних досліджень.

Кілька непрямих шляхів передачі SARS-CoV-2 гострийниркатравмабули з'ясовані. Патологія нирок демонструє різний ступінь гострого пошкодження канальців, яке включає некроз у важких випадках через комбінацію індукованого вірусом цитокінового шторму, гіпоксемії та поліпрагмазії. Каскади комплементу та коагуляції запускаються і можуть активувати один одного [2]; однак ниркова тромботична мікроангіопатія присутня лише в підгрупі випадків [3–6]. Повідомлялося про декілька випадків гломерулярного захворювання, з яких найпоширенішим є колапсна гломерулопатія [6–10], яка може бути пов’язана з варіантами гена APOL1 високого ризику [7–9]. Хвороба мінімальних змін, мембранозна гломерулопатія, хвороба анти-GBM, інфекційно-асоційований гломерулонефрит і ANCA-асоційований васкуліт також повідомляли про одночасно з інфекцією SARS-CoV-2 [3, 6, 7, 11–13].

Цистанхея може покращити роботу нирок

Таблиця 1. Підсумок досліджень станом на 30 листопада 2020 р., які вивчали пряму інфекцію нирок SARS-CoV-2

Будь то прямий віруснийінфекція нирокзустрічається з SARS-CoV-2 є суперечливою темою. Методи виявлення включають гістологію, тобто імуногістохімію (IHC) і трансмісійну електронну мікроскопію (TEM), а також аналізи рибонуклеїнової кислоти (РНК), тобто гібридизацію in situ (RNA-ISH) і кількісну ланцюгову реакцію зворотної транскриптази-полімерази в реальному часі. (RT-PCR). Ці методи мають властиві обмеження.

IHC є дійсним, лише якщо зонд антитіл є специфічним; на жаль, комерційно доступні антитіла, спрямовані проти SARS-CoV-2 нуклеокапсидного білка (NP) і спайкових (S) антигенів, не були належним чином перевірені. Зокрема, є занепокоєння щодо антитіла до SARS-NP з клону ID: 019 (Sino Biological, Пекін, Китай), яке було протестовано в багатьох умовах і показало неспецифічне позитивне фарбування паренхіми нирок.a [8]. Крім того, проксимальні канальці схильні до неспецифічного фарбування багатьох антитіл через їх інтенсивну абсорбційну здатність.

ТЕМ є складним завданням, оскільки численні ультраструктури (так звані вірусоподібні частинки) можуть імітувати віруси [14]. Наприклад, мультивезикулярні тільця в цитоплазмі подоцитів і вкриті клатрином ендоцитовані везикули в тубулярних епітеліальних клітинах можуть мати вигляд вірусної корони [8, 15]. Кілька досліджень біопсій до епохи COVID продемонстрували структури, морфологічно ідентичні тим, про які повідомлялося як «вірусні частинки SARS-CoV-2» [16, 17]. На сьогодні не повідомлялося про дослідження з використанням імуноелектронної мікроскопії для визначення специфічних вірусних антигенів.

Аналіз РНК вважається найбільш чутливим і специфічним, але може бути обмежений, якщо вірус присутній нижче рівня виявлення. RT-PCR вимагає гомогенізації зразка тканини та може повідомити про хибнопозитивний результат, якщо кров не була ретельно вимита зі зразка, так що тест фактично виявляє позаклітинний циркулюючий вірус. Більше того, якщо зразки тканин отримують під час розтину, ступінь посмертного аутолізу та дегенерації клітин може ускладнити інтерпретацію аналізів на виявлення вірусу.

Цистанхе може тонізувати нирки

Суперечливі дослідження, опубліковані з квітня по листопад 2020 року, спровокували постійну дискусію про те, чи викликає SARS-CoV-2 пряму інфекцію нирок (табл. 1). Кілька посмертних досліджень повідомляли про виявлення SARS-CoV-2 за допомогою електронної мікроскопії, ІГХ та/або аналізів РНК [18–23] (включаючи один препринт medRxiv Diao та ін.). Слід зазначити, що у 2 з цих досліджень використовувалися антитіла проти SARS-NP, що викликало занепокоєння щодо неспецифічного сигналу, як обговорювалося вище [8]. Puelles та ін. [22] надали переконливі докази точкового фарбування вірусної РНК у клубочках і канальцях шляхом гібридизації in situ, і їхнє дослідження включало кілька негативних контролів SARS-CoV-2. Дослідження Braun et al. [20] продемонстрували успішне зараження культивованих канальцевих епітеліальних клітин нирки приматів, використовуючи гомогенізовані зразки нирок, отримані під час розтину пацієнтів із SARS-CoV-2; однак можливість присутності вірусу в залишках крові в нирковій тканині також може пояснити це спостереження.

Слід зазначити, що повідомлялося про труднощі з інтерпретацією РНК-ISH у тканині аутопсії [5], у зв’язку з чим у пацієнтів із SARS-CoV-2-позитивними та негативними пацієнтами спостерігається рідкісна позитивність канальців. Таким чином, у тканинах аутопсії RNA-ISH може показувати хибнопозитивні результати, і поріг, а також характеристики справжнього позитивного фарбування ще належить встановити.

Навпаки, дані біопсії живих пацієнтів та інші дослідження аутопсії не виявили SARS-CoV-2 у нирках за допомогою ІГХ, RT-PCR та RNA-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25] . Цілком можливо, що відсутність виявлення вірусу може свідчити про виведення вірусу з нирок, оскільки між первинною інфекцією SARS-CoV-2 і біопсією або розтином нирки часто проходить затримка. Тим не менш, негативні звіти більше узгоджуються з тим фактом, що SARS-CoV-2 рідко виявляється в сечі, а рівні в сечі не корелюють зі ступенемниркатравма[26, 27]. Крім того, рівні в крові також зазвичай низькі або не визначаються [27]. Ці дані підтверджують думку про те, що більшість ниркових ускладнень SARSCoV-2, ймовірно, є результатом непрямих механізмів, навіть якщо меншість випадків справді може свідчити про пряму вірусну інфекцію нирок.

Враховуючи цю суперечку, у майбутніх дослідженнях слід використовувати суворий контроль, включаючи як SARS-CoV-2-позитивні, так і негативні тканини. Багатомодельні стратегії виявлення, включаючи IHC, RNA-ISH та імуноелектронну мікроскопію, виправдані. Ми вважаємо, що без імуноелектронного виявлення морфологічної оцінки за допомогою електронної мікроскопії недостатньо для підтвердження присутності вірусних частинок. На щастя, з’являються опубліковані перевірочні дослідження антитіл до SARS-CoV-2 і РНК-ISH [28], які допоможуть скерувати використання відповідних комерційно доступних антитіл і РНК-ISH зондів.

Доказ реплікації вірусу в клітинах нирок людини ще належить підтвердити [29, 30]. На основі сукупних доказів терапія, яка покращує гемодинамічну стабільність і оксигенацію або пригнічує активацію комплементу, ймовірно, полегшить гостре ураження нирок при COVID-19. У цей час безпосередньо модулюється інгібування вірусної інфекції та реплікаціїниркапошкодженняє безрезультатним.

Заява про конфлікт інтересів

WL Lau отримав гонорари та/або підтримку від Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi та ZS Pharma. JE Zuckerman є платним консультантом Leica Biosystems. А. Гупта подав 3 попередні патентні заявки на використання антагоністів PGD2 і тромбоксану A2, включаючи раматробан, для лікування COVID-19 (заявка № 63/003,286 подана 31 березня 2020 р.; 63/005,205 подана 3 квітня 2020 р. та 63/027 751, поданий 2 травня 2020 р.). К. Калантар-Заде отримав гонорари та/або підтримку від Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate та ZS Pharma.

Джерела фінансування

Автори визнають фінансування від NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) і NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).

Авторські внески

WLL і JEZ підготували рукопис. WLL, JEZ, AG і KKZ внесли зміни та затвердили остаточну версію рукопису.

Цистанхе може захистити ниркову інфекцію

Список літератури

1 Мартінес-Рохас М.А., Вега-Вега О., Бобаділла Н.А. Чи є нирка мішенню SARS-CoV-2? Am J Physiol Renal Physiol. 1 червня 2020 р.; 318(6):F1454–f62.

2 Батль Д., Солер М.Дж., Спаркс М.А., Хайремат С., Саут А.М., Веллінг П.А. та ін. Гостре ураження нирок при COVID-19: нові докази окремої патофізіології. J Am Soc Nephrol. Липень 2020;31(7):1380–3.

3 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Багатоцентрова клініко-патологічна кореляція біопсій нирок, проведених у пацієнтів із COVID-19 із гострим ураженням нирок або протеїнурією. Am J Kidney Dis. Січ 2021;77(1):82–93.e1.

4 Джавері К.Д., Меїр Л.Р., Флорес Чанг Б.С., Паріх Р., Ванчу Р., Барілла-ЛаБарка М.Л. та ін. Тромботична мікроангіопатія у пацієнта з COVID-19. Kidney Int. Серпень 2020 р.; 98 (2): 509–12.

5 Санторіелло Д., Хайралла П., Бомбек А.С., Сю К., Кудосе С., Батал І та ін. Посмертні дані патології нирок у хворих на COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.

6 Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R та ін. COVID-19: асоційоване ураження нирок: низка випадків результатів біопсії нирок. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7 Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y та ін. Результати біопсії нирок у пацієнтів із COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8 Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Колапсуюча гломерулопатія у пацієнта з COVID-19. Kidney Int. 2020, черв.; 5 (6): 935–9.

9 Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et al. Результати біопсії нирок у пацієнтів із COVID-19, ураженням нирок і протеїнурією. Am J Kidney Dis. 2020 18 листопада.

10 Пелег Ю., Кудосе С., Д'Агаті В., Сіддал Е., Ахмад С., Ніколас Т. та ін. Гостре ураження нирок внаслідок колапсуючої гломерулопатії після інфекції COVID-19. Kidney Int. 2020, 28 квітня; 5 (6): 940–5.

11 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Багатоцентрова клініко-патологічна кореляція біопсій нирок, проведених у пацієнтів із COVID-19 із гострим ураженням нирок або протеїнурією. Am J Kidney Dis. Січ 2021;77(1):82–93.e1.

12 Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et al. Антигломерулярна хвороба базальної мембрани під час пандемії COVID-19. Kidney Int. вересень 2020 р.; 98(3):780–1.

13 Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et al. De Novo ANCA-асоційований васкуліт із гломерулонефритом у COVID-19. Kidney Int Rep. 2020, листопад; 5 (11): 2079–83.

14 Каломені Е, Сатоскар А, Аюб І, Бродський С, Ровін Б.Х., Надасді Т. Мультивезикулярні тіла, що імітують SARS-CoV-2 у пацієнтів без COVID-19. Kidney Int. Липень 2020 р.;98(1):233–4.

15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG та ін. Гістопатологічні та ультраструктурні дані в посмертному матеріалі біопсії нирки у 12 пацієнтів з ГПН та COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020 рік; 31(9):1944–7.